Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,3; 761-766

Ocena wybranych powikłań endokrynologicznych u pacjentów po autologicznym i allogenicznym przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych

Ewa Niedzielska1, Dorota Wójcik1, Ewa Barg2, Wojciech Pietras1, Dorota Sęga-Pondel1, Adrian Doroszko3, Małgorzata Niedzielska1, Małgorzata Skarżyńska1, Alicja Chybicka1


1Katedra i Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. A. Chybicka


2Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. A. Noczyńska


3Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zawodowych i Nadciśnienia Tętniczego Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. R. Andrzejak

Cel: Ocena ryzyka występowania zaburzeń endokrynologicznych, w szczególności procesu wzrastania, funkcji tarczycy oraz przemiany węglowodanowej u pacjentów po autologicznym (auto-HSCT) i allogenicznym przeszczepie krwiotwórczych komórek hematopoetycznych (allo-HSCT).

Materiał i metody:
Grupę badaną tworzyło 46 pacjentów, w tym:

I. 16 pacjentów po auto-HSCT (6 dziewczynek, 10 chłopców) w wieku od 3-20 lat (średnia 10,8) z rozpoznaniem: ostra białaczka nielimfoblastyczna (n=5), chłoniak nieziarniczy (n=3), neuroblastoma (n=3), nowotwór germinalny (n=2), rdzeniak (n=1), mięsak Ewing/PNET (n=1), zespół hypereozynofilowy (n=1). Najczęściej stosowano wysokodawkowaną chemioterapię: BU/MEL (busulfan, melfalan) u 7 pacjentów, BEAM (karmustyna, etopozyd, arabinozyd cytozyny, melfalan) u 3 pacjentów. U pozostałych dzieci przeprowadzono kondycjonowanie z innymi kombinacjami leków.

II. 30 pacjentów po allo-HSCT (20 dziewczynek, 10 chłopców) w wieku od 3-17 lat (średnia 9,56) leczonych z powodu: ostrej białaczki limfoblastycznej (n=11), ostrej białaczki nielimfoblastycznej (n=5), przewlekłej białaczki szpikowej (n=6), zespołu mielodysplastycznego (n=2), chłoniaka nieziarniczego (n=1), młodzieńczej białaczki mielomonocytowej (n=1), ciężkiej postaci niedokrwistości aplastycznej (n=1), niedokrwistości Blackfana-Diamonda (n=1), ciężkiego złożonego niedoboru immunologicznego (n=1), mięsaka prążkowanokomórkowego (n=1). Typ zastosowanego przeszczepu: u 13 pacjentów od zgodnego dawcy rodzinnego (HLA ID SIB ), u 6 pacjentów od częściowo zgodnego dawcy spokrewnionego (HLA MM REL), u 11 pacjentów od niespokrewnionego dawcy zgodnego (MUD-HSCT). Najczęściej stosowano: BU/MEL u 3 pacjentów; BU/CY/VP (busulfan/ cyklofosfamid/etopozyd) u 6 pacjentów; BU/CY/ATG (globulina antylimfocytarna) u 5 pacjentów; VP/ATG/TBI (napromienianie całego ciała) u 3 pacjentów.

Napromienianie OUN przeprowadzono u 19 pacjentów: auto-HSCT (n=6) i allo-HSCT (n=13), 6 dzieci poddano (TBI). U 18 dzieci zastosowano kortykoterapię w okresie >28 dni przed przeszczepem: auto-HSCT (n=4); allo-HSCT (n=14) i u 20 po przeszczepie. Oznaczono m.in.: tyreotropinę (TSH), wolną 3,5,3`-trijodotyroninę (fT3), wolną tyroksynę (fT4), insulinopodobny czynnik wzrostowy I (IGF-1), białko wiążące IGF (IGFBP-3), hemoglobinę glikowaną (HbA1c), prolaktynę (PRL), wykonano też lipidogram, krzywą cukrową, testy wyrzutu dla hormonu wzrostu, test z tyreoliberyną (TRH).

Wyniki: W badanej grupie niedoczynność tarczycy rozpoznano u 5 pacjentów (3 po allo-HSCT, 2 po auto-HSCT). Włączono u nich substytucję hormonalną. U żadnego z dzieci nie wystąpiła nadczynność tarczycy. Niedobór wysokości ciała stwierdzono u 8 pacjentów (6 dziewczynek i 2 chłopców) w okresie od 13 do 70 miesięcy po allo-HSCT (średnia 36 miesięcy). Troje dzieci z ww. grupy było poddanych napromienianiu OUN.

Nieprawidłowy wyrzut hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych stwierdzono u 14 pacjentów (10 po allo-HSCT, 4 po auto-HSCT). Jedna dziewczynka (ALL, HLA MM REL, napromienianie OUN) jest leczona hormonem wzrostu. Proces wzrastania w tej podgrupie powinien być nadal obserwowany. Nietolerancję glukozy rozpoznano u 7 pacjentów: 4 po auto-HSCT i u 3 po allo-HSCT. U żadnego z pacjentów nie zdiagnozowano cukrzycy. U 12 pacjentów stwierdzono nieprawidłową krzywą cukrową.

Wnioski: Wczesną opieką endokrynologiczną, ze względu na duże ryzyko wystąpienia zaburzeń hormonalnych, należy objąć pacjentów zarówno po allogenicznym, jak i autologicznym przeszczepie szpiku.

WSTĘP

Od czasu, gdy w 1968 r. przeprowadzono pierwsze przeszczepienie szpiku kostnego, wskazania do procedury przeszczepowej są stale rozszerzane i obecnie jest to leczenie z wyboru dla większości nowotworów układu krwiotwórczego, wrodzonych niedoborów odporności, części guzów litych i wielu innych chorób (1). Dzięki udoskonaleniu opieki okołoprzeszczepowej, skutecznej profilaktyce i leczeniu powikłań związanych z zabiegiem, znacznie wzrósł odsetek chorych osiągających długie przeżycie wolne od choroby. Jednak długofalowa obserwacja pacjentów po przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) ujawniła, że terapia ta powoduje również występowanie różnorodnych powikłań, w tym zaburzeń hormonalnych.

Na wystąpienie powikłań układu wewnątrzwydzielniczego może mieć wpływ rodzaj choroby podstawowej, wiek i stan odżywienia pacjenta przed przeszczepem, rodzaj stosowanej chemioterapii kondycjonującej, napromienianie całego ciała (TBI), a także przewlekła kortykoterapia i napromienianie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Celem pracy była ocena ryzyka wystąpienia zaburzeń procesu wzrastania, funkcji tarczycy i przemiany węglowodanowej u pacjentów po przeszczepie autologicznym i przeszczepie allogenicznym.

MATERIAŁ I METODY

Grupę badaną tworzyło 46 pacjentów po przeszczepie krwiotwórczych komórek hematopoetycznych (HSCT) wykonanym w Klinice Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej we Wrocławiu w latach 1995-2003.

Wśród badanych pacjentów wyodrębniono dwie grupy:

  • 16 dzieci po przeszczepie autologicznym (auto-HSCT),
  • 30 pacjentów po przeszczepie allogenicznym (allo-HSCT).

Auto-HSCT przeprowadzono u 6 dziewczynek i 10 chłopców w wieku od 3-20 lat (średnia 10,8) z powodu następujących schorzeń podstawowych: ostra białaczka mieloblastyczna (AML) u 5 pacjentów, chłoniak nieziarniczy (NHL) u 3 pacjentów, nerwiak płodowy (NBL) u 3 dzieci, nowotwory germninalne u 2 pacjentów, rdzenia u 1 pacjenta, mięsak Ewinga/PNET u 1 dziecka, zespół hipereozynofilowy (HES) u 1 pacjenta. Przed przeszczepem zastosowano wysokodawkowaną chemioterapię o składzie zależnym od choroby podstawowej, najczęściej w postaci BU/MEL (busulfan, melfalan) w siedmiu przypadkach i BEAM (karmustyna, etopozyd, arabinozyd cytozyny, melfalan) u trzech pacjentów. U pozostałych dzieci przeprowadzono kondycjonowanie z innymi kombinacjami leków.

