Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,4,cz.II; 1041-1044

„Lineage switch” – konwersja ostrej białaczki limfoblastycznej w ostrą białaczkę szpikową u 4-letniej dziewczynki*

Dawid Szpecht1, Katarzyna Derwich1, Jacek Wachowiak1, Benigna Konatkowska1, Grzegorz Dworacki2


1Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej,
II Katedry Pediatrii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań
Kierownik: prof. dr hab. med. J. Wachowiak


2Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej,
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań
Kierownik: dr hab. G. Dworacki

  • Tabela I. Kryteria rozpoznania ostrej białaczki bifenotypowej wg EGIL (2, 4)

Przedstawiono historię choroby 4-letniej dziewczynki z rozpoznaniem ostrej białaczki limfoblastycznej proB z koekspresją antygenu CD33, zakwalifikowanej do leczenia wg protokołu Acute Lymphoblastic Leukemia Intercontinental – Berlin Frankfurt Mϋnster 2002 (ALL–IC BFM 2002) dla grupy standardowego ryzyka. U pacjentki uzyskano remisję w 33 dobie leczenia. Zrealizowano chemioterapię indukcyjną oraz konsolidującą bez powikłań. Opis przypadku zasługuje na uwagę, ponieważ w trakcie leczenia podtrzymującego ostrej białaczki limfoblastycznej rozpoznano u dziewczynki wznowę ostrej białaczki, jednak morfologia blastów oraz ich immunofenotyp był typowy dla ostrej białaczki szpikowej typ M7, co uznano za wyraz konwersji ostrej białaczki limfoblastycznej w ostrą białaczkę szpikową. Pomimo zastosowanego leczenia wg protokołu IdaFlag, a następnie Acute Myeloid Leukemia – Berlin Frankfurt Mϋnster 2004 (AML–BFM 2004 Interim) nie uzyskano remisji choroby. Z powodu progresji choroby, z objawami niewydolności krążeniowo-oddechowej doszło do zgonu dziecka.

Białaczka jest najczęstszą chorobą nowotworową u dzieci i stanowi 30,8% wszystkich nowotworów wieku rozwojowego. Dominują postacie ostre (95%), spośród których ostra białaczka limfoblastyczna (ang. acute lymphoblastic leukemia, ALL) stanowi 80%, a ostra białaczka szpikowa (ang. acute myeloid leukemia, AML) blisko 20% przypadków (1). Wśród ostrych białaczek spotyka się również takie, których komórki blastyczne posiadają ekspresję antygenów charakterystycznych zarówno dla linii limfoidalnej, jak i mieloidalnej. Określa się ją mianem ostrej białaczki bifenotypowej (ang. biphenotypic acute leukemia, BAL) i obserwowana jest w 5% przypadków (2). Około 1% ostrych białaczek stanowi ostra białaczka bilinearna (ang. acute bilineal leukemia, aBLL), która charakteryzuje się obecnością dwóch odrębnych klonów komórek blastycznych w szpiku – limfoblastów oraz mieloblastów (3).

Ostrą białaczkę rozpoznaje się zarówno na podstawie analizy cytologicznej, jak i immunologicznej szpiku. Do rozpoznania ALL upoważnia stwierdzenie monokultury blastów w szpiku kostnym o ekspresji następujących antygenów: CD3, CD5, CD7, CD2, CD4, CD8, CD1a, CD10, CD19, CD22, CD20, CD9, CD79a, CD24, CD 56. Z kolei, rozpoznanie AML oparte jest na wykazaniu monokultury mieloblastów o antygenach: MPO, CD 117, CD33, CD13, CD15, CD11b, CD64, CD14 (3). Rozpoznanie BAL następuje w oparciu o kryteria zaproponowane przez European Group for Immunologic Classification of Leukemia (EGIL), które przedstawiono w tabeli I (2, 4). Za znamienną ekspresję uznaje się obecność wspomnianych antygenów w ponad 20% blastów (3).

OPIS PRZYPADKU

Czteroletnia dziewczynka przyjęta do Kliniki Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej w Poznaniu z podejrzeniem ostrej białaczki. W wywiadzie od około dwóch tygodni osłabienie, apatia, zmniejszone łaknienie oraz stany gorączkowe utrzymujące się mimo stosowanej antybiotykoterapii.

W dniu przyjęcia w badaniu przedmiotowym stwierdzono obustronne powiększenie węzłów chłonnych pachowych oraz splenomegalię, co zostało potwierdzone w ultrasonografii jamy brzusznej (niepowiększona, jednorodna, wątroba, powiększona śledziona o długości 11 cm, obie nerki prawidłowe wielkości, bez nacieków białaczkowych).

W krwi obwodowej stwierdzono umiarkowaną niedokrwistość: poziom hemoglobiny (HGB) – 8,7 g/dl, hematokryt (HCT) – 25,7%, leukopenię (ang. white blood cells, WBC) – 2,5 x 109/l oraz trombocytopenię (ang. platelets, PLT) – 59 x 109/l, a w rozmazie krwi obwodowej 30% blastów białaczkowych. Płyn mózgowo-rdzeniowy był prawidłowy.

W badaniu cytologicznym szpik był średniobogatokomórkowy i spostrzegano zahamowaną erytropoeze i granulopoeze oraz ponad 50% komórek o morfologii blastów – L1 (wg FAB).

Na podstawie badania cytofluorometrycznego komórek szpiku kostnego stwierdzono 48% fenotypowo nisko zróżnicowanych komórek z linii B o ekspresji antygenów: CD3 – 26%, CD4 – 16% CD8 – 10%, CD19 – 6%,CD 45 – 88%, CD20 – 8%, CD22 – 41%, CD34 – 45%, TdT – 8%, CD33 – 19%, CD13 – 6%, MPO – 16%, HLA – DR (+) – 74%. Stwierdzono dodatkowo słabą ekspresję antygenu różnicowania mieloidalnego CD33 (+/-) przy ujemnych CD 13 i MPO. Spostrzegany immunofenotyp przemawiał za rozpoznaniem ostrej białaczki limfoblastycznej proB z koekspresją antygenu CD33.

W badaniu cytogenetycznym szpiku kostnego nie wykazano genów fuzyjnych: BCR/ABL, TEL/AML oraz MLL/AF4.

U dziewczynki rozpoczęto indukcję remisji według protokołu Acute Lymphoblastic Leukemia Intercontinental – Berlin Frankfurt Mϋnster 2002 (ALL–IC BFM 2002). W ósmej dobie leczenia WBC wynosiła 1,8 x 109/l, blasty we krwi obwodowej stanowiły 25% (0,45 x 109/l), w szpiku natomiast 52% tj. szpik M3 (>25% blastów). W 33 dobie w badaniu mielogramu stwierdzono remisję ALL tj. szpik M1 (poniżej 5% blastów). Wobec korzystnych czynników prognostycznych pacjentkę zakwalifikowano do grupy standardowego ryzyka (SR). Zrealizowała chemioterapię indukcyjną oraz konsolidującą bez istotnych powikłań, a tym samym bez opóźnień w realizacji kolejnych etapów leczenia.

W trakcie leczenia podtrzymującego ALL 50 tydzień terapii według protokołu ALL–IC BFM 2002 w badaniu przedmiotowym stwierdzono nieznacznie powiększoną wątrobę oraz śledzionę, co zostało potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej (miernie powiększona wątroba o prawidłowej echostrukturze, powiększona o prawidłowej echogeniczności śledziona o długości 13,5 cm), które jednocześnie wykazało powiększone nerki (prawa 9 cm, lewa 9,8 cm), jednak bez cech nacieków białaczkowych.

W krwi obwodowej stwierdzono niedokrwistość: HGB – 8,2 g/dl, HCT – 20,5% leukopenię: WBC – 1,0 x 109/l oraz trombocytopenię – 22 x 109/l, a w szpiku kostnym obecność ponad 50% komórek o morfologii blastów – M7 (wg FAB). Na podstawie badania cytofluorometrycznego komórek szpiku kostnego stwierdzono 48% komórek o ekspresji antygenów: CD34 – 76%, CD13 – 91%, CD33 – 98%, CD117 – 91%, CD41 – 96%, CD61 – 96%, CD7 – 97%, CD64 – 4%, CD56 – 4%, CD19 – 1%, CD20 – 3%. Obserwowany immunofenotyp przemawiał za rozpoznaniem ostrej białaczki szpikowej typ M7 (wg FAB).

W badaniu cytogenetycznym szpiku kostnego nie wykazano mutacji FLT3, inwersji chromosomu 16 (CBFB) oraz genu fuzyjnego PML/RARα. Nie badano poziomu choroby resztkowej (minimal residual disease, MRD) w okresie wyprzedzającym wznowę.

Pacjentkę zakwalifikowano do leczenia chemioterapeutycznego wg protokołu IdaFlag. Po zrealizowaniu jednego cyklu nie uzyskała remisji. Włączono chemioterapię indukcyjną AIE oraz konsolidującą HAM wg protokołu Acute Myeloid Leukemia – Berlin Frankfurt Mϋnster 2004 (AML-BFM 2004 Interim), nie uzyskując remisji. Dziecko zginęło z powodu progresji choroby zasadniczej w obrazie niewydolności krążeniowo-oddechowej.

DYSKUSJA

Konwersja ostrej białaczki limfoblastycznej w ostrą białaczkę szpikową lub odwrotnie, nosi w literaturze anglojęzycznej miano „lineage switch” (5). Patogeneza tego zjawiska dotychczas nie została wyjaśniona. W piś-

miennictwie wskazuje się na możliwość istnienia de novo dwóch klonów komórek blastycznych – ostra białaczka bilinearna, z których jeden stanowiący mniejszość, nie został rozpoznany (3) lub po eradykacji dominującego klon stanowiący mniejszość uległ prolifearcji (5). W patogenezie „lineage switch” może również odgrywać rolę komórka macierzysta białaczki (ang. leukemic stem cells, LSCs). Dotychczas poznano najdokładniej komórkę macierzystą ostrej białaczki szpikowej. Na podstawie badania cytofluorometrycznego określono jej fenotyp: CD34+, CD38-, CD71-, CD90-, HLA DR-, CD117-, CD123+. Morfologia komórki macierzystej ostrej białaczki limfoblastycznej jest mniej poznana. Uważa się, że zarówno komórka macierzysta ostrej białaczki szpikowej oraz limfoblastycznej może być oporna na powszechnie stosowane chemioterapeutyki i być przyczyną wznów (6). Mniej prawdopodobne jest, że wystąpienie AML wtórnie do ALL, jest w przypadku naszej pacjentki, wczesnym objawem ubocznym (wtórny nowotwór) zastosowanego cytostatycznego le
czenia ALL (7).

Z publikacji innych autorów wynika, iż w patogenezie „lineage switch” mogą odgrywać rolę aberracje genetyczne takie jak: t(9;22), del(7), del(11)(q23) (3, 8, 9). Nie wykazano jednak ich obecności u naszej pacjentki. Sugeruje się również częstsze występowanie „lineage switch” wśród pacjentów, u których rozpoznano ostrą białaczkę limfoblastyczną T-komórkową (CD4-, CD8-, CD7+) (10), a zwłaszcza ostrą białaczkę limfoblastyczną T-komórkową z obecnością t(5;14)(q33-34;q11) (TCRδ+) (11).

Rokowanie pacjentów, u których obserwowano zjawisko „lineage switch” jest bardzo niekorzystne. Istotną rolę w poprawie wyników leczenia mogłoby odegrać leczenie wyprzedzające wznowę w oparciu o wyniki MRD. MRD jest ważnym czynnikiem prognostycznym u pacjentów z ALL (12). W związku z niewielką ilością informacji w literaturze na temat „lineage switch”, opisywanie sytuacji klinicznych jak powyższa może przyczynić się do lepszego poznania biologii i charakterystyki klinicznej, a poprzez to do wprowadzenia nowych, bardziej skutecznych strategii terapeutycznych w grupie pacjentów z rozpoznaniem „lineage switch”.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Kubicka K., Kawalec W. i wsp.: Choroby nowotworowe u dzieci. Pediatria. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2006, 441-443.

2.    Matutes E., Morilla R., Farahat N., Carbonell F., Swansbury J., Dyer M., Catovsky D.: Definition of acute biphenotypic leukemia. Haematologica. 1997, 82(1), 64-66.

3.    Weir E.G., Ali Ansari-Lari M., Batista D.A., Griffin C.A., Fuller S., Smith B.D., Borowitz M.J.: Acute bilineal leukemia: a rare disease with poor outcome. Leukemia., 2007, 21(11), 2264-2270.

4.    Bene M.C., Castoldi G., Knapp W., Ludwig W.D., Matutes E., Orfao A.: Proposals for the immunologic classification of acute leukemias. European Group for the Immunologic Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia, 1995, 9, 1783-1786.

5.    Stass S., Mirro J., Melvin S., Pui C.H., Murphy S.B., Williams D.: Lineage switch in acute leukemia. Blood. 1984, 64(3), 701-706.

6.    Guzman M.L., Jordan C.T.: Considerations for targeting malignant stem cells in leukemia. Cancer Control., 2004, 11(2), 97-104.

7.    Verdeguer A., Ruiz J.G., Ferris J., Esquembre C., Tasso M.J., Fernandez J.M., Prieto F., Castel V.: Acute nonlymphoblastic leukemia in children treated for acute lymphoblastic leukemia with an intensive regimen including teniposide. Med. Pediatr. Oncol., 1992, 20(1), 48-52.

8.    Monma F., Nishii K., Ezuki S., Miyazaki T., Yamamori S., Usui E., Sugimoto Y., Lorenzo V.F., Katayama N., Shiku H.: Molecular and phenotypic analysis of Philadelphia chromosome-positive bilineage leukemia: possibility of a lineage switch from T-lymphoid leukemic progenitor to myeloid cells. Cancer Genet. Cytogenet., 2006, 164(2), 118-121.

9.    Van Lierde S., Mecucci C., Casteels-Van Daele M., Van den Berghe H.: Lineage switch and translocation t(9;11) in acute leukemia. Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 1989, 11(1), 20-22.

10.    Mantadakis E., Danilatou V., Stiakaki E., Paterakis G., Papadhimitriou S., Kalmanti M.: T-cell acute lymphoblastic leukemia relapsing as acute myelogenous leukemia. Pediatr. Blood Cancer., 2007, 48(3), 354-357.

11.    Whitlock J.A., Raimondi S.C., Harbott J., Morris S.W., McCurley T.L., Hansen-Hagge T.E., Ludwig W.D., Weimann G., Bartram C.R.: t(5;14)(q33-34;q11), a new recurring cytogenetic abnormality in childhood acute leukemia. Leukemia. 1994, 8(9), 1539-1543.

12.    Borowitz M.J., Devidas M., Hunger S.P., Bowman W.P., Carroll A.J., Carroll W.L., Linda S., Martin P.L., Pullen D.J., Viswanatha D., Willman C.L., Winick N., Camitta B.M.: Children’s Oncology Group. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children’s Oncology Group study. Blood. 2008, 111(12), 5477-5485.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Dawid Szpecht

Klinika Onkologii,
Hematologii i Transplantologii
Pediatrycznej,
II Katedry Pediatrii
Samodzielny Publiczny
Szpital Kliniczny nr 5
ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Poznań
tel.: (0-61) 849-14-72, 849-14-71
dawid.szpecht@poczta.fm