Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,3; 767-770

Neutropenia niemowlęca – czasem przewlekła i łagodna – obserwacje własne

Barbara Kaczorowska-Hać1, Jolanta Wierzba2, Joanna Stefanowicz1, Katarzyna Sielachowicz1, Marek Wlazłowski1, Anna Balcerska1


1Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Gdańsku
Kierownik: prof. dr hab. A. Balcerska


2Zakład Pielęgniarstwa Ogólnego Akademii Medycznej w Gdańsku
Kierownik: dr n. med. J. Wierzba

  • Tabela I. Wiek, płeć oraz czas obserwacji omawianych pacjentów
  • Tabela II. Parametry morfologii krwi obwodowej omawianych pacjentów

Neutropenią przewlekłą określa się stan obniżenia bezwzględnej liczby neutrofilów w krwi obwodowej trwający ponad 6 miesięcy. Wartości referencyjne liczby tych komórek wymagają odniesienia do wieku pacjenta oraz czynników demograficznych. U dzieci w wieku od 2 tygodnia życia do ukończenia 12 miesiąca życia prawidłowe wartości neutrofilów przekraczają 1000/µL. Charakterystyczną dla tego okresu przyczyną nabytej neutropenii jest przewlekła, łagodna neutropenia, zwana również autoimmunologiczną. Autorzy przedstawiają dziesięcioro dzieci w wieku od trzech do sześciu miesięcy, u których obserwowano przewlekłą, łagodną neutropenię.

Powodem, dla którego wykonano morfologię krwi obwodowej w poradniach rejonowych były jednorazowe, łagodne infekcje górnych dróg oddechowych (cztery przypadki), bladość (cztery przypadki) oraz na życzenie rodziców (jedno dziecko). U jednego dziecka stwierdzono neutropenię w trakcie leczenia zapalenia płuc w szpitalu rejonowym.

WSTĘP

Neutropenią określa się stan obniżenia bezwzględnej liczby krążących w krwi neutrofilów. Neutropenia przewlekła określa umownie stan trwający powyżej 6 miesięcy. Wartości referencyjne dla osób w wieku od 12 miesiąca życia przekraczają 1500/µL. Wyróżnia się neutropenię łagodną 1500-1000/µL, umiarkowaną 1000-500/µL oraz ciężką poniżej 500/µL. U dzieci młodszych (od 2 tygodnia życia do 12 miesiąca życia) wartość graniczną stanowi 1000/µL.

Neuropenia jest rzadkim schorzeniem okresu niemowlęcego. Wyróżnia się neutropenie niemowlęce wrodzone i nabyte. Wśród rzadziej opisywanych neutropenii wrodzonych występują: agranulocytoza Kostmana, zespół Shwachmana-Diamonda, neutropenie towarzyszące pierwotnym niedoborom odporności (m.in. zespół hiper IgM typu I i III, agammaglobulinemia Brutona, zespół Chediaka-Higashiego, pospolity zmienny niedobór odporności CVID, autoimmunizacyjny zespół limfoproliferacyjny ALPS, ciężki złożony niedobór odporności SCID) oraz współistniejące z wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi (glikogenowa typu 1 b, kwasica metylomalonylowa). Wśród przyczyn nabytych w różnicowaniu należy wymienić neutropenie w przebiegu chorób rozrostowych szpiku, schorzeń autoimmunologicznych (pierwotna autoimmunizacyjna neutropenia AIN, toczeń rumieniowaty układowy, przewlekłe młodzieńcze zapalenie stawów JCA, zespół Evansa ES) oraz neutropenie śródinfekcyjne (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7).

Neutropenią przewlekłą określana jest choroba trwająca powyżej 6 miesięcy. Charakterystyczną dla wieku niemowlęcego jest przewlekła, łagodna neutropenia zwana również autoimmunologiczną (AIN).

Autorzy przedstawiają dziesięcioro niemowląt diagnozowanych z powodu przewlekłej, łagodnej neutropenii.

OMÓWIENIE CHORYCH

Analizą objęto dziesięcioro niemowląt w wieku od trzech do sześciu miesięcy, pięciu chłopców oraz pięć dziewczynek obserwowanych z powodu przewlekłej neutropenii (tab. I). Średni wiek, w którym stwierdzono neutropenię wynosił 5,4 miesiąca.

Wszyscy pacjenci zostali skierowani do kliniki z poradni rejonowych (dziewięcioro dzieci) oraz szpitala rejonowego (jedno dziecko).

Powodem, dla którego wykonano u dzieci w poradniach badania laboratoryjne (w tym morfologię krwi obwodowej) była jednorazowa, łagodna infekcja górnych dróg oddechowych (czworo dzieci), bladość powłok skórnych (kolejne czworo dzieci), a w jednym przypadku morfologię krwi obwodowej wykonano na życzenie rodziców.

Tylko u jednego dziecka stwierdzono neutropenię podczas hospitalizacji w szpitalu rejonowym w trakcie leczenia zapalenia płuc.