W grupie po allo-HSCT znajdowało się 20 dziewczynek i 10 chłopców w wieku od 3-17 lat (średnia 9,56) leczonych z powodu następujących schorzeń podstawowych: ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) 11 dzieci, AML 5 pacjentów, przewlekła białaczka szpikowa (CML)-6 dzieci, zespół mielodysplastyczny (MDS) 2 pacjentów, NHL 1 dziecko, młodzieńcza białaczka mielomonocytowa (JMML) 1 pacjent, ciężka postać anemii aplastycznej (SAA) 1 dziecko, niedokrwistości Blackfana-Diamonda 1 pacjent, zespół ciężkiego złożonego niedoboru odporności (SCID) 1 dziecko oraz mięsak prążkowanokomórkowy (RMS) 1 pacjent.

Przeszczep przeprowadzono:

  • w 13 przypadkach od zgodnego dawcy rodzinnego HLA MSD (HLA matched sibling donor),
  • u 6 pacjentów od częściowo zgodnego dawcy spokrewnionego HLA MM REL (HLA – mismatched related donor),
  • w 11 przypadkach od niespokrewnionego dawcy zgodnego MUD-HSCT (matched unrelated donor – HSCT).

Najczęściej stosowano wysokodawkowaną chemioterapię w postaci: BU/MEL u 3 pacjentów; BU/CY/VP (busulfan, cyklofosfamid, etopozyd) u 6 dzieci; BU/CY/ATG u 5 pacjentów; VP/ATG/TBI u 3 dzieci. U pozostałych dzieci przeprowadzono kondycjonowanie z innymi kombinacjami leków.

Napromienianie OUN przeprowadzono u 19 pacjentów: po auto-HSCT u 6 pacjentów, a po allo-HSCT u 13 pacjentów, sześcioro dzieci poddano TBI.

Kortykoterapię w okresie przynajmniej 28 dni zastosowano u:

  • 18 pacjentów przed przeszczepem: auto-HSCT (n=4) oraz allo-HSCT (n=14),
  • 20 po przeszczepie.

Czas od przeszczepu do oceny zaburzeń endokrynologicznych wynosił u pacjentów po auto-HSCT średnio 24 miesiące, a po allo-HSCT 26 miesięcy.

Celem określenia funkcji układu dokrewnego oznaczono m.in.: tyreotropinę (TSH), wolną 3,5,3`-trijodotyroninę (fT3), wolną tyroksynę (fT4), insulinopodobny czynnik wzrostowy I (IGF-1), białko wiążące IGF (IGFBP-3), hemoglobinę glikowaną (HbA1c), prolaktynę (PRL), lipidogram, wykonano krzywą cukrową po obciążeniu glukozą z oznaczeniem insuliny, testy wyrzutu hormonu wzrostu po stymulacji glukagonem i klonidyną, test z TRH.

WYNIKI

Niedoczynność tarczycy rozpoznano u 5 pacjentów (3 dziewczynek i 2 chłopców). Włączono substytucję hormonalną z zastosowaniem L-tyroksyny. Jedno dziecko wykazywało podwyższone stężenie przeciwciał przeciwko tyreoperoksydazie (anty-TPO). U żadnego pacjenta nie stwierdzono nadczynności tarczycy.

Niedobór wysokości ciała, określony na podstawie siatek centylowych (dla dzieci warszawskich IMiD 1999), wystąpił u 8 pacjentów (6 dziewczynek i 2 chłopców) w okresie od 13 do 70 miesięcy po allo-HSCT (średnio 36 miesięcy). Troje dzieci z tej grupy było poddane napromienianiu OUN w dawce 24 Gy. Jedna z dziewczynek, z rozpoznaniem ostrej białaczki limfoblastycznej po przeszczepie typu HLA MM REL i napromienianiu OUN, została zakwalifikowana, zgodnie z obowiązującymi w Polsce kryteriami, do leczenia hormonem wzrostu.

