Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,3; 799-803

Zespół Stevensa-Johnsona w świetle danych z piśmiennictwa i badań własnych

Marta Chłystowska, Anna Pietruszka-Chmarra, Tomasz Szafrański, Jerzy Michalak


Oddział Chirurgiczny dla Dzieci
Ordynator: dr n. med. J. Michalak
Szpital Bielański w Warszawie
Dyrektor: dr n. med. D. Gałczyńska-Zych

  • Ryc. 1. Objaw Nikolskiego
  • Ryc. 2. Pacjent w pierwszym tygodniu hospitalizacji
  • Ryc. 3. Pacjent w pierwszym tygodniu hospitalizacji
  • Tabela I. Klasyfikacja zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka
  • Tabela II. System rokowniczy SCORTEN – czynniki rokownicze
  • Tabela III. System rokowniczy SCORTEN – odsetek śmiertelności w odniesieniu do sumy punktów

Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) to ciężkie zespoły wielonarządowe o etiologii głównie polekowej. W obrazie klinicznym wyróżniamy zmiany skórne i na błonach śluzowych oraz uszkodzenie narządów wewnętrznych. Dotychczas nie dysponujemy standardami leczenia tej grupy chorób, wciąż trwają studia nad działaniem różnych grup leków. Oprócz zapewnienia choremu odpowiednich warunków, podobnych jak w leczeniu oparzeń i leczenia objawowego stosuje się między innymi: immunoglobuliny, cytostatyki i plazmaferezę. Autorzy przedstawiają przebieg leczenia pacjenta z rozpoznanym zespołem Stevensa-Johnsona wywołanego najprawdopodobniej podaniem klaritromycyny. 13-letni chłopiec został przyjęty do oddziału zajmującego się leczeniem oparzeń. Zastosowano z powodzeniem immunoglobuliny i cytostatyk dożylnie, osłonę przeciwbakteryjną i przeciwwirusową, a miejscowo preparaty i opatrunki sprawdzone w leczeniu oparzeń. Wybrana metoda przyniosła dobre rezultaty. Leczenie zespołu Stevensa-Johnsona jest trudne i kosztowne, a w sytuacji braku jednoznacznych wytycznych opiera się na doświadczeniu własnym i aktualnych doniesieniach z piśmiennictwa światowego.

Zespół Stevensa-Johnsona (Stevens-Johnson syndrome, SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella, toxic epidermal necrolysis, TEN) są ciężkimi wielonarządowymi zespołami zagrażającymi życiu, wywołanymi lekiem, zakażeniem. W części przypadków przyczyna jest nieznana. Zespoły charakteryzują się obumieraniem komórek naskórka, nadżerkami na błonach śluzowych i odczynem ze strony narządów wewnętrznych. Patofizjologię wymienionych schorzeń wiąże się z apoptozą keratynocytów spowodowaną zaburzeniami na poziomie receptora Fas i jego ligandu (1, 2, 3). Obydwa zespoły są wariantami tego samego procesu, który możemy sklasyfikować na podstawie wielkości obszaru powierzchni ciała zajętego zmianami chorobowymi (4, 5). Należy je odróżnić od rumienia wielopostaciowego (erythema multiforme, EM), charakteryzującego się łagodniejszym przebiegiem, większą skłonnością do nawrotów i etiologią przeważnie infekcyjną (6, 7). Klasyfikację przedstawiono w tabeli I.