Stan ogólny wszystkich niemowląt został określony jako dobry, a ich rozwój fizyczny i psychomotoryczny był zgodny z wiekiem metrykalnym. W badaniu fizykalnym nie stwierdzono nieprawidłowości. W badaniach morfologii krwi obwodowej obserwowano obniżenie liczby bezwzględnej neutrocytów, u dwojga dzieci obserwowano również obniżenie liczby leukocytów (wartości średnie leukocytozy 6,55 G/l, wartość średnia neutrocytów 0,35 G/l). U czworga dzieci odnotowano także zwiększoną liczbę bezwzględną monocytów. Natomiast u żadnego z badanych nie odnotowano zwiększonej liczby bezwzględnej limfocytów. W rozmazach krwi obwodowej ocenianych mikroskopowo nie znaleziono komórek patologicznych. U jednego chłopca odnotowano obniżony poziom płytek krwi (PLT 114 G/l) przy współistnieniu przeciwciał przeciwpłytkowych (tab. II). Uległ on normalizacji po 4 tygodniach obserwacji.

Stężenie hemoglobiny u wszystkich niemowląt pozostawało w granicach wartości referencyjnych dla wieku.

W badaniach laboratoryjnych (aktywność aminotransferaz, stężenie kreatyniny, azotu mocznika, amylazy, LDH, GGTP, kwasu moczowego, witaminy B12, kwasu foliowego) nie stwierdzono odchyleń. Metabolizm żelaza u omawianych dzieci był prawidłowy. Markery stanu zapalnego (CRP, OB) nie były podwyższone oprócz dziewczynki skierowanej do kliniki z powodu zapalenia płuc. Stężenie immunoglobulin pozostawało w zakresie wartości referencyjnych.

U żadnego z pacjentów nie stwierdzono zakażenia wirusem cytomegalii, pierwotniakiem toksoplazmozy ani wirusem zapalenia wątroby typu B i C. Posiewy moczu oraz krwi były negatywne. W badaniu ultrasonograficznym nie opisano powiększenia wątroby ani śledziony; nie stwierdzono również patologii w zakresie układu moczowego.

U ośmiorga z omawianych pacjentów wykonano biopsję aspiracyjną szpiku. We wszystkich przypadkach mielogram był prawidłowy. U dwojga dzieci rodzice nie wyrazili zgody na wykonanie tego badania.

Omawiane dzieci pozostają pod kontrolą ambulatoryjną. Okres normalizacji liczby neutrocytów u ośmiorga pacjentów wynosił od 6 do 10 miesięcy. Neutropenia jest nadal obserwowana u dwojga dzieci (Z.Z. oraz Z.J.) przy czym stwierdza się systematycznie narastający poziom neutrocytów (odpowiednio 0,45 G/l oraz 0,95 G/l).

U analizowanych pacjentów nie odnotowano zwiększonej zachorowalności. Jedynie w dwóch przypadkach w trakcie prowadzonej obserwacji stwierdzono po jednej infekcji leczonej standardowo antybiotykiem uzyskując poprawę: u 6-miesięcznej dziewczynki skierowanej z powodu zapalenia płuc i zapalenia gardła oraz u 6-miesięcznego chłopca z zapaleniem krtani.

DYSKUSJA

Przewlekła neutropenia, zarówno wrodzona jak i nabyta, jest patologią rzadko obserwowaną w okresie niemowlęcym. Częściej opisywane przyczyny nabyte dotyczą uszkodzenia szpiku w przebiegu infekcji wirusowych, na skutek zastosowania leków oraz środków chemicznych i promieniowania, w chorobach nowotworowych, przewlekłym niedożywieniu, niedoborach witaminy B12, kwasu foliowego oraz mikroelementów, jak również w chorobach autoimmunologicznych. Genetycznie uwarunkowane neutropenie charakteryzują się objawowym przebiegiem. Należą do nich: agranulocytoza Kostmana, zespół Shwachmana-Diamonda, agammaglobulinemia Brutona, typ I i III zespołu hiper IgM, neutropenia cykliczna, kwasice organiczne oraz szereg innych (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7). Dominujące w obrazie klinicznym wymienionych jednostek chorobowych ciężkie zakażenia stanowią zagrożenie dla życia.

Dlatego postawienie właściwego rozpoznania w oparciu o dobrze zebrany wywiad, badania podstawowe oraz testy specyficzne umożliwia zastosowanie indywidualnego postępowania terapeutycznego i właściwego monitorowania choroby.

W przeciwieństwie do wrodzonych, uwarunkowanych genetycznie objawowych neutropenii, w nabytej neutropenii autoimmunologicznej niemowlęta demonstrują infekcje tylko sporadycznie (2, 8, 9).

W podobnych przypadkach standardem postępowania powinno być ambulatoryjne wykonanie badania na obecność przeciwciał przeciwko parwowirusowi B19 oraz antygenom błonowym granulocytów obojętnochłonnych (NA1, NA2, NB1 oraz 5b). Zasadność oznaczania i monitorowania tych przeciwciał jest szeroko omawiana przez wielu autorów i może niejednokrotnie ograniczyć procedury inwazyjne (np. biopsję szpiku) (2, 3, 8, 9, 10). Jedyną przyczyną odstąpienia od wykonania wymienionych badań immunologicznych, były w naszym przypadku względy ekonomiczne. Alternatywą pozostała diagnostyka w trybie stacjonarnym. Paradoksalnie, ogólny sumaryczny koszt tych dwóch schematów postępowania wskazuje, że koszt oznaczenia przeciwciał jest wielokrotnie niższy niż hospitalizacja.

Opisywani pacjenci zostali skierowani do kliniki z poradni rejonowych (dziewięcioro dzieci) oraz w jednym przypadku ze szpitala rejonowego.

Powodem, dla którego wykonywano badania laboratoryjne wraz z morfologią dotyczyły incydentalnej, łagodnej infekcji górnych dróg oddechowych (cztery przypadki), bladość powłok skórnych (również cztery przypadki) oraz na życzenie rodziców (jedno dziecko).

U jednego dziecka stwierdzono neutropenię w trakcie leczenia zapalenia płuc w szpitalu rejonowym.

W omawianej grupie dziesięciorga pacjentów należy zwrócić uwagę na fakt, iż mimo niedoboru w liczbie neutrocytów pacjenci nie demonstrowali objawów klinicznych typowych dla chorych z niedoborem immunologicznym (w wywiadzie oraz w trakcie obserwacji nie stwierdzono zwiększonej zachorowalności). Mimo, że u siedmiorga dzieci stwierdzono ciężką neutropenię (wartość średnia neutrocytów 0,35 G/l), nie obserwowano objawów klinicznych, nie stosowano u nich profilaktycznej antybiotykoterapii ani czynników wzrostu kolonii granulocytarnych. Podobnie Bux i wsp. (2) podejmowali decyzję o zastosowaniu profilaktycznej antybiotykoterapii indywidualnie w oparciu o objawy zakażenia.

WNIOSKI

1.    Przewlekła, łagodna neutropenia niemowlęca charakteryzuje się wielomiesięcznym, bezobjawowym przebiegiem.

2.    W przewlekłej, łagodnej neutropenii niemowlęcej obserwuje się jedynie obniżenie bezwzględnej liczby neutrocytów bez niedokrwistości oraz mało-
płytkowości.

3.    Przewlekła neutropenia niemowlęca wymaga różnicowania z chorobami rozrostowymi szpiku, zwłaszcza w sytuacji współistnienia niedokrwistości oraz małopłytowości wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku jest niezbędne.

4.    Należy dążyć do standaryzacji diagnostyki neutropenii niemowlęcej, a tym samym rzeczywistego zmniejszenia kosztów i prawdopodobieństwa pomyłki diagnostycznej.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Klaudel-Dreszler M., Pietrucha B., Skopczyńska H. i wsp.: Przewlekła neutropenia – doświadczenia własne oddziału immunologii Instytutu Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie z lat 1985-2006. Med. Wieku Rozwoj., 2007, XI, 2, 145-151.

2.    Bux J., Behrens G., Jaeger G. i wsp.: Diagnosis and clinical course of autoimmune neutropenia in infancy: analysis of 240 cases. Blood, 1998, 91, 1, 181-186.

3.    Dror Y., Sung L.: Update on childhood neutropenia: molecular and clinical advances. Hematol. Oncol. Clin. N. Am., 2004, 18, 1439-1458.

4.    Cham B., Bonilla M.A., Winkelstein J.: Neutropenia associated with primary immunodeficiency syndrome. Sem. Hematol., 2002, 39, 2, 107-112.

5.    Kuijpers T.W., Alders M., Tool A.T. i wsp.: Hematologic abnormalities in Shwachman Diamond syndrome: lack of genotype-phenotype relationship. Blood, 2005, 106, 1, 356-361.

6.    Carlsson G., Aprikyan A.A., Tehranchi R. i wsp.: Kostmann syndrome: severe congenital neutropenia associated with defective expression of Bcl-2, constitutive mitochondrial release of cytochrome c, and excessive apoptosis of myeloid progenitor cells. Blood, 2004, 103, 9, 3355-3361.

7.    Dale D.C., Cottle T.E., Fier C.J. i wsp.: Severe chronic neutropenia: treatment and follow-up of patients in the Severe Chronic Neutropenia International Registry. Am. J. Hematol., 2003, 72, 2, 82-93.

8.    Chung B.H., Chan G.C., Lee T.L. i wsp.: Chronic benign neutropenia among Chinese children. Hong Kong Med. J. 2004 Aug;10(4), 231-6.

9.    Taniuchi S., Masuda M., Hasui M. i wsp.: Differential diagnosis and clinical course of autoimmune neutropenia in infancy: comparison with congenital neutropenia. Acta. Paediatr., 2002, 91, 1179-1182.

10.    Zaki Mel S., Hassan S.A., Selim T. i wsp.: Parvovirus B19 infection in children with a variety of hematological disorders. Hematology, 2006, 11, 4, 261-266.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Barbara Kaczorowska-Hać

Klinika Pediatrii,
Hematologii, Onkologii
i Endokrynologii
Akademii Medycznej w Gdańsku
80-211 Gdańsk, ul. Dębinki 7
tel. 0-583-492-860
bakaczor@wp.pl