Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,4,cz.II; 1117-1121

Choroba limfoproliferacyjna jako powikłanie po przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku

Elżbieta Stańczak, Katarzyna Pawelec, Michał Romiszewski


Katedra i Klinika Pediatrii Hematologii i Onkologii
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik: prof. dr hab. med. M. Matysiak

Choroby limfoproliferacyjne występują często u osób zakażonych wirusem Epsteina-Barra (EBV) a szczególnie u biorców przeszczepów. Ryzyko rozwinięcia PTLD (post-transplant limphoproliferative disease) szacowane jest na 1-10% i zależy od rodzaju przeszczepu.

Przedstawiamy przypadek PTLT u 9-letniego chłopca po przeszczepie szpiku od dawcy niespokrewnio-nego niezgodnego w 2 loci (MUD BMT), w drugiej remisji ostrej białaczki szpikowej (AML).

W +50 dobie od wykonania MUD BMT u chłopca wystąpiła gorączka oraz cechy zakażenia okołopaznokciowego. W+64 dobie pojawiły się powiększone węzły chłonne oraz hepatosplenomegalia. Wykonane badanie szpiku potwierdziło utrzymywanie się remisji. Posiewy mikrobiologiczne, badanie w kierunku zakażeń: wirusem cytomegalii i grzybami były negatywne. Podejrzewając na podstawie obrazu klinicznego PTLT – wykonano badanie w kierunku zakażenia EBV, które potwierdziło replikację wirusa na poziomie okolo 5 mln kopii/µg. Chłopcu podano 2 dawki MabThera (Rituximab) (375 mg/dawkę) w odstępie 1 tyg. Po I dawce leku liczba kopii EBV-DNA obniżyła się do 707 tys. kopi/µg. Stan ogólny stopniowo pogarszał się. W +71 dobie stwierdzono narastającą aplazję szpiku, objawy wątrobowej żylnej choroby zarostowo-zakrzepowej (VOD). Do leczenia dodano Novarid (Defibrotide) – podano 2 dawki leku. Pomimo intensywnej terapii postępująca niewydolność wątroby i narastający obrzęk płuc spowodowały zgon pacjenta w +96 dobie po MUD BMT.

WSTĘP

Poprzeszczepowa choroba limfoproliferacyjna (post-transplant lymphoproliferative dis order – PTLD) stanowi coraz częściej obserwowane powikłanie występujące po transplantacjach zarówno narządów litych jak i komórek macierzystych szpiku (HSCT).

Choroba limfoproliferacyjna rozwija się najczęściej na podłożu zakażenia wirusem Epstein-Baar (EBV) przy jednoczesnym upośledzeniu funkcji limfocytów T, spowodowanym leczeniem immunosupresyjnym (1, 2).

Ryzyko wystąpienia PTLD zależy od rodzaju transplantacji, doboru dawcy, sposobu kondycjonowania, intensywności dalszego leczenia immunosupresyjnego oraz statusu serologicznego wobec EBV (1-6).

Objawy kliniczne PTLD są bardzo zróżnicowane i początkowo mało charakterystyczne. Cechy infekcji wirusowej (zespół mononukleozopodobny) oraz niespecyficzne objawy ogólne jak gorączka lub stany podgorączkowe, osłabienie, wzmożona potliwość czy utrata masy ciała mogą zapowiadać początek PTLD. W miarę rozwoju choroby dochodzi do naciekania przez patologiczne limfocyty narządów wewnętrznych, prowadząc w końcowym efekcie do ich niewydolności.

Podstawowym badaniem umożliwiającym rozpoznanie PTLD jest badanie histopatologiczne zajętego przez proces chorobowy narządu. Badania potwierdzające diagnozę obejmują immunofenotypowanie metodą cytometrii przepływowej oraz ilościowe oznaczanie w surowicy kopii DNA EBV metodą PCR. Ocena aktywności replikacji EBV umożliwia również wczesne wykrycie zagrożenia rozwoju choroby (1-3).

Nie opracowano do tej pory optymalnego schematu postępowania w przypadku PTLD.