Zespół Stevensa-Johnsona jest łagodniejszym wariantem choroby. Nietrwałe pęcherze pojawiają się na błonach śluzowych, głównie jamy ustnej i narządów płciowych oraz na skórze. Towarzyszą im niespecyficzne objawy ogólne. Toksyczna nekroliza naskórka stanowi najcięższy z wariantów choroby, obarczony wysoką śmiertelnością. Zmiany zajmują większą powierzchnię skóry i błon śluzowych, w tym również błony śluzowe układu oddechowego i przewodu pokarmowego. Uszkodzeniu ulegają wątroba i nerki, ogólny stan pacjenta jest ciężki. Częstość występowania w populacji waha się w granicach 1-3 przypadków dla SJS i 1-1,4 przypadków dla TEN na milion mieszkańców rocznie (8). Częściej chorują kobiety niż mężczyźni (1,6:1), osoby starsze, pacjenci z zaburzeniami autoimmunologicznymi i nosiciele HIV (9). Śmiertelność w SJS wynosi ok. 5%, a w TEN dochodzi nawet do 35% (7). Dokładny patomechanizm choroby pozostaje dotychczas nieznany. W badaniach obserwowano nasilone obumieranie komórek naskórka wywołane toksynami (np. metabolity leków), zakażeniem (np. wirusy, Mycoplasma pneumoniae) lub przez mechanizm immunologiczny (np. po przeszczepie narządu). Niektóre z tych reakcji mogą być uwarunkowane genetycznie. Wśród przyczyn wywołujących zespół Stevensa-Johnsona wymieniane są przede wszystkim leki – zwłaszcza sulfonamidy, leki przeciwdrgawkowe, cefalosporyny, makrolidy, chloramfenikol, ciprofloksacyna, niesteroidowe leki przeciwzapalne, hydrokortyzon, allopurinol (10). Rzadziej choroba powstaje wskutek zakażenia bakteryjnego lub wirusowego. W części przypadków nie udaje się ustalić czynnika wywołującego (6).

Na obraz kliniczny zespołu Stevensa-Johnsona składają się dwie fazy. Początkowo pacjent cierpi z powodu niespecyficznych objawów grypopodobnych, z gorączką o charakterze septycznym. Następnie pojawiają się zmiany skórne – kolejno: rumień, pęcherze, sączące nadżerki oraz zmiany na błonach śluzowych – krwotoczne strupy i zapalenie spojówek. Zmiany na skórze mają charakter rozsiany, niekiedy zlewają się, nie występują na skórze owłosionej głowy. Obserwowany jest charakterystyczny objaw Nikolskiego – spełzanie pozornie zdrowego naskórka po jego mechanicznym potarciu (ryc. 1) (11).

Zmiany w obrębie błon śluzowych przewodu pokarmowego i układu oddechowego prowadzą odpowiednio do krwawień i niewydolności oddechowej. Dołącza się również różnego stopnia uszkodzenie wątroby i nerek, pojawia się i nasila hemoliza. Wymienione objawy utrzymują się przez 3 do 6 tygodni (6).

Ze względu na obraz kliniczny choroby uważa się, że leczenie powinno odbywać się w oddziale leczenia oparzeń lub w oddziale intensywnej opieki medycznej. Istotnie zmniejsza się wówczas ryzyko zakażenia i śmiertelność, skraca czas hospitalizacji (12). Kluczowe znaczenie ma wczesne rozpoznanie i odstawienie wszystkich leków podejrzanych o wywołanie choroby. Leczenie objawowe opiera się na zasadach podobnych do opieki nad pacjentem z chorobą oparzeniową. Należy zapewnić choremu aseptyczne warunki i odpowiednią temperaturę otoczenia oraz dostęp do naczyń obwodowych (o ile to możliwe, należy unikać dostępu centralnego). Nie zaleca się żywienia pozajelitowego. Wskazane jest żywienie dojelitowe, w przypadkach ciężkich zmian na błonach śluzowych jamy ustnej często zachodzi potrzeba karmienia przez sondę dożołądkową) (13). Zaleca się leczenie przeciwzakrzepowe (14) i profilaktykę wrzodu stresowego, kontrolę bólu i wsparcie psychologiczne. Zapotrzebowanie na płyny oblicza się według reguł stosowanych przy oparzeniach i podaje ⅔-¾ wyliczonej ilości. Profilaktyczna antybiotykoterapia nie jest powszechnie stosowana.

Z całą pewnością należy wdrożyć antybiotyk w wypadku zakażenia ran, gorączki, pogorszenia stanu ogólnego pacjenta. Istotne znaczenie ma kontrola glikemii. Przy zajęciu błony śluzowej tchawicy i oskrzeli prawie zawsze wymagana jest intubacja i wentylacja mechaniczna.

W leczeniu miejscowym zmian skórnych wykorzystuje się opatrunki ochronne, antyseptyczne. W miarę możliwości powinno się unikać przytwierdzania opatrunków za pomocą plastra. Usuwanie oddzielającego się naskórka wydaje się niecelowe – odsłonięte powierzchnie dłużej się goją. Należy regularnie kontrolować posiewy z ran. Błony śluzowe jamy ustnej i nosa przemywa się środkami antyseptycznymi. Niezwykle ważna jest opieka okulistyczna, ponieważ odpowiednio prowadzone leczenie ogranicza ryzyko poważnych powikłań.