Dodatkowo u 14 pacjentów stwierdzono nieprawidłowy wyrzut hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych. Proces wzrastania w tej podgrupie jest nadal obserwowany.

Nietolerancję glukozy rozpoznano u 7 pacjentów: 4 po auto-HSCT i u 3 po allo-HSCT, natomiast 12 pacjentów wykazywało nieprawidłową krzywą cukrową (OGGT) po doustnym obciążeniu glukozą (1,75 g /kg m.c.). U żadnego z pacjentów nie zdiagnozowano cukrzycy.

DYSKUSJA

Według danych z literatury jedną z najczęściej spotykanych nieprawidłowości u pacjentów po HSCT są zaburzenia funkcji tarczycy (2, 3). Przeprowadzone badania własne stanowią potwierdzenie tego faktu, bowiem u pięciu z 46 pacjentów rozpoznano niedoczynność tarczycy. Wymagali oni włączenia substytucyjnego leczenia l-tyroksyną.

Największe ryzyko dysfunkcji tarczycy powoduje napromienianie okolic szyi, szczególnie w grupie z rozpoznaniem choroby Hodgkina (HD) (4). Hancock i wsp. długofalową kontrolą objęli 1677 dzieci i dorosłych leczonych z powodu HD. Ryzyko subklinicznej niedoczynności tarczycy określili na 47%. Pierwsze objawy niedoczynności tarczycy najwcześniej obserwowano po dwóch latach od zakończenia terapii, natomiast ryzyko wystąpienia raka tarczycy wzrastało najbardziej w okresie około 10 lat po leczeniu (5).

W badaniach Somali i wsp. w grupie 72 pacjentów po HSCT w wieku od 16-56 lat, bez wcześniejszego wywiadu w kierunku chorób tarczycy, jawną niedoczynność tarczycy (TSH >8 uIU/ml; fT4 < 0,8 ng/dl) rozpoznano u 6% mężczyzn i 5% kobiet, średnio w okresie około 1,5 roku po przeszczepie. Ponadto u około 13% wystąpiła subkliniczna niedoczynność tarczycy (5).

Wiele prac wskazuje na to, że wśród czynników determinujących wystąpienie hipotyreozy po HSCT znajdują się: wiek pacjenta (młodzież jest bardziej narażona w porównaniu do małych dzieci), zastosowanie napromieniania całego ciała w trakcie kondycjonowania (TBI), a także sama dawka napromieniania oraz sposób jej podania (jednorazowo lub frakcjonowanie) (7, 8). Badania u dzieci po HSCT pokazują, że największe ryzyko dysfunkcji tarczycy występuje po zastosowaniu TBI w dawce jednorazowej (46-48%), po napromienianiu dawką frakcjonowaną spada do 15-16% (9, 10).

Nie należy zapominać, że zaburzenia funkcji tarczycy mogą być także efektem wielohormonalnej niedoczynności przysadki. Ryzyko to jest większe u pacjentów leczonych z powodu guzów mózgu, mięsaków zlokalizowanych w obrębie głowy i szyi oraz białaczek objętych profilaktycznym lub leczniczym napromienianiem OUN (11).

Najwięcej rozpoznań niedoczynności tarczycy obserwowanych jest średnio od 2-3 lat po HSCT, ale badania wskazują, że objawy mogą pojawić się również znacznie później. Dlatego pacjentów po przeszczepie należy objąć długofalową oceną endokrynologiczną, mając na uwadze, że najgroźniejszymi czynnikami ryzyka wystąpienia dysfunkcji tarczycy są: radioterapia okolic szyi >20 Gy, TBI >2,5 Gy, a dla wystąpienia guzków tarczycy każda dawka napromieniania (12).