Z większości dotychczasowych doniesień wynika, że podstawą terapii jest modyfikacja leczenia immunosupresyjnego, polegająca na zmniejszeniu dawek dotychczas stosowanych leków lub zastąpienie ich innymi preparatami (1, 2, 7). W przypadku braku poprawy intensyfikuje się leczenie stosując chemioterapię konwencjonalną (najczęściej schemat CHOP), radioterapię (przy ograniczonym zasięgu choroby), a także przeciwciała monoklonalne oraz EBV-swoiste allogeniczne limfocyty T cytotoksyczne (CTLs – cytotoxic T cells) (8-11).

Pomimo coraz lepszego poznania tej choroby i postępów w jej leczeniu, rokowanie pozostaje nadal bardzo poważne.

OPIS PRZYPADKU

Przedstawiamy przypadek 9-letniego chłopca z ostrą białaczką szpikową (AML) typ M2, u którego w drugiej remisji choroby (nawrót białaczki) w dniu 16. 11. 2007 r. wykonano allogeniczny przeszczep komórek CD 34+ z krwi obwodowej dawcy niespokrewnionego niezgodnego w 2 loci. Do zabiegu pacjent był przygotowywany chemioterapią obejmującą Busulfan, Endoxan, Melphalan oraz globuliną antylimfocytarną (ATG).

Chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) zapobiegano podając cyklosporynę A (CSA) i metylprednisolon.

Po transplantacji, wykonanej w Klinice Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej w Poznaniu poza gorączką w okresie neutropenii – nie obserwowano żadnych powikłań.

Chory został przyjęty do naszej klinki w +37 dobie po przeszczepie z powodu gorączki, odwodnienia i objawów zakażenia wału okołopaznokciowego. Po chirurgicznym opróżnieniu ropnia i zastosowaniu klindamycyny uzyskano poprawę stanu ogólnego oraz ustąpienie infekcji.

U chłopca ponownie od + 50 doby obserwowano okresowe wzrosty temp. powyżej 38-38,5 st. C., narastające CRP 3-13 mg/dl (norma do 1 mg/ dl) i OB 80-120 mm (norma do 10 mm). Początkowo nie obserwowano neutropenii. Nie stwierdzano żadnych objawów infekcji. Po pobraniu posiewów (krew, kał, mocz) włączono empirycznie – imipenem, netromycynę i worikonasol. Wszystkie posiewy były jałowe. Obraz narządów klatki piersiowej (rtg kl. piersiowej) oraz narządów miąższowych jamy brzusznej (USG) był prawidłowy poza stwierdzanymi w śródbrzuszu unaczynionymi odwnękowo, powiększonymi do 14 mm węzłami chłonnymi.

W celu wykluczeniu nawrotu białaczki, jako przyczyny gorączki wykonano biopsję szpiku kostnego która potwierdziła utrzymywanie się remisji AML. Mimo stosowanego leczenia stan ogólny chłopca nie poprawiał się. W +59 dobie w okolicy podżuchwowej pojawiły się powiększone do 1,5 cm, niebolesne węzły chłonne z otaczającym je niewielkim obrzękiem. W badaniu USG stwierdzono powiększoną do 14 cm śledzionę, wątrobę oraz węzły chłonne we wnęce wątroby i krezce o rozmiarach około 15 mm.W ciągu kilku następnych dni stan dziecka ulegał szybkiemu pogorszeniu. Wraz z narastaniem miejscowego obrzęku tkanek miękkich, powiększone węzły chłonne szyjne przekształcały się w duże pakiety, narastało powiększenie wątroby (od +1,5 do +6 cm) i śledziony (od +1 do +5 cm). W kolejnym badaniu USG obecna była znacznie powiększona do +153 mm śledziona, powiększona wątroba, pęcherzyk żółciowy z hiperechogenną zawartością, powiększone do około 109 mm nerki, pojawił się wolny płyn pomiędzy pętlami jelit, oraz pogrubieniu uległa ściana opuszki dwunastnicy. W badaniach laboratoryjnych: podwyższony poziom mocznika: 49 mg/dl (norma 10-43 mg/dl) i LDH: 1780-2131 U/l (norma 313-618 U/l) oraz nieznaczny wzrost poziomu transaminaz: GOT 124 U/l (norma 14-59 U/l), GPT 99 U/l (norma 9-55 U/l). Obniżały się parametry morfologii krwi: Hb 9,0 g/dl (n 11,0-17,0), L 1,6x103/l (norma 3,6-10,0x103), płytki 34x106/l (norma 140-700x103). Podczas przygotowań do przeszczepu szpiku, u chłopca wykonano m.in. badania w kierunku przebytego lub aktualnego zakażenia wirusem Ebstein-Barra (EBV). Stwierdzono wówczas obecność następujących antygenów: EBV – VCA IgG +, EBV – VCA IgM -, EBV –EBNA IgG +, EBV- EA-IgG -, co upoważniało do rozpoznania przewlekłego zakażenia EBV).