Od lat prowadzone są prace nad skutecznym i bezpiecznym leczeniem przyczynowym. Stosowanie glikokortykosteroidów nie jest obecnie zalecane ze względu na przedłużone gojenie ran, wzrost ryzyka zakażeń i krwawień z przewodu pokarmowego, maskowanie wczesnych objawów posocznicy. Niektórzy autorzy wykazali zwiększenie śmiertelności w grupie pacjentów leczonych steroidami (15, 16). Co więcej, same glikokortykosteroidy, np. hydrokortyzon, mogą być przyczyną wystąpienia SJS i TEN (17, 18). Zachęcającą alternatywą wydają się dożylne preparaty immunoglobulin w wysokich dawkach (od 200 mg do 1 g/kg masy ciała/dobę przez 3-5 dni). Immunoglobuliny mają za zadanie zablokować receptory apoptozy (programowanej śmierci komórki), przyspieszyć naskórkowanie i skrócić czas leczenia (1, 19, 20, 21, 22). Jednak i w tym wypadku autorzy nie są w pełni zgodni, podnosząc np. kwestię nefrotoksyczności leku (23). W niektórych ośrodkach z powodzeniem zastosowano plazmaferezę (24, 25). Trwają również badania nad lekami immunomodulującymi z grupy cytostatyków, jako leków hamujących cytotoksyczność komórek odpornościowych – niezłe wyniki otrzymano w przypadku cyklosporyny, cyklofosfamid okazuje się bardziej kontrowersyjny (26). Wśród innych preparatów branych pod uwagę znalazły się: N-acetylocysteina, czynnik stymulujący kolonie granulocytów (Granulocyte Colony Stimulating Factor, GCSF), heparyna, przeciwciała monoklonalne przeciw cytokinom, pentoksyfilina.

W toku badań zdecydowanie odrzucono możliwość leczenia z zastosowaniem talidomidu (27). Jak więc można wywnioskować, nie opisano dotychczas żadnego standardu postępowania. Być może w tym samoograniczającym się procesie chorobowym należałoby poprzestać na leczeniu wspierającym, objawowym.

W celu ustalenia rokowania opracowano system SCORTEN (A Severity-of-Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis), w którym przyznaje się jeden punkt za każdy obecny z siedmiu czynników (tab. II), a następnie odczytuje odsetek śmiertelności dla sumy zebranych punktów (tab. III) (28).

W okresie rekonwalescencji warto zwrócić uwagę pacjenta na unikanie opalania się i stosowanie filtrów słonecznych, ze względu na możliwość powstania przebarwień skóry w miejscach uprzednio zajętych zmianami chorobowymi. Pacjent powinien pozostać pod opieką poradni okulistycznej ze względu na dość częste powikłania, takie jak: zespół suchego oka, uszkodzenie rogówki. Należy również zwracać uwagę na możliwość powstania zrostów w obrębie błony śluzowej jamy ustnej i narządów płciowych. Konsekwencją choroby może być także rozwój cukrzycy.

Oczywistym jest, że nie wolno nigdy u pacjenta ponownie zastosować leku, który wywołał zespół. Zasada ta powinna być rozciągnięta również na leki o podobnej budowie chemicznej, ze względu na możliwość reakcji krzyżowych. Ze względu na prawdopodobne genetyczne podłoże wymienionych zespołów chorobowych stosowanie danego leku u bliskich krewnych pacjenta jest także niewskazane.