Jednym z najczęściej występujących powikłań po HSCT są również zaburzenia procesu wzrastania, które mogą prowadzić do zahamowania przyrostów wysokości i/lub niskorosłości (13).

W badanej przez nas grupie niedobór wysokości ciała wystąpił u 8 pacjentów, natomiast nieprawidłowy wyrzut hormonu wzrostu po stymulacji klonidyną lub glukagonem zaobserwowano u 14 dzieci. Wyniki te wskazują na potrzebę dalszego monitorowania procesu wzrastania u tych pacjentów. 

Wśród czynników wpływających na proces wzrastania wyróżnia się prawidłowe działanie osi podwzgórze – przysadka – insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-1 insulin-like growth factor) – chrząstka wzrostowa. Czynnikami pobudzającymi chrząstkę wzrostową są bezpośrednio hormon wzrostu oraz IGF-1, IGFBP-3, hormony tarczycy oraz hormony płciowe. Do elementów hamujących należą: długotrwała kortykoterapia, niedożywienie, przewlekły stres, nawracające infekcje oraz choroby przewlekłe (14, 15). Dodatkowo w przypadku pacjentów z chorobą nowotworową wiodącą rolę w zahamowaniu tempa wzrastania odgrywają: charakter i zaawansowanie choroby podstawowej, rodzaj, nasilenie i toksyczność wysokodawkowanej chemioterapii, a także napromieniowanie OUN i napromieniania całego ciała (16, 17). Należy również uwzględnić stan odżywienia pacjentów.

Zastosowanie TBI jako części terapii przed HSCT jest istotnym i uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia niskorosłości. Poradiacyjne uszkodzenia nasad kostnych w kończynach i kręgosłupie wydają się być odpowiedzialne za oporność chrząstek wzrostowych na działanie IGF1, który syntezowany w wątrobie, jest efektorem hormonu wzrostu, zależnym od GH i stanu odżywienia pacjenta (18).

Napromienianie centralnego układu nerwowego jest również ważnym czynnikiem odpowiedzialnym za zmniejszenie wysokości ciała pacjentów (19). Radioterapia OUN doprowadza w sposób bezpośredni do uszkodzenia rejonu podwzgórzowo-przysadkowego, a tym samym do niedoboru hormonu wzrostu.

Ocena zaburzeń wzrastania w odniesieniu do typu chemioterapii jest trudna z uwagi na znaczną liczbę stosowanych protokołów i stosunkowo małą grupę pacjentów leczonych zgodnie z danym schematem. Do cytostatyków wpływających na zahamowanie wzrastania zalicza się przede wszystkim: cyklofosfamid, busulfan i melfalan, ale również wymienia się: winkrystynę, arabinozyd cytozyny, karboplatynę. Leki te hamują wątrobową produkcję IGF-1 przez co jest przyczyną zaburzeń wzrastania (20).

Na zmniejszenie tempa wzrastania po przeszczepie szpiku u pacjentów z prawidłowym wzrostem przed leczeniem hematoonkologicznym oraz ujawnienie się zaburzeń wzrastania w okresie nawet kilku lat po HSCT ma wpływ wiele czynników. Ich różnorodność powoduje często trudności diagnostyczne. Potwierdziły to m.in. badania Cohene’a i wsp. pacjentów po transplantacji szpiku, przeprowadzonej z powodu anemii aplastycznej, chłoniaków i białaczek (21). U 40 pacjentów stwierdzono obniżenie wysokości ciała w odniesieniu do wzrostu prognozowanego dla wieku i płci według siatek centylowych. Zaobserwowano, że osłabienie tempa procesu wzrastania nie koreluje z typem przeszczepu, wystąpieniem GvHD czy przewlekłą steroidoterapią. Natomiast do czynników zwiększających ryzyko wystąpienia niedoboru wzrostu, potwierdzonych również w innych pracach, należą prowadzenie TBI w trakcie kondycjonowania, nie frakcjonowanie dawki podczas TBI, napromienianie głowy lub szyi przed transplantacją oraz płeć żeńska (22, 23).

W badanej przez nas grupie dzieci zaobserwowano również zaburzenia gospodarki węglowodanowej, w postaci zaburzeń tolerancji glukozy. Jednak u żadnego dziecka nie rozpoznano cukrzycy.

Głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia zaburzeń metabolicznych w prowadzonym leczeniu przeciwnowotworowym jest przede wszystkim przewlekła kortykoterapia. Podawanie kortykosteroidów może odbywać się zarówno na etapie realizacji protokołów leczniczych wynikających z choroby podstawowej, jak i po przeszczepie szpiku z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD).

Dodatkowym czynnikiem ryzyka wystąpienia zaburzeń metabolicznych jest również radioterapia. Nie ma jednak zgodności co do wielkości dawki, po której obserwowane są te zaburzenia. W niektórych pracach napromienianie powyżej 18 Gy opisywane jest jako czynnik ryzyka insulinooporności tkanek przebiegającej z hiperinsulinizmem (24).

Zarówno przewlekła kortykoterapia jak i radioterapia każdorazowo obliguje do starannej kontroli metabolicznej w postaci oceny lipidogramu, oznaczenia poziomu glukozy i insuliny, zarówno na czczo jak i po posiłku. Wskazane jest również określenie indeksu masy ciała (BMI) dla każdego pacjenta w stosunku do wartości tego parametru w odniesieniu do siatek centylowych.

Należy pamiętać przy tym, że prawidłowy przebieg dojrzewania płciowego determinuje również wzrost ostateczny. Wykazano, że dzieci poniżej 4 roku życia są szczególnie narażone na skrócenie okresu dojrzewania płciowego i czasu trwania skoku pokwitaniowego (25). W tej grupie wcześniejsze zarośnięcie nasad kostnych spowoduje zmniejszenie wzrostu ostatecznego.

WNIOSKI

Dzieci po przeszczepie komórek hematopoetycznych ze względu na duże ryzyko wystąpienia późnych powikłań endokrynologicznych, w tym przede wszystkim niskorosłości oraz dysfunkcji tarczycy należy objąć wczesną opieką endokrynologiczną.

Wczesne rozpoznanie dysfunkcji gruczołów wydzielania wewnętrznego, wdrożenie odpowiedniego leczenia poprawi znacznie jakość życia pacjentów leczonych w przeszłości z powodu choroby nowotworowej.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Blatt J. i wsp.: Late effects of childchood cancer and its treatment [W:] Pizzo P.A., Poplack D.G.: Principles and practice of pediatric oncology. Wyd. Lippncott-Raven Publ. Philadelphia 1997.

2.    Oberfield S.E., Chin D., Uli N. i wsp.: Endocrine late effects of childhood cancers. J. Pediatr., 1997, 131, (1 Pt 2): 37-41.

3.    Sklar C., Whitton J., Mertens A. i wsp.: Abnormalities of the thyroid in survivors of Hodgkin’s disease: data from the Childhood Cancer Survivor Study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000, 85(9), 3227-3232.

4.    Hancock S.L., Cox R.S., McDougall I.R.: Thyroid diseases after treatment of Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med., 1991, 325(9), 599-605.

5.    Somali M., Mpatakoias V., Avramides A. i wsp.: Thyroid dysfunction in adult long-term survivors after hemapoeitic stem-cell transplantation (HSCT). Horm. Metab. Res., 2005, Aug, 37(8), 494-499.

6.    Pai H.H.: Hypothalamic/pituitary function following high dose conformal radiotherapy to the base of skull: demonstration of a dose-effect relantionship using dose-volume histogram analysis. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2001, 49, 1079-1092.

7.    Ogilvy-Stuart A.L., Clark D.J., Wallace W.H., Gibson B.E., Stevens R.F., Shalet S.M., Donaldson M.D.: Endocrine deficit after fractionated total body irradiation. Arch. Dis. Child., 1993, Sep, 67(9), 1107-1110.