Aktualnie obserwowane objawy kliniczne, obrazowe, laboratoryjne u pacjenta, który przebył w przeszłości zakażenie wirusem Ebsteina-Barra (EBV), sugerowały rozwój zespołu limfoproliferacyjnego, wywołanego przez reaktywację zakażenia EBV, na co wskazywał także bardzo wysoki poziom kopii/µg EBV-DNA (4.905.152/µg kopii DNA genomowego – norma 0-50 kopii EBV-DNA/µg DNA genomowego).

Ze względu na szybko pogarszający się stan pacjenta, narastającą duszność i małopłytkowość nie wykonano planowanej biopsji węzła chłonnego.

Jednocześnie, przyspieszono redukcję leków immunosupresyjnych: CSA i metylprednisolonu, aby zwiększyć siły obronne chorego organizmu w okresie bardzo szybkiego namnażania się wirusa EBV oraz 2-krotnie w +64 i +73 dobie podano Mabtherę w dawce 375 mg, uzyskując po I dawce leku znaczne obniżenie kopii/µg DNA genomowego z ponad 4 mln do 707 723 kopii/µg oraz niewielkie zmniejszenie narządów jamy brzusznej.

Mimo tego stan chłopca ulegał dalszemu gwałtownemu pogorszeniu: narastał obrzęk tkanek miękkich i wielkość pakietów węzłów chłonnych szyjnych i podżuchwowych oraz ponownie powiększenie wątroby +8 cm i śledziony +4-5 cm, powodujące pojawienie się duszności.

W 68 dniu po przeszczepie pojawiła się narastająca żółtaczka zastoinowa, nasilało się wzdęcie i ból brzucha, znacznie zwolniła się perystaltyka jelit. W badaniu USG: poza obrazem poprzednio opisanym stwierdzono nieco obrzękniętą trzustkę, drobne ognisko hipoechogenne w dolnym biegunie śledziony, oraz znaczną ilość wolnego płynu w jamie otrzewnej. Objawy kliniczne i wyniki wykonanych badań wskazywały na pojawienie się choroby wenookluzjnej naczyń żylnych wątroby (VOD). Za tym rozpoznaniem przemawiały cechy zaburzeń wątrobowego przepływu krwi oraz pogarszające się wartości badań czynnościowych wątroby: w badaniu Doppler stwierdzono zwolniony przepływ w pniu żyły wrotnej oraz zaburzony przepływ w żyłach wątrobowych (II stopień). Poziom bilirubiny całkowitej wzrósł do 24,1 mg/dl (norma do 1 mg/dl), a bilirubiny związanej do 19,5 mg/dl, GOT 126 U/l (norma 14-59 U/l), GPT 51 U/l (norma 9-55 U/l), GGT 157 U/l (norma 8-78 U/l), ALP 920 U/l, (norma 38-126 U/l), poziom LDH 5388 U/l (norma 313-618 U/l). Obserwowano znaczną hipoalbuminemię 2,4 g/l (norma 3,7-5,6 g/L) oraz zaburzenia krzepnięcia osoczowego: wydłużenie czasu protrombinowego PT 1,78 INR (norma 0,9-1,25 INR) i kaolinowo-kefalinowego APTT 66 sec. (norma 28-40 sec.), niewielkie obniżenie AT III, przy prawidłowym poziomie fibrynogenu: 2,41 g/l (norma 2-4 g/l). Choroba VOD miała gwałtowny przebieg, który spowodował nieodwracalne uszkodzenie wątroby. Jednocześnie pojawiły się cechy niewydolności nerek: mocznik 107 mg/dl (norma 10-43 mg/dl), kreatynina 1,7 mg/dl (norma 0,4-1,4 mg/dl) oraz pogarszające się parametry morfologii: niedokrwistość (Hb 8,6 g/dl (norma 11,0-17,2), leukopenia 0,7x103 (norma 3,6-10,0x103) małopłytkowość 12x103 (norma 140-700x103), które spowodowały bardzo szybkie pogarszanie się stanu chorego. Na wystąpienie tej choroby mógł mieć wpływ: rodzaj wykonanego przeszczepu szpiku (dawca niespokrewniony, częściowo zgodny w HLA), działanie hepatotoksyczne cytostatyków alkilujących (Busulfan, melfalan, cyklofosfamid) i leków immunosupresyjnych (cyklosporyna). W leczeniu ograniczono podaż płynów i stosowano diuretyki, transfuzje uzupełniające (KKCz, KKPł, osocze świeżo mrożone), albuminy, AT III, Fraxiparine. Ze względu na ciężki i gwałtowny przebieg podano Defibrotyd (Noravid) – chłopiec otrzymał tylko 1 dawkę.

