Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,4,cz.II; 1098-1104

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dożylnego busulfanu u dzieci przed przeszczepieniem komórek hematopoetycznych: Doniesienie wstępne

Jan Styczyński, Robert Dębski, Anna Krenska, Mariusz Wysocki


Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii,
Collegium Medicum, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz
Kierownik: prof. dr hab. med. M. Wysocki

  • Ryc. 1. Ryzyko wznowy i prawdopodobieństwo przeżycia
  • Tabela I. Charakterystyka pacjentów
  • Tabela II. Charakterystyka transplantacji
  • Tabela III. Rekonstytucja hematologiczna, występowanie GVHD i wyniki leczenia
  • Tabela IV. Toksyczność chemioterapii wysokodawkowej

Wstęp: Dożylna postać busulfanu została opracowana w celu zastąpienia postaci doustnej stosowanej przed przeszczepieniem komórek hematopoetycznych (HSCT).

Cel pracy: Retrospektywna ocena bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego busulfanu u dzieci poddawanych HSCT.

Metodyka: Do badań włączono 33 pacjentów: 11 otrzymało kondycjonowanie, leczenie oparte na dożylnym busulfanie (grupa A; 3 allo, 8 auto); 22 otrzymało doustny busulfan (grupa B; 5 allo, 17 auto). Mediana wieku 5,3 (1,5-20) lat. Dawkowanie dożylne busulfanu stosowano wg formuły zależnej od masy ciała. Kondycjonowanie: BuCy±Vp lub BuMel. Przed przeszczepem od dawcy niespokrewnionego stosowano tymoglobulinę. Podczas allo-HSCT w profilaktyce choroby przeszczep-przeciwko-gospoda-rzowi (GVHD) użyto CsA±Mtx.

Wyniki: W porównaniu z grupą B, pacjenci z grupy A byli młodsi (p=0,005), otrzymali porównywalną liczbę komórek CD34. Mediana czasu rekonstytucji granulocytów była podobna w obydwu grupach: 12 (10-19) vs 12,5 (10-25) dni, podczas gdy rekonstytucja płytek była szybsza w grupie A: 11,5 (7-30) vs 14 (9-187) dni (p=0,019). Zapalenie jamy ustnej IV° wystąpiło u 5/11 pacjentów w grupie A i u 19/22 w grupie B (p=0,033). Podanie leków p/bólowych: odpowiednio u 5/11 i 17/22 pacjentów (p=0,117). Nie stwierdzono różnic w częstości ostrej i przewlekłej GVHD, toksyczności jelitowej/wątrobowej oraz występowaniu infekcji pomiędzy grupami. Przy medianie obserwacji 9 miesięcy w grupie A i 12 miesięcy w grupie B, żyło 8 (72,7%) pacjentów w grupie A i 15 (68,2%) w grupie B. 9/10 zgonów było związanych ze wznową choroby. Przy tym krótkim okresie obserwacji, ryzyko wznowy i prawdopodobieństwo przeżycia było porównywalne w obydwu grupach.

Wnioski: Kondycjonowanie oparte na dożylnie stosowanym busulfanie przed HSCT u dzieci cha-rakteryzuje się relatywnie niską toksycznością pozaszpikową. Dożylnie stosowany busulfan stwarza możliwości szybszej rekonstytucji hematologicznej i poprawy przeżycia u dzieci poddawanych HSCT. Stosowanie dożylne busulfanu przyczynia się do poprawy komfortu pacjentów w oddziale transplantacyjnym. Otrzymane wyniki wskazują na konieczność dalszych badań w tym zakresie.

WSTĘP

Busulfan, którego nazwa systematyczna to 1,4-bis(methylsulfonyloxy)butane, ma następującą charakterystykę farmakokinetyczną: jest to związek o wzorze chemicznym C6H14O6S2 i masie molowej 246,304 g/mol, po podaniu doustnym wykazuje biodostępność 80%, wiąże się z białkami w 32,4%, metabolizowany jest w wątrobie, czas półtrwania wynosi 2,5 godziny (1-3).

Busulfan (Bu) jest lekiem alkilującym, który zaburza replikację DNA prowadząc do apoptozy komórek nowotworowych i jest powszechnie stosowanym składnikiem terapii wysokodawkowej poprzedzającej przeszczepienie komórek hematopoetycznych (HSCT). Stosowanie doustnej postaci tego leku jest związane z niepełną absorbcją jelitową, co może wpływać nie tylko na gorszą skuteczność leku, ale również zwiększać ryzyko jego toksyczności (2). Eliminacja doustnego busulfanu jest zależna od wieku, co w efekcie skutkuje zmiennością stężenia leku w osoczu. W celu zredukowania tej zmienności, często stosuje się dawkowanie zależne od powierzchni ciała lub wieku.

Pomimo, że posiada dobrze ustaloną rolę w kondycjonowaniu przed HSCT, jego stosowanie obarczone jest dużą liczbą działań niepożądanych (4). Zaliczamy do nich również zaburzenia żołądkowo-jelitowe, związane z bezpośrednią toksycznością. Dla pacjenta (zwłaszcza dziecka) dużą niedogodnością jest przyjmowanie dużej liczby tabletek (5). Zwraca uwagę również duża indywidualna zmienność wchłaniania i farmakokinetyki u różnych pacjentów, ale obserwowana również u tego samego dziecka w kolejnych podaniach. Powstająca w związku z tym zmienność stężenia busulfanu we krwi u pacjentów może powodować istotne różnice w skuteczności działania jak i wystąpienia objawów toksycznych. Dożylna postać busulfanu została opracowana w celu zastąpienia postaci doustnej stosowanej przed HSCT, zwłaszcza u dzieci (5, 6).

Celem pracy była retrospektywna ocena bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania busulfanu u dzieci poddawanych HSCT.

PACJENCI I METODY


Do badań włączono 33 pacjentów (14 dziewcząt, 19 chłopców): 11 otrzymało kondycjonowanie oparte na dożylnym busulfanie (grupa A; 3 allo, 8 auto); 22 otrzymało doustny busulfan (grupa B; 5 allo, 17 auto). Mediana wieku 5,3 (1,5-20) lat. Charakterystykę pacjentów przedstawiono w tabeli I.

W grupie A, Bu podawano dożylnie w postaci dwugodzinnego wlewu co 6 godzin przez 4 dni (16 dawek). Dawkowanie iv busulfanu (Busilvex, Pierre-Fabre Medicament) stosowano wg formuły zależnej od masy ciała (7, 8). Zastosowano 5 rodzajów dawkowania: 1,0 mg/kg m.c./dawkę dla <9 kg; 1,2 mg/kg m.c./dawkę dla 9 do <16 kg; 1,1 mg/kg m.c./dawkę dla 16-23 kg; 0,95 mg/kg m.c./dawkę dla >23-34 kg; 0,80 mg/kg m.c./dawkę dla >34 kg. Stosowano terapię Bu z Cyklofosfamidem (BuCy) lub Melfalanem (BuMel) przed transplantacją allogeniczną (n=3) lub autologiczną (n=8) (tab. II). Przed przeszczepieniem od dawcy niespokrewnionego stosowano globulinę antytymocytarną (Genzyme) w dawce sumarycznej 8 mg/kg m.c., podzielonej na 4 dni).

W grupie B, w terapii kondycjonującej stosowano doustny busulfan (16 mg/kg m.c., podzielonych na 4 dni) w schemacie BuCy (+cyklofosfamid, 120 mg/kg m.c., podzielony na 2 dni) ± etopozyd (jako BuCyVp; +etopozyd w jednorazowej dawce 40 mg/kg m.c.) lub melfalan (BuMel; +melfalan w jednorazowej dożylnej dawce 140 mg/m2) przed transplantacją allogeniczną (n=5) lub autologiczną (n=17). U pacjentów poddawanych allo-HSCT, w profilaktyce choroby przeszczep-przeciwko-gospodarzowi (GVHD) stosowano cyklosporynę A ± metotreksat.

WYNIKI

Wszyscy pacjenci byli w dobrym stanie ogólnym (Lansky >80 lub Karnofsky >80). W porównaniu z grupą B, pacjenci z grupy A byli młodsi (mediana wieku 3,2 vs 9,6 lat, p=0,005), otrzymali porównywalną liczbę komórek jednojądrzastych (MNC, mononuclear cells) (7,3 vs 9,2 x108/kg m.c., ns) i komórek CD34 (6,5 vs 4,0 x106/kg m.c., ns) (tab. I i II).

U wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego w grupie A, doszło do rekonstytucji hematologicznej. Mediana czasu rekonstytucji granulocytów była podobna w obydwu grupach: 12 (10-19) vs 12,5 (10-25) dni, podczas gdy rekonstytucja płytek była szybsza w grupie A: 11,5 (7-30) vs 14 (9-187) dni (p=0,019) (tab. III).

Przy średnim okresie obserwacji 9 miesięcy (zakres: 1-24 miesiące) w grupie A oraz 12 miesięcy (zakres: 3-46 miesięcy) w grupie B, żyło 8 (72,7%) pacjentów w grupie A oraz 15 (68,2%) pacjentów w grupie B (ns). 9/10 zgonów było związanych ze wznową choroby nowotworowej. Ryzyko wznowy oraz prawdopodobieństwo przeżycia było porównywalne w obydwu grupach (ryc. 1). Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od choroby (pDFS, probability of disease-free survival) wynosiło 0,58±0,18 w grupie A oraz 0,40±0,13 w grupie B (ns).

Zapalenie jamy ustnej IV° wystąpiło u 5/11 pacjentów w grupie A i u 19/22 w grupie B (p=0,033). Podanie leków p/bólowych: odpowiednio u 5/11 i 17/22 pacjentów (p=0,117). Nie stwierdzono różnic w częstości a/cGVHD, toksyczności jelitowej/wątrobowej, oraz występowaniu infekcji pomiędzy grupami (tab. IV).

Spośród 8 pacjentów po allo-HSCT, 2 (25%) rozwinęło ostrą postać GVHD stopnia >2 (po 1 pacjencie w każdej grupie). U 2 pacjentów z grupy B doszło do rozwoju przewlekłej uogólnionej postaci GVHD.

Poważne zapalenie jamy ustnej (oral mucositis, IV stopień wg skali CTCAE, tj. Common Terminology Criteria for Adverse Events) wystąpiło u 5 pacjentów w grupie A oraz u 19 pacjentów w grupie B (p=0,033). Podanie dodatkowych leków analgetycznych było konieczne u 5/11 pacjentów z grupy A oraz u 17/22 pacjentów z grupy B (p=0,117), w tym opioidy u 4 pacjentów z grupy B i u żadnego pacjenta z grupy A. W grupie B u jednego pacjenta wystąpiły drgawki w trakcie terapii wysokodawkowej, a 2 pacjentów miało objawy złuszczania naskórka.

Zespół obstrukcji zatok żylnych wątroby (sinusoidal obstruction syndrome, SOS; uprzednio: zespół wenookluzyjny, hepatic veno-occlusive disease, HVOD) wystąpił u 2 pacjentów (1 przypadek o łagodnym przebiegu w grupie A oraz 1 ciężki przypadek w grupie B). Tylko 1 pacjent (w grupie A) zmarł z powodu powikłań okołotransplantacyjnych (treatment-related mortality, TRM) z powodu zapalenia płuc, poprzedzającego niewydolność wielonarządową.

DYSKUSJA

Zastosowanie dożylnie busulfanu sprzyjało dobrej rekonstytucji hematologicznej, bezpieczeństwu pacjentów, niskiej śmiertelności okołoprzeszczepowej (TRM) oraz obiecującym wynikom przeżycia po transplantacji (9). Dożylnie podawany busulfan był dobrze tolerowany przez pacjentów przed zabiegiem HSCT. U żadnego pacjenta nie doszło do ciężkich zmian toksycznych. Poza-hematologiczne niepożądane działania związane z kondycjonowaniem opartym na busulfanie były częste, ale zasadniczo o przebiegu łagodnym lub umiarkowanym. Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania ostrej postaci GVHD oraz SOS (VOD) pomiędzy obiema grupami. Kondycjonowanie oparte na dożylnie podawanym busulfanie nie powodowało podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych. Zespół SOS rozwinął się tylko u 1 pacjenta, była to postać łagodna, która ustąpiła w czasie stosowania preparatu defibrotide w przeciągu 1 tygodnia od ustalenia rozpoznania. Stosowanie defibrotide stanowi aktualnie najlepszą profilaktykę i terapię zespołu SOS (10).

W odróżnieniu od doustnie stosowanego busulfanu, użycie postaci dożylnej nie wydaje się być związane z rozwojem SOS (HVOD) lub zgonu z powodu wystąpienia uszkodzeń toksycznych w narządach. Występowanie innych zmian o charakterze toksycznym we wczesnym okresie potransplantacyjnym (do dnia +100) nie różniło się istotnie pomiędzy obiema grupami. Nudności i wymioty nie występowały u żadnego pacjenta. Pełny chimeryzm dawcy wystąpił u wszystkich pacjentów po allo-HSCT.

Przeprowadzona analiza pokazuje, że kondycjonowanie oparte na dożylnym busulfanie jest związane z lepszą współpracą ze strony pacjentów (dobrą akceptacją leczenia), korzystnym profilem toksyczności leku, rzadszym występowaniem objawów niepożądanych takich jak zapalenie jamy ustnej, uszkodzenie wątroby i choroba zakrzepowa zatok wątrobowych w stosunku do leczenia dzieci otrzymujących doustnie busulfan. U żadnego pacjenta nie doszło do rozwoju umiarkowanej lub ciężkiej SOS (VOD). Szacowane 2-letnie prawdopodobieństwo przeżycia i pDFS wyniosło, odpowiednio, 64% i 58%, u pacjentów z grupy A (dożylnie stosowany busulfan). Korzystny efekt terapii wysokodawkowej opartej na dożylnie stosowanym busulfanie wymaga dalszych analiz, zarówno w kontekście efektów odległych, jak i działań niepożądanych (11). Podsumowując, zastosowanie dożylnego busulfanu u dzieci jest bezpieczne, wygodne i dostępne, i może być dawkowane wg schematu zależnego od masy ciała. Toksyczność terapii opartej na dożylnym busulfanie jest ograniczona.

Wstępne obserwacje pokazują, że terapia wysokodawkowa oparta na dożylnym busulfanie niesie potencjalnie mniejsze ryzyko nawrotu choroby, niż w przypadku zastosowania doustnego busulfanu (12).

WNIOSKI

Kondycjonowanie oparte na dożylnym stosowaniu busulfanu przed HSCT u dzieci charakteryzuje się relatywnie niską toksycznością pozaszpikową. Dożylnie podawany busulfan stwarza możliwości szybszej rekonstytucji hematologicznej i poprawy przeżycia u dzieci poddawanych HSCT. Stosowanie dożylne busulfanu przyczynia się do poprawy komfortu pacjentów w oddziale transplantacyjnym. Projekt wymaga jednak dalszych badań.

..............................................................................................................................................................

Wykaz użytych skrótów:

HSCT – przeszczep komórek hematopoetycznych, Haemotopoietic stem cell transplantation

Bu – busulfan

BuCy + Vp – busulfan + cyclofosfamid

BuMel – busulfan + melfalan

BUCyVp – busulfan + cyclofosfamid + etopozyd

UNC – komórki jednojądrzaste, mononuclear cells

a/c GVHD – ostra i przewlekła choroba

przeszczep-przeciwko-gospodarzowi acute and chronic GVHD

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Hassan M., Ljungman P., Bolme P., Ringden O., Syruckova Z., Bekassy A., Stary J., Wallin I., Kallberg N.: Busulfan bioavailability. Blood, 1994, 84, 2144-2150.

2.    Hassan M., Ehrsson H., Ljungman P.: Aspects concerning busulfan pharmacokinetics and bioavailability. Leuk. Lymphoma, 1996, 22, 395-407.

3.    Cremers S., Schoemaker R., Bredius R., den Hartigh J., Ball L., Twiss I., Vermeij P., Vossen J.: Pharmacokinetics of intravenous busulfan in children prior to stem cell transplantation. Br. J. Clin. Pharmacol., 2002, 53, 386-389.

4.    Rozman C., Carreras E., Qian C., Gale R.P., Bortin M.M., Rowlings P.A., Ash R.C., Champlin R.E., Henslee-Downey P.J., Herzig R.H., Hinterberger W., Klein J.P., Prentice H.G., Reiffers J., Zwaan F.E., Horowitz M.M.: Risk factors for hepatic veno-occlusive disease following HLA-identical sibling bone marrow transplants for leukemia. Bone Marrow Transplant., 1996, 17, 75-80.

5.    Dalle J.H., Wall D., Theoret Y., Duval M., Shaw L., Larocque D., Taylor C., Gardiner J., Vachon M.F., Champagne M.A.: Intravenous busulfan for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in infants: clinical and pharmacokinetic results. Bone Marrow Transplant., 2003, 32, 647-651.

6.    Hoy S.M., Lyseng-Williamson K.A.: Intravenous busulfan: in the conditioning treatment of pediatric patients prior to hematopoietic stem cell transplantation. Paediatr. Drugs, 2007, 9, 271-278.

7.    Schechter T., Finkelstein Y., Doyle J., Verjee Z., Moretti M., Koren G., Dupuis L.L.: Pharmacokinetic disposition and clinical outcomes in infants and children receiving intravenous busulfan for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant., 2007, 13, 307-314.

8.    Vassal G., Michel G., Esperou H., Gentet J.C., Valteau-Couanet D., Doz F., Mechinaud F., Galambrun C., Neven B., Zouabi H., Nguyen L., Puozzo C.: Prospective validation of a novel IV busulfan fixed dosing for paediatric patients to improve therapeutic AUC targeting without drug monitoring. Cancer Chemother. Pharmacol., 2008, 61, 113-123.

9.    Zwaveling J., Bredius R.G., Cremers S.C., Ball L.M., Lankester A.C., Teepe-Twiss I.M., Egeler R.M., den Hartigh J., Vossen J.M.: Intravenous busulfan in children prior to stem cell transplantation: study of pharmacokinetics in association with early clinical outcome and toxicity. Bone Marrow Transplant., 2005, 35, 17-23.

10.    Richardson P.G., Murakami C., Jin Z., Warren D., Momtaz P., Hoppensteadt D., Elias A.D., Antin J.H., Soiffer R., Spitzer T., Avigan D., Bearman S.I., Martin P.L., Kurtzberg J., Vredenburgh J., Chen A.R., Arai S., Vogelsang G., McDonald G.B., Guinan E.C.: Multi-institutional use of defibrotide in 88 patients after stem cell transplantation with severe veno-occlusive disease and multisystem organ failure: response without significant toxicity in a high-risk population and factors predictive of outcome. Blood, 2002, 100, 4337-4343.

11.    Small T.N., Young J.W., Castro-Malaspina H., Prockop S., Wilton A., Heller G., Boulad F., Chiu M., Hsu K., Jakubowski A., Kernan N.A., Perales M.A., O’Reilly R.J., Papadopoulos E.B.: Intravenous busulfan and melphalan, tacrolimus, and short-course methotrexate followed by unmodified HLA-matched related or unrelated hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of advanced hematologic malignancies. Biol. Blood Marrow Transplant., 2007, 13, 235-244.

12.    Bartelink I.H., Bredius R.G., Ververs T.T., Raphael M.F., van Kesteren C., Bierings M., Rademaker C.M., den Hartigh J., Uiterwaal C.S., Zwaveling J., Boelens J.J.: Once-daily intravenous busulfan with therapeutic drug monitoring compared to conventional oral busulfan improves survival and engraftment in children undergoing allogeneic stem cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant., 2008, 14, 88-98.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Jan Styczyński

Katedra i Klinika Pediatrii,
Hematologii i Onkologii,
Collegium Medicum
im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy,
Uniwersytet im. Mikołaja Kopernika
ul. Curie-Skłodowskiej 9,
85-094 Bydgoszcz
tel. (+52) 585-48-60
fax (+52) 585-48-67
jstyczynski@cm.umk.pl