OPIS PRZYPADKU


13-letni chłopiec zgłosił się do lekarza rodzinnego z objawami zakażenia górnych dróg oddechowych, otrzymał Bioparox (fusafungina, preparat wziewny). Po sześciu dniach, ze względu na brak poprawy włączono Fromilid Uno (klaritromycyna, tabletki doustne). Po dwóch dniach leczenia klaritromycyną pojawiły się zmiany pęcherzykowe na błonach śluzowych jamy ustnej i warg oraz na skórze prącia. Chłopca przyjęto do Kliniki Chorób Zakaźnych Szpitala Zakaźnego. W trakcie hospitalizacji dołączyły się zmiany na skórze tułowia i kończyn oraz zapalenie spojówek, chłopiec gorączkował, pojawiły się problemy z przyjmowaniem pokarmów doustnie. Postawiono rozpoznanie zespołu Stevensa-Johnsona (ryc. 2, 3). Pacjenta przewieziono do Oddziału Chirurgicznego dla Dzieci Szpitala Bielańskiego, zajmującego się od wielu lat leczeniem oparzeń. Włączono leczenie: intensywne nawadnianie, immunoglobuliny dożylnie (w dawce 300 mg/kg masy ciała/dobę), cyklofosfamid, pentoksyfilinę, cefuroksym i acyklowir, leki przeciwbólowe. Na zmiany skórne stosowano opatrunki z Argosulfanem, Grassolind, Aquacel Ag, po wstępnym wygojeniu natłuszczano je Alantanem i ciekłą parafiną. Na błony śluzowe jamy ustnej chory otrzymywał płukankę przeciwbólową z lignokainą, odkażająco Skinsept Oral i wspomagająco na gojenie Solcoseryl Dental. Zapalenie spojówek leczono według zaleceń konsultanta okulisty – stosowano Tobradex i Corneregel. Chłopiec przyjmował bogatobiałkowe pokarmy doustnie w formie płynnej, następnie przecieranej. W drugim tygodniu choroby uzyskano normalizację temperatury ciała i poprawę stanu ogólnego, przestały pojawiać się nowe zmiany na skórze i błonach śluzowych. W badaniach laboratoryjnych postępowała stopniowa normalizacja wskaźników stanu zapalnego, utrzymywało się podwyższenie stężenia D-dimerów i fibrynogenu, przejściowo podwyższyły się poziomy transaminaz, wykryto dodatnie miano przeciwciał anty-HSV w klasie IgG. W trzecim tygodniu hospitalizacji w stanie ogólnym dobrym, po zagojeniu wszystkich zmian pacjenta wypisano do domu.

Aktualnie chłopiec czuje się dobrze, w miejscu zmian skórnych utrzymują się niewielkie przebarwienia. Pacjent pozostaje pod opieką poradni reumatologicznej i okulistycznej. Okresowo kontrolowane są badania laboratoryjne (morfologia krwi, układ krzepnięcia). Podsumowując – pobyt pacjenta w oddziale trwał 18 dni. Szacunkowy koszt hospitalizacji wyniósł ok. 60 tys. PLN, bardzo znaczną część wydatków stanowiły preparaty immunoglobulin. Zwrot kosztów z Narodowego Funduszu Zdrowia pokrył ich znikomą część (jedynie 2,2 tys. PLN).

W świetle braku jednoznacznych wytycznych terapii zespołu Stevensa-Johnsona prowadzono leczenie oparte na najnowszych doniesieniach z piśmiennictwa światowego i na kilkudziesięcioletnim doświadczeniu własnym w leczeniu oparzeń. Leczenie to okazało się trudne i bardzo kosztowne, ale wybrana metoda przyniosła dobre rezultaty.   

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Viard I., Wehrli P., Bullani R.: Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science 1998, 282, 490-493.

2.    Wehrli P., Viard I., Bullani R.: Death receptors in cutaneous biology and disease. J. Invest. Dermatol., 2000, 115, 141-148.

3.    Abe R., Shimizu T., Shibaki A.: Toxic Epidermal Necrosis and Stevens-Johnson Syndrome are inducted by Soluble Fas Ligand. Am. J. Pathol., 2003, 162, 1515-1520.

4.    Roujeau J.C.: Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis are severity variants of the same disease which differs from erythema multiforme. J. Dermatol., 1997, 24, 726-729.

5.    Auquier-Dunant A., Mockenhaupt M., Naldi L.: Correlations between clinical patterns and causes of erythema multiforme majus, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis: results of an international prospective study. Arch. Dermatol., 2002, 138, 1019-1024.

6.    Skórka A.: Toksyczna nekroliza naskórka. Nowa Pediat., 2001, 5, 26-28.

7.    Brambilla G., Brucato F., Angrisano A.: Treatment of toxic epidermal necrolysis (TEN). Annals of Burns and Fire Disasters 2002, 15, 17.

8.    Ghislain P.D., Roujeau J.C.: Treatment of drug reactions: Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and hypersensitivity syndrome. Dermatol. Online J., 2002, 8, 5.