8.    Brennan B.M., Shalet S.M.: Endocrine late effects after bone marrow transplant. Br. J. Haematol., 2002, 118(1), 58-66.

9.    Borgström B., Bolme P.: Thyroid function in children after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant., 1994, 13(1), 59-64.

10.    Gleeson H.K., Darzy K., Shalet S.M.: Late endocrine, metabolic and skeletal sequelae following treatment of childhood cancer. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 2002, 16(2), 335-348.

11.    http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/lateeffects/Patient/page13

12.    Shalet S.M., Brennan B.M.D.: Growth and Growth Hormone Status after Bone Marrow Transplant. Horm. Res. 2002, 58(suppl1), 86-90.

13.    Brauner R., Adan L., Souberbielle J.C. i wsp.: Contribution of growth hormone deficiency to the growth failure that follows bone marrow transplantation. Journal of Pediatrics 1997, 130, 785-792.

14.    Hintz R.L.: Zaburzenia wzrastania. Rozdział XIV [W:] Fauci, Braunwald, Isselbacher, Wilson, Martin, Kasper, Hauser, Longo. Interna Harrisona. Wydanie 14, Czelej, Lublin 2000.

15.    CicognaniA., Cacciari E., Pession A. i wsp.: Insulin – like Growth factor-I (IGFI) and IGF-binding proteine –3 (IGFBP-3) concentrations compared to stimulated growth hormone (GH) in the evaluation of children treated for malignancy. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 1999, 12(5), 629-638.

16.    Papadimitriou A., Urena M., Hamill G. i wsp.: Growth hormone treatment of growth failure secondary to total body irradiation and bone marrow transplantation. Arch. Dis. Child., 1991, 66, 689-692.

17.    Huma Z., Boulad F.,Black P., Heller G., Sclar Ch.: Growth in children after bone marrow transplantation for Acute Leukemia. Blood, 1995, Vol 86, No 2(July 15), 819-824.

18.    Fletcher B.D., Crom D.B., Krance R.A., Kun L.E.: Radiation-induced bone abnormalities after bone marrow transplantation for childhood leukemia. Radiology 1994, Apr, 191(1), 231-235.

19.    Holm K., Nysom K., Rassmusen M.H. i wsp.: Growth, growth hormone and final height after BMT. Possible recovery of irradiation-induced growth hormone insufficiency. BMT, 1996, 18, 163-170.

20.    Wingard J.R., Plotnick L.P., Freemer C.S. i wsp.: Growth in children after bone marrow transplantation: busulfan plus cyclophosphamide versus cyclophosphamide plus total body irradiation. Blood 1992, 79(4), 1068-1073.

21.    Cohen A., Rovelli A., Bakker B. i wsp.: Final height of patients who underwent bone marrow transplantation for hematological disorders during childhood: a study by the Working Party for Late Effects-EBMT. Blood 1999, 93(12), 4109-4115.

22.    Sanders J.E.: Endocrine problems in children after bone marrow transplant for hematologic malignancies. The Long-term Follow-up Team. Bone Marrow Transplant 1991, 8 (Suppl 1), 2-4.

23.    Thomas B.C., Stanhope R., Plowman P.N., Leiper A.D.: Endocrine function following single fraction and fractionated total body irradiation for bone marrow transplantation in childhood. Acta Endocrinol., 1993, 128, 508-512.

24.    Khoshnyat M., Larijani B., Ghavamzadeh A. i wsp.: Thyroid, Parathyroid and Gonadal Function, and Glucose Tolerance After Bone Marrow Transplantation and Chemotherapy. Int. J. Endocrinol. Metab., 2003, 1, 14-21.

25.    Ogilwy-Stuart A., Shalet S.M.: Effect of chemotherapy on growth. Acta Pediatr., 1995, 411(Suppl.), 52-56.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Ewa Niedzielska

Katedra i Klinika
Transplantacji Szpiku,
Onkologii i Hematologii Dziecięcej
50-345 Wrocław, ul. Bujwida 44,
tel. (0 71) 733-19-40, 733-19-50