Wraz z nasilaniem się obserwowanych zaburzeń stan pacjenta pogarszał się gwałtownie: wystąpiło krwawienie z przewodu pokarmowego, niewydolność nerek i obrzęk płuc.

Pacjent zmarł w +75 dobie po przeszczepie szpiku.

DYSKUSJA

Spośród wielu istotnych powikłań obserwowanych po przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku należy brać pod uwagę również możliwość wystąpienia choroby limfoproliferacyjnej. Dotyczy to szczególnie pacjentów należących do grupy podwyższonego ryzyka rozwoju PTLD.

Podstawowym czynnikiem predykcyjnym jest głębokość wywołanej immunosupresji, a zwłaszcza stopień oraz czas utrzymywania się zaburzenia odporności T-komórkowej (3-5).

Rola limfocytów T w zapobieganiu PTLD została przedstawiona przez Gerritsena i wsp. (3).

W pracy tej dowiedziono związek obniżonego poziomu limfocytów T występującego po HSCT z podwyższonym ryzykiem rozwoju choroby limfoproliferacyjnej.

Istotne znaczenie mają też: rodzaj wykonanej transplantacji, pokrewieństwo i zgodność w zakresie antygenów HLA, a tym samym sposób przygotowania materiału przeszczepowego, kondycjonowania biorcy oraz intensywność terapii zapobiegającej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) (1-6).

Prawdopodobieństwo wystąpienia PTLD jest większe gdy przeszczep pochodzi od dawcy niespokrewnionego lub istnieje niepełna zgodność w zakresie antygenów HLA (3, 4).

Przedstawiany przez nas pacjent otrzymał przeszczep od dawcy niespokrewnionego, niezgodnego w dwóch loci. Ze względu na tę niezgodność w procesie przygotowawczym z materiału przeszczepowego usunięto limfocyty T (TCD – T cell depletion). Pacjenta zaś kondycjonowano stosując surowicę antytymocytarną (ATG – antithymocyte globulin) oraz Melphalan (Alkeran), Busulfan (Myleran albo Busilvex) i Cyclophosphamide (Endoxan).

Na podstawie wielu badań stwierdzono, że czynnikiem istotnie zwiększającym ryzyko rozwoju PTLD jest usuwanie (deplecja) z materiału przeszczepowego limfocytów T oraz stosowanie przeciwciał anty-T, zwłaszcza ATG w profilaktyce lub leczeniu GvHD (1-6). Wykazano, że zastosowanie ATG kilkukrotnie zwiększa ryzyko PTLD w stosunku do globuliny antylimfocytarnej (ALG – antilymphocyte globulin) (33 vs 9%) (5).

Jest to najprawdopodobniej spowodowane głębszą i dłużej utrzymującą się supresją odporności T-komórkowej wywołanej ATG niż ALG.

Opóźniona rekonstytucja odporności T-komórkowej istotnie przyczynia się do niekontrolowanej proliferacji zainfekowanych EBV limfocytów B.

Kolejnym wielce istotnym czynnikiem ryzyka, odgrywającym jednocześnie podstawową rolę w patogenezie PTLD, a które posiadał nasz pacjent jest zakażenie EBV

W następstwie infekcji EBV (pierwotnej lub jej reaktywacji) dochodzi do nadmiernej proliferacji komórek układu chłonnego, najczęściej limfocytów B (ponad 90%), rzadziej limfocytów T (9%) lub komórek NK (0,5%) (1, 2).

Upośledzenie swoistej odporności T-komórkowej wywołanej leczeniem immunosupresyjnym umożliwia niekontrolowany rozrost stransformowanych limfocytów B, co daje początek PTLD (1-2, 12).

Status immunologiczny w stosunku do EBV, jak wykazują prace Preiksaitisa i wsp. (13) oraz Ho i wsp. (14) ma również poważne znaczenie. Stwierdzono, że częstość występowania PTLD u biorców EBV-seronegatywnych jest większa niż u biorców EBV-seropozytywnych (23-50 vs 0,7-0,9%) (13).

Trudności we wczesnym rozpoznaniu choroby limfoproliferacyjnej wynikają między innymi z mało charakterystycznych początkowych objawów PTLD. Zwykle są to objawy typowe dla infekcji wirusowej, zwłaszcza zespołu mononukleozopodobnego lub niespecyficzne objawy ogólne (1, 2). Opisywany przez nas pacjent w początkowym okresie po transplantacji prezentował stany podgorączkowe niejasnego pochodzenia, powiększone szyjne węzły chłonne oraz osłabienie i utratę masy ciała. Narastająca limfadenopatia oraz hepatosplenomegalia nasunęły podejrzenie PTLD.

Ze względu na szybko pogarszający się stan dziecka odstąpiono od biopsji powiększonych węzłów chłonnych szyi. Rozpoznanie postawiono na podstawie obecnych czynników ryzyka, obrazu klinicznego oraz bardzo wysokiej liczby kopii DNA EBV (4,905,152 kopii/mcg) we krwi obwodowej.

Podstawą leczenia PTLD, wynikającą z patogenezy choroby jest modyfikacja leczenia immunosupresyjnego. Zmniejszenie dawek dotychczas stosowanych leków lub zastąpienie ich innymi preparatami często wystarcza, aby uzyskać remisję lub znaczną poprawę, zwłaszcza w łagodnych postaciach PTLD (7).

W prezentowanym przypadku to nie wystarczyło. Spośród aktualnie dostępnych metod leczenia, obejmujących chemioterapię, radioterapię oraz immunoterapię wybrano tę ostatnią jako najbardziej obiecującą opcję terapeutyczną.

Dotychczas najlepsze efekty obserwowano u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20 (rituximab) (8-10) Zastosowanie rituksimabu wpływa poprzez niszczenie komórek CD20 na spadek replikacji EBV oraz powoduje ustąpienie objawów klinicznych (między innymi: limfadenopatii, hepatosplenomegalii, gorączki). Rzeczywiście, już po pierwszej dawce rituksimabu zaobserwowaliśmy u naszego pacjenta wyraźny spadek liczby kopii DNA EBV.

Podobne efekty uzyskano u pacjentów opisywanych w pracy Kuehnle i wsp. (10).

Niestety, ale w prezentowanym przypadku pomimo znacznego ograniczenia replikacji EBV nie udało się zatrzymać postępu choroby. Potwierdziły się zatem obserwacje Yanga i wsp., którzy analizując pacjentów z TPLD poddanych leczeniu rituksimabem zauważyli, że spadek wiremii EBV nie zawsze przesądza o końcowym efekcie leczenia (15).

Alternatywną, równie skuteczną, metodą leczenia jest podawanie EBV-swoistych allogenicznych limfocytów T cytotoksycznych (CTL – cytotoxic T cells) (11).

Ze względu jednak na wysokie koszty oraz utrudnienia techniczne, szerokie wprowadzenie takiego sposobu leczenia jest znacznie ograniczone.

Leki przeciwwirusowe, biorąc pod uwagę mechanizm ich działania oraz patogenezę choroby, znalazły zastosowanie bardziej w profilaktyce niż w leczeniu już rozpoznanego PTLD (1, 2).

Poprzeszczepowa choroba limfoproliferacyjna, ze względu na swój podstępny, mało charakterystyczny początek, gwałtowny przebieg, nadal złe rokowania oraz brak skutecznej profilaktyki stanowi poważny problem w okresie potransplantacyjnym.

Bardzo ważne jest zatem wyodrębnienie pacjentów wysokiego ryzyka i ich uważna dalsza obserwacja. Przydatna jest tutaj ocena aktywności replikacji EBV metodą PCR, ponieważ umożliwia ona stosunkowo wczesne wykrycie zagrożenia chorobą. Zaobserwowano, że aktywność proliferacyjna EBV narasta przed wystąpieniem objawów klinicznych PTLD (16).

Wczesne rozpoznanie choroby, natychmiastowa modyfikacja leczenia immunosupresyjnego w połączeniu z odpowiednią terapią zwiększa szansę na powodzenie leczenia.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Loren A.W., Porter D.L., Stadtmauer E.A., Tsai D.E.: Post-transplant lymphoproliferative disorder: a review. Bone Marrow Transplant., 2003, 31, 145-155.

2.    Karst J., Konopka L.: Poprzeszczepowa choroba limfo-proliferacyjna. Onkologia Polska, 2005, 8, 4, 209-216.

3.    Gerritsen E.J.A., Stam E.D., Hermans J. i wsp.: Risk factors for developing EBV-related B cell lymphoproliferative disorders (BLPD) after non-HLA identical BMT in children. Bone Marrow Transplant., 1996, 18, 377-382.

4.    Curtis R.E., Travis L.B., Rowlings P.A. i wsp.: Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation: a multi-institutional study. Blood, 1999, 94, 2208-2216.

5.    Lynch B.A., Vasef M.A., Comito M., Gilman A.L., Lee N., Ritchie J., Rumelhart S., Holida M., Goldman F.: Effect of in vivo lymphocyte-depleting strategies on development of lymphoproliferative disorders in children post allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2003, 32, 527-533.

6.    Lange A., Klimczak A., Dlubek D., Dybko J.: B-cell lymphoproliferative syndrome and peripheral blood CD20+ cells expansion after hematopoietic stem cell transplantation: association with Fludarabine and anti-thymocyte globulin containing conditioning regimen. Transplant. Proc., 2003, 35, 3093-3095.

7.    Tsai D.E., Hardy C.L., Tomaszewski J.E. i wsp.: Reduction in immunosuppression as initial therapy for posttransplant lymphoproliferative disorder: analysis of prognostic variables and long- term follow-up of 42 adult patients. Transplantation, 2001, 71, 1076-1088.

8.    Benkerrou M., Jais J.P., Leblond V. i wsp.: Anti B-cell monoclonal antibody treatment of severe posttransplant B-lymphoproliferative disorder: prognostic factors and long-term outcome. Blood, 1998, 92, 3137-3142.

9.    Horovitz S.M., Tsai D.E., Twist C. i wsp.: Rituximab is effective therapy for posttransplant lymphoproliferative disorder (PTLD) not responding to reduction in immunosuppression: a prospective trial in adults and children. Proceedings of ASCO, 2001, 20, 284a.

10.    Kuehnle I., Huls M.H., Liu Z. i wsp.: CD 20 monoclonal antibody (rituximab) for therapy of Epstein-Barr virus lymphoma after hemopoietic stem cell transplantation. Blood, 2000, 95, 1502-1505.

11.    Rooney C.M., Smith C.A., Ng C.Y. i wsp.: Use of gene-modified virus-specific T lymphocytes to control Epstein-Barr-virus-related lymphoproliferation. Lancet 1995, 345, 9-13.

12.    Cohen J.I.: Epstein-Barr virus infection. New Engl. J. Med., 2000, 343, 481-492.

13.    Preiksaitis J.K., Keay S.: Diagnosis and management of posttransplant lymphoproliferative disorder in solid-organ transplant recipients. Clin. Infect. Dis., 2001, 33, supl. 1, 38-46.

14.    Ho M., Jaffe R., Miller G. i wsp.: The frequency of Epstein-Barr virus infection and assosiated lymphoproliferative syndrome after transplantation and its manifestations in children. Transplantation, 1988, 45, 719-727.

15.    Yang J., Tao Q., Flinn I.W. i wsp.: Characterization of Epstein-Barr virus-infected B cells in patients with posttransplantation lymphoproliferative disease: disappearance after rituximab therapy does not predict clinical response. Blood 2000, 96, 4055-4063.

16.    Rooney C.M., Loftin S.K., Holladay M.S. i wsp.: Early identification of Epstein-Barr virus-associated post-transplantation lymphoproliferative disease. Br. J. Haematol., 1995, 89, 98-103.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Elżbieta Stańczak

Katedra i Klinika Pediatrii,
Hematologii i Onkologii
Warszawskiego Uniwersytetu
Medycznego SPDSK
ul. Marszałkowska 24,
00-576 Warszawa
tel. (0-22) 522-74-38
estanczak07@poczta.onet.pl