9.    Rotunda A., Hirsch R.J., Scheinfeld N.: Severe cutaneous reactions associated with the use of human immunodeficiency virus medications. Acta Derm. Venereol., 2002, 83, 1-9.

10.    Roujeau J.C., Kelly J.P., Naldi L.: Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. N. Engl. J. Med., 1995, 333, 1600-1607.

11.    Salopek T.G.: Nikolsky’s sign: is it “dry” or is it “wet”? Br. J. Dermatol., 1997, 136, 762-767.

12.    McGee T., Munster A.: Toxic epidermal necrolysis syndrome: mortality rate reduced with early referral to regional burn center. Plast. Reconstr. Surg., 1998, 102, 1018-1022.

13.    Peng Y.Z., Yuan Z.Q., Xiao G.X.: Effects of early enteral feeding on the prevention of enterogenic infection in severely burned patients. Burns 2001, 27, 145-149.

14.    Revuz J., Penso D., Roujeau J.C.: Toxic epidermal necrolysis. Clinical findings and prognosis factors in 87 patients. Arch. Dermatol., 1987, 123, 1160-1165.

15.    Halebian P.H., Corder V.J., Madden M.R., Finklestein J.L., Shires G.T.: Improved burn center survival of patients with toxic epidermal necrolysis managed without corticosteroids. Ann. Surg., 1986, 204, 503-512.

16.    Kim P.S., Goldfarb I.W., Gaisford J.C., Slater H.: Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a pathophysiologic review with recommendations for a treatment protocol. J. Burn Care Rehabil., 1983, 4, 91-100.

17.    Rzany B., Schmitt H., Schopf E.: Toxic epidermal necrolysis in patients receiving glucocorticosteroids. Acta Derm. Venereol., 1991, 71, 171-172.

18.    Guibal F., Bastuji-Garin S., Chosidow O., Saiag P., Revuz J., Roujeau J.C.: Characteristics of toxic epidermal necrolysis in patients undergoing long-term glucocorticoid therapy. Arch. Dermatol., 1995, 131, 669-672.

19.    Simeone F., Rubio E.R.: Treatment of toxic epidermal necrolysis with intravenous immunoglobulin. J. La State Med. Soc., 2003, 155, 266-269.

20.    Prins C., Kerdel F.A., Padilla R.S.: Treatment of toxic epidermal necrolysis with high-dose intravenous immunoglobulins: multicenter retrospective analysis of 48 consecutive cases. Arch. Dermatol., 2003, 139, 26-32.

21.    Fasano M.B.: Risks and benefits of intravenous immunoglobulin treatment in children. Curr. Opin. Pediatr., 1995, 7, 688-694.

22.    Metry D.W., Jung P., Levy M.L.: Use of intravenous immunoglobulin in children with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: seven cases and review of the literature. Pediatrics 2003, 112, 1430-1436.

23.    Bachot N., Revuz J., Roujeau J.C.: Intravenous immunoglobulin treatment for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a prospective noncomparative study showing no benefit on mortality or progression. Arch. Dermatol., 2003, 139, 33-36.

24.    Yamada H., Takamori K., Yaguchi H.: A study of the efficacy of plasmapheresis for the treatment of drug induced toxic epidermal necrolysis. Therapeutic Apheresis 1998, 2, 153-156.

25.    Chaiademenos G.C., Chrysomallis F., Sombolos K.: Plasmapheresis in toxic epidermal necrolysis. Int. J. Dermatol., 1997, 36, 218-221.

26.    Arevalo J.M., Lorente J.A., Gonzalez-Herrada C., Jimenez-Reyes J.: Treatment of toxic epidermal necrolysis with cyclosporin A. J. Trauma., 2000, 48, 473-478.

27.    Wolkenstein P., Latarjet J., Roujeau J.C.: Randomised comparison of thalidomide versus placebo in toxic epidermal necrolysis. Lancet 1998, 352, 1586-1589.

28.    Bastuji-Garin S., Fouchard N., Bertocchi M., Roujeau J.C., Revuz J., Wolkenstein P.: SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J. Invest. Dermatol., 2000, 115, 149-153.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Marta Chłystowska

Oddział Chirurgiczny dla Dzieci
Szpital Bielański
01-809 Warszawa,
ul. Cegłowska 80
tel. 0-22 569-03-14