Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,4,cz.II; 1028-1034

Czynność jajników u młodych kobiet po złożonym leczeniu przeciwnowotworowym w dzieciństwie

Maryna Krawczuk-Rybak1, Elżbieta Leszczyńska1, Beata Żelazowska-Rutkowska2, Jolanta Wysocka2


1Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny, Białystok
Kierownik: prof. dr med. M. Krawczuk-Rybak


2Zakład Pediatrycznej Diagnostyki Laboratoryjnej, Uniwersytet Medyczny, Białystok
Kierownik: prof. dr hab. med. J. Wysocka

  • Tabela I. Stężenia FSH, LH, E2 , inhibiny B i AMH w grupie kontrolnej i grupie dziewcząt po leczeniu przeciwnowotworowym, z uwzględnieniem radioterapii pól podprzeponowych oraz po wyodrębnieniu podgrupy pacjentek po leczeniu HL
  • Ryc. 1a. Stężenia FSH u pacjentek po leczeniu w okresie przedpokwitaniowym lub pokwitaniowym (po menarche), z zastosowaniem lub bez radioterapii pól podprzeponowych
  • Ryc. 1b. Stężenia inhibiny B u pacjentek po leczeniu w okresie przedpokwitaniowym lub pokwitaniowym (po menarche), z zastosowaniem lub bez radioterapii pól podprzeponowych
  • Ryc. 1c. Stężenia hormonu anter-müllerowskiego u pacjentek po leczeniu w okresie przedpokwitaniowym lub pokwitaniowym (po menarche), z zastosowaniem lub bez radioterapii pól podprzeponowych

Cel: ocena czynności osi przysadkowo-gonadalnej i rezerwy jajnikowej u młodych kobiet leczonych w dzieciństwie z powodu choroby nowotworowej, z uwzględnieniem wpływu wieku, w jakim leczenie było prowadzone oraz radioterapii obejmujących pola podprzeponowe.

Pacjenci i metody: w grupie 28 młodych kobiet w wieku 18,6±4,7 lat, leczonych w przeszłości z powodu ziarnicy złośliwej (n=16), guza Wilmsa (n=7), mięsaka tkanek miękkich (n=4), zwojaka zarodkowego (n=1) dokonano oceny wydzielania hormonów: folikulostymulującego (FSH), luteinizującego (LH), estradiolu (E2), inhibiny B oraz hormonu anty-müllerowskiego (AMH). Radioterapię pól podprzeponowych zastosowano u 15 pacjentek. Wszystkie, poza jedną z pierwotnym brakiem miesiączki, miesiączkowały regularnie. Grupę kontrolną stanowiło 10 młodych kobiet w podobnym wieku.

Wyniki: Średnie stężenia FSH, LH i E2 w całej grupie badanej nie różniły się w porównaniu do grupy kontrolnej. W podgrupie pacjentek po radioterapii okolicy pól podprzeponowych obserwowano, w porównaniu do grup kontrolnych, wyższe średnie stężenia FSH (8,06±3,28 vs 5,8±2,03 mIU/ml), p=0,042, zwłaszcza po leczeniu pacjentek z ziarnicą złośliwą (8,53±3,25 mIU/ml), p=0,045. Średnie stężenia AMH były znamiennie niższe w całej grupie badanej (22,8±16,3 vs 29,4±13,2 pmol/l) p=0,036, szczególnie w podgrupie napromienianej na pola brzuszne (17,2±14,9 pmol/l) p=0,025. Stężenia inhibiny B również były niższe w całej grupie badanej (27,98±17,8 ng/l vs 47,9±26,4 ng/l) p=0,035, w tym w podgrupie nie napromienianej na pola brzuszne (25,9±14,1 ng/l), p=0,01. Nie stwierdzono wpływu wieku pacjentki poddanej terapii przeciwnowotworowej (przed pokwitaniem vs w okresie po menarche) na wartości analizowanych hormonów. Wykazano dodatnią korelację pomiędzy stężeniem inhibiny B a AMH.

Wnioski: U młodych kobiet po zakończonym leczeniu przeciwnowotworowym w okresie przed- i popokwitaniowym, obserwuje się, mimo prawidłowych miesiączek, objawy zaburzonej funkcji jajników świadczące o zmniejszonej rezerwie jajnikowej, czego skutkiem może być skrócony okres ich płodności. Kobiety te powinny być poinformowane po zakończeniu terapii zarówno o możliwościach posiadania potomstwa, a także o możliwości skrócenia okresu ich płodności.

Systematyczna poprawa wyleczalności chorób nowotworowych u dzieci obserwowana w ostatnich dziesięcioleciach spowodowała równoczesny wzrost zainteresowania jakością życia osób po przebytym leczeniu przeciwnowotworowym. Niektóre z odległych następstw złożonej terapii przyczyniają się do skrócenia życia (drugie nowotwory, kardiomiopatia, powikłania płucne), inne (endokrynopatie, niski wzrost, otyłość, upośledzenie płodności) – mogą znacznie pogarszać jego jakość (1, 2). Uszkodzenie czynności gonad jest zazwyczaj wynikiem stosowania radioterapii na okolicę miednicy małej, napromieniania całego ciała lub wtórnie – radioterapii ośrodