Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,4,cz.II; 1069-1073

Megachemioterapia i autologiczne przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych u dzieci z mięsakiem Ewinga – doświadczenia polskie

Katarzyna Drabko1, Agnieszka Zaucha-Prażmo1, Marta Choma1, Beata Wójcik1, Agnieszka Dyla2, Dominika Paździor2, Krzysztof Kałwak2, Alicja Chybicka2, Szymon Skoczeń3, Jolanta Goździk3, Jan Styczyński4, Mariusz Wysocki4, Jerzy Kowalczyk1


1Oddział Transplantacji Szpiku Kliniki Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego, Lublin
Kierownik: prof. dr hab. med. J.R. Kowalczyk


2Oddział Transplantacji Szpiku Kliniki Onkologii i Hematologii Dziecięcej i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego, Wrocław
Kierownik: prof. dr hab. med. A. Chybicka


3Ośrodek Transplantacji Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego, Kraków
Kierownik: dr med. J. Goździk


4Oddział Transplantacji Szpiku Katedry i Kliniki Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum UMK, Bydgoszcz
Kierownik: prof. dr hab. med. M. Wysocki

  • Tabela I. Charakterystyka kliniczna pacjentów z mięsakiem Ewinga poddanych autologicznej transplantacji
  • Ryc. 1. Prawdopodobieństwo przeżycia (OS) w całej grupie pacjentów z mięsakiem Ewinga leczonych megachemioterapią i transplantacją autologicznych komórek krwiotwórczych
  • Ryc. 2. Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od choroby (DFS) u pacjentów z mięsakiem Ewinga w zależności od statusu choroby przed megachemioterapią
  • Ryc. 3. Prawdopodobieństwo przeżycia (OS) w zależności od rodzaju zastosowanej megachemioterapii
  • Ryc. 4. Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od choroby (DFS) w zależności od rodzaju zastosowanej megachemioterapii

Cel pracy: Przedstawienie wyników 4 polskich pediatrycznych ośrodków transplantacyjnych w stoso-waniu megachemioterapii i autologicznej transplantacji komórek krwiotwórczych u dzieci z mięsakiem Ewinga.

Materiał i metodyka: W latach 1995-2007 wykonano autologiczne transplantacje u 54 chorych (25 dziewczynek i 29 chłopców) z mięsakiem Ewinga (17 w Lublinie, 24 we Wrocławiu, 8 w Krakowie i 5 w Bydgoszczy). Przed rozpoczęciem megachemioterapii u 26 chorych stwierdzono całkowitą remisję choroby, u 23 remisję częściową, u 3 choroba była w stadium progresji, a u 2 dzieci nie określono statusu choroby przed transplantacją. U 41 chorych w megachemioterapii zastosowano busulfan 1 mg/kg m.c. co 6 godzin przez 4 dni i melfalan 140 mg/m2 p.c. jednorazowo, u 8 dzieci melfalan 40 mg/m2 p.c. przez 4 dni wraz z karboplatyną 500 mg/m2 p.c. przez 3 dni i etopozydem 40 mg/kg m.c. przez 1 dzień, a u 5 dzieci stosowano inne protokoły megachemioterapii.

Wyniki: Prawdopodobieństwo przeżycia pacjentów, u których przeszczepiano komórki krwiotwórcze w całkowitej remisji choroby wynosi 0,79, przy medianie czasu obserwacji 35 miesięcy. Pacjenci poddawani autotransplantacji w częściowej remisji choroby mają prawdopodobieństwo przeżycia 0,25 przy medianie czasu obserwacji 14 miesięcy. Pacjenci, u których wykonano transplantację w stadium progresji choroby, zmarli 1, 3 i 7 miesięcy po zabiegu. Żyje 32 dzieci, a u 21 z 22 zmarłych dzieci przyczyną zgonu była wznowa choroby.

Wnioski: 1. Megachemioterapia z autologicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych jest bezpieczną metodą leczenia chorych z mięsakiem Ewinga z grupy wysokiego ryzyka, którzy osiągnęli całkowitą remisję choroby. 2. Odsetek pacjentów, u których udało się utrzymać remisję choroby po autotransplantacji jest wyższy, niż opisywany w literaturze dla grupy wysokiego ryzyka leczonej bez mega-
chemioterapii. 3. Według naszych obserwacji megachemioterapia nie zwiększa szansy na wyleczenie u chorych z częściową remisją choroby.

WSTĘP

W latach 1996-2006 u 224 dzieci w Polsce rozpoznano mięsaka Ewinga (ES). W latach 1992-1999 najczęściej stosowanym programem chemioterapii w polskich ośrodkach onkologii i hematologii dziecięcej był program EICESS92 a w latach 1999-2007 pacjenci z rozpoznaniem mięsaka Ewinga byli leczeni w większości wg programu EuroEwing99. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka (high risk HR) mogli być według tych programów kwalifikowani do megachemioterapii i autologicznego przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (autologous hematopoetic stem cell transplantation, autoHSCT). Kryterium zakwalifikowania pacjenta do grupy wysokiego ryzyka według programu EuroEwing99 stanowią: objętość guza powyżej 200 ml lub guz niemożliwy do radykalnego usunięcia, ewentualnie obecność przerzutów. Wszyscy chorzy poddani procedurze autoHSCT jako elementowi leczenia I rzutu w ośrodkach Polskiej Pediatrycznej Grupy Transplantacji Komórek Krwiotwórczych spełniali przynajmniej jedno z tych kryteriów. Procedura ta była też stosowana u chorych, u których doszło do nawrotu choroby.

Celem tej pracy jest przedstawienie wyników 4 polskich pediatrycznych ośrodków transplantacyjnych w stosowaniu megachemioterapii i transplantacji autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych w leczeniu dzieci z mięsakiem Ewinga.

PACJENCI I METODY


W ośrodkach Polskiej Pediatrycznej Grupy Transplantacji komórek krwiotwórczych w latach 1995-2007 wykonano 54 zabiegi autologicznego przeszczepu komórek hematopoetycznych u chorych z mięsakiem Ewinga. Zabiegi były wykonywane w 4 z 5 pediatrycznych ośrodków transplantacyjnych: we Wrocławiu wykonano 24 zabiegi, w Lublinie 17, w Krakowie 8 i w Bydgoszczy 5 przeszczepów. Wśród pacjentów było 25 dziewczynek i 29 chłopców w wieku od 2 do 20 lat (mediana wieku 12 lat). Przed rozpoczęciem megachemioterapii u 26 chorych stwierdzano całkowitą remisję choroby, u 23 – remisję częściową, u 3 choroba była w stadium progresji, a u 2 dzieci nie określono statusu choroby przed transplantacją. Dane kliniczne dotyczące pacjentów poddanych zabiegowi megachemioterapii i autoprzeszczepu przedstawiono w tabeli I.

Najczęściej stosowano program megachemioterapii zawierający doustny busulfan w dawce 1 mg/kg masy ciała podawanej co 6 godzin przez 4 dni co daje całkowitą dawkę 16 mg/kg m.c. i dożylny mefalan w dawce 140 mg/m2 podawany jednorazowo (program BuMel). Taki schemat zastosowano u 41 spośród 54 dzieci, czyli prawie wszystkich, u których wykonano przeszczep od czasu wprowadzenia programu EuroEwing99. U 8 dzieci zastosowano karboplatynę 1500 mg/m2, etopozyd 60 mg/kg, melfalan 120 mg/m2 czyli schemat CEM ale byli to chorzy, u których zabiegi przeprowadzono w większości przed rokiem 1999. Z powodu przeciwwskazań do zastosowania busulfanu u 3 dzieci zastąpiono go treosulfanem natomiast u pozostałych 2 dzieci z powodu zaawansowanej choroby zastosowano inne leki: u chorej z 3 remisją częściową – tiotepę, karboplatynę i topotekan, a u chłopca z progresją choroby – napromienianie całego ciała w połączeniu z etopozydem i melfalanem.

Komórki hematopoetyczne (CD 34+) do autotransplantacji pozyskiwano u większości pacjentów z krwi obwodowej metodą aferezy na separatorze komórkowym po mobilizacji cytokinami. Jedynie u 2 pacjentów jako źródło komórek krwiotwórczych zastosowano szpik kostny w połączeniu z komórkami krwi obwodowej. Mediana liczby podanych komórek CD34 wynosiła 3,75 x 106 (od 1,22 do 7,9 x 106).

Leczenie wspomagające było stosowane według standardów obowiązujących w poszczególnych ośrodkach transplantacyjnych.

WYNIKI

Mediana czasu obserwacji całej grupy wynosi 35 miesięcy (od 5 do 78 miesięcy, dane na koniec maja 2008). 32 dzieci żyje, w tym 30 bez objawów choroby. Wśród nich jest 22/26 chorych , u których dokonano przeszczepu w całkowitej remisji choroby i tylko 8/26, których transplantacji poddano w remisji częściowej, w tym tak zwanej „bardzo dobrej remisji częściowej”. Pacjenci, u których przeszczep wykonano w progresji choroby, zmarli odpowiednio 1, 3 i 7 miesięcy po zabiegu.

Ogółem zmarło 22 dzieci, a przyczyną zgonu 21 pacjentów była wznowa lub progresja mięsaka Ewinga po transplantacji. Tylko u jednego chłopca w remisji choroby przyczyną zgonu było krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego 4 miesiące po autoHSCT. Na rycinie 1 przedstawiono odpowiednio krzywą przeżycia całkowitego (OS) w całej analizowanej grupie a na rycinie 2 krzywą przeżycia wolnego od choroby (DFS) w zależności od stadium choroby przed megachemioterapią.

Powikłania związane z toksycznym działaniem megachemioterapii i autoprzeszczepu, analizowano w oparciu o dostępne dane obejmujące 38 pacjentów. Głównie występowało: zapalenie śluzówek po megachemioterapii o nasileniu >IIo wg WHO, które wystąpiło u 26/38 chorych (68%) i toksyczne uszkodzenie wątroby >IIo wg WHO, które obserwowano u 5/38 pacjentów (13%). Objawy te cofnęły się całkowicie u wszystkich dzieci. Ponadto w dwóch przypadkach rozpoznano chorobę wenookluzyjną wątroby o umiarkowanym nasileniu (moderate venooclusive disease, VOD). U dwóch chorych, którzy już wcześniej prezentowali wykładniki niewydolności nerek doszło do przejściowego pogorszenia ich funkcji. U jednego chorego w trakcie leczenia doustnym busulfanem wystąpiły uogólnione drgawki, pomimo stosowanego profilaktycznie klonazepamu. Również i te poważne powikłania ustąpiły pod wpływem leczenia objawowego, nie pozostawiając następstw.

Rzadziej obserwowano powikłania związane z infekcją w tym głównie: gorączkę bez uchwytnego ogniska infekcji u 12/38 chorych (32%) i udokumentowane zakażenia bakteryjne u 4/38 pacjentów (10%) i było to zapalenie płuc w 2 przypadkach i po jednym przypadku posocznicy i infekcji bakteryjnej jelit. Rzadziej występowały udokumentowane infekcje wirusowe i grzybicze – po 2/38 przypadków (5%). Infekcje wirusowe wywołane były wirusem Herpes i wirusem Polyoma BK. Infekcje grzybicze dotyczyły wyłącznie skóry. U żadnego pacjenta infekcje nie były zasadniczą przyczyną niepowodzenia leczenia.

Megachemioterapia z zastosowaniem busulfanu i melfalanu w naszym materiale była najbardziej skuteczna – 29 z 41 dzieci (70%), u których ją zastosowano żyje i jest w remisji choroby. Dwoje z trojga dzieci, u których zastosowano treosulfan i melfalan żyje, jedno z nich jest w całkowitej remisji. Wszyscy chorzy, u których były stosowane inne programy leczenia zmarli z powodu progresji choroby. Na rycinach 3 i 4 przedstawiono uzyskane wyniki dotyczące przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od choroby w zależności od stosowanego schematu megachemioterapii.

DYSKUSJA


Zachorowania na mięsaka Ewinga stanowią według danych epidemiologicznych ok. 3% zachorowań na nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży i odsetek ten jest w Polsce podobny jak w innych krajach. Tak jak w innych krajach nie obserwuje się też wzrostu zachorowalności na ten nowotwór na przestrzeni lat (1). Z upływem czasu poprawie ulegają wyniki leczenia. Poprawa ta jest wyraźna tylko w postaci zlokalizowanej guza gdy możliwa jest jego całkowita resekcja. Największe problemy terapeutyczne stwarzają chorzy z rozległym lub nieoperacyjnym guzem oraz ci, u których doszło do powstania przerzutów szczególnie do kości i szpiku kostnego. Opublikowane w 2000 roku wyniki leczenia dzieci z mięsakiem Ewinga wg programu EICESS 92 obejmującego 369 pacjentów wykazują 3-letnie przeżycie wolne od choroby u 66% pacjentów z guzem zlokalizowanym, u 49% chorych z przerzutami do płuc i u 27% pacjentów z przerzutami do innych narządów (2). Wyniki te były lepsze od opublikowanych przez Cotterill i wsp. retrospektywnie ocenionych rezultat
ów leczenia mięsaka Ewinga przez tą grupę europejską analizowanych od 1980 roku. Wśród 975 analizowanych pacjentów wyniki przeżycia wolnego od choroby to 55% u chorych ze zlokalizowana postacią guza i 22% u chorych z przerzutami w momencie rozpoznania (3).

Rola megachemioterapii w leczeniu chorych z mięsakiem Ewinga nie została dotąd potwierdzona prospektywnym badaniem randomizowanym. Nie zostały jeszcze opublikowane ostateczne wyniki prospektywnego badania EuroEwing99, w którym chorych z guzem >200 ml, złą odpowiedzią histologiczną na chemioterapię lub z przerzutami do płuc randomizowano pomiędzy konwencjonalną chemioterapią z zastosowaniem vinkrystyny, aktynomycyny i ifosfamidu oraz megachemioterapią busulfanem i melfalanem z autologicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych.

Największe liczbowo badanie retrospektywne Gardnera i wsp. przedstawia dane dotyczące 116 pacjentów z mięsakiem Ewinga z 37 ośrodków, u których zastosowano megachemioterapię i autotransplantację komórek hematopoetycznych. Pięcioletnie przeżycie wolne od choroby wynosiło w tej grupie 49% dla chorych bez przerzutów i 34% u chorych z przerzutami w momencie rozpoznania (4). Wyniki te nie różnią się istotnie od publikowanych danych uzyskiwanych przy leczeniu konwencjonalną chemioterapią (2, 5, 6). Pomimo braku badań randomizowanych i sprzecznych danych z piśmiennictwa megachemioterapia jest szeroko stosowana w leczeniu pacjentów w Europie. W roku 2006 w ośrodkach akredytowanych przez EBMT 237 z 1402 autotransplantacji komórek krwiotwórczych w guzach litych wykonano u chorych z mięsakiem Ewinga. Jest to trzecie po nowotworach zarodkowych i nerwiaku zarodkowym współczulnym najczęstsze wskazanie do HSCT w guzach litych (7). Uzasadnieniem dla takiego wyboru postępowania leczniczego jest według niektórych autorów, wysoka skuteczność stosowanej w megachemioterapii kombinacji busulfanu i melfalanu (8).

Prezentowane w niniejszej pracy polskie doświadczenia potwierdzają, że ten typ megachemioterapii jest skuteczny i dobrze tolerowany. Prawdopodobieństwo przeżycia w całej obserwowanej przez nas grupie, w skład której wchodzili pacjenci z czynnikami wysokiego ryzyka, wyniosło 0,6 przy medianie czasu obserwacji 35 miesięcy. Szczególnie wysokie prawdopodobieństwo przeżycia mają chorzy, u których autotransplantacje wykonano w pełnej remisji choroby 0,79. Przed opublikowaniem wyników leczenia wg programu EuroEwing99 trudno odpowiedzieć na pytanie czy megachemioterapia rzeczywiście poprawia rokowanie u chorych z mięsakiem Ewinga z grupy wysokiego ryzyka. Nasze obserwacje sugerują, że autotransplantacja może być wartościową metodą leczenia, szczególnie dla pacjentów z takimi czynnikami wysokiego ryzyka jak duży guz czy przerzuty do płuc. Najbardziej kontrowersyjna jest rola megachemioterapii w leczeniu wznowy choroby oraz u chorych, uktórych nie udało się uzyskać remisji po chemioterapii konwencjonalnej i leczeniu miejscowym, dlatego też ci pacjenci są kandydatami do terapii eksperymentalnych.

WNIOSKI

1. Megachemioterapia z autologicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych jest bezpieczną metodą leczenia chorych z mięsakiem Ewinga z grupy wysokiego ryzyka, którzy osiągnęli całkowitą remisję choroby.

2. Odsetek pacjentów, u których udało się utrzymać remisję choroby po autotransplantacji jest wyższy, niż opisywany w literaturze dla grupy wysokiego ryzyka leczonej bez megachemioterapii.

3. Według naszych obserwacji zastosowana megachemioterapia nie zwiększa szansy na wyleczenie u chorych z częściową remisją choroby.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Eshiashvili N., Goldman M., Marcus R.B.: Changes in Incidence and survival of Ewing Sarcoma Patients Over the Past 3 Decades. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2008, 30(6), 425-430.

2.    Paulussen M., Ahrens S., Braun-Munzinger G., Craft A.W., Dockhorn-Dworniczak B., Dörffel W., Dunst J., Fröhlich B., Göbel U., Häussler M., Klingebiel T., Koscielniak E., Mittler U., Rübe C., Winkelmann W., Voûte P.A., Zoubek A., Jürgens H.: EICESS 92 (European Intergroup Cooperative Ewing’s Sarcoma Study)- preliminary results. Klin. Padiatr., 1999 Jul-Aug; 211(4), 276-283.

3.    Cotterill S.J., Ahrens S., Paulussen M., Jürgens H.F., Voûte P.A., Gadner H., Craft A.W.: Prognostic factors in Ewing’s tumor of bone: analysis of 975 patients from the European Intergroup Cooperative Ewing’s Sarcoma Study Group. J. Clin. Oncol., 2000,  Sep; 18(17), 3108-3114.

4.    Gardner S..L, Carreras J., Boudreau C., Camitta B.M., Adams R.H., Chen A.R., Davies S.M., Edwards J.R., Grovas A.C., Hale G.A., Lazarus H.M., Arora M., Stiff P.J., Eapen M.: Myeloablative therapy with autologous stem cell rescue for patients with Ewing sarcoma. Bone Marrow Transplant., 2008, May; 41(10), 867-872.

5.    Miser J.S., Goldsby R.E., Chen Z., Krailo M.D., Tarbell N.J., Link M.P., Fryer C.J., Pritchard D.J., Gebhardt M.C., Dickman P.S., Perlman E.J., Meyers P.A., Donaldson S.S.,, Moore S.G., Rausen A.R., Vietti T.J., Grier H.E.: Treatment of metastatic Ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumor of bone: evaluation of increasing the dose intensity of chemotherapy--a report from the Children’s Oncology Group. Pediatr. Blood Cancer., 2007, Dec; 49(7), 94-900.

6.    Miser J.S., Krailo M.D., Tarbell N.J., Link M.P., Fryer C.J., Pritchard D.J., Gebhardt M.C., Dickman P.S., Perlman E.J., Meyers P.A., Donaldson S.S., Moore S., Rausen A.R., Vietti T.J., Grier H.E.: Treatment of metastatic Ewing’s sarcoma or primitive neuroectodermal tumor of bone: evaluation of combination ifosfamide and etoposide – a Children’s Cancer Group and Pediatric Oncology Group Study. J. Clin. Oncol., 2004, Jul 15; 22(14), 2873-2876.

7.    Gratwohl A., Baldomero H., Frauendorfer K., Rocha V., Apperley J., Niederwieser D.: Joint Accreditation Committee of the International Society for Cellular Therapy (ISCT); European Group for Blood and Marrow Transplantation EBMT (JACIE). The EBMT activity survey 2006 on hematopoietic stem cell transplantation: focus on the use of cord blood products. Bone Marrow Transplant., 2008, Apr; 41(8), 687-705.

8.    Atra A., Whelan J.S., Calvagna V., Shankar A.G., Ashley S., Shepherd V., Souhami R.L., Pinkerton C.R.: High-dose busulphan/melphalan with autologous stem cell rescue in Ewing’s sarcoma. Bone Marrow Transplant., 1997, Nov; 20(10), 843-846.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Katarzyna Drabko

Klinika Hematologii
i Onkologii Dziecięcej
ul. Chodźki 2, 20-093 Lublin
k.drabko@am.lublin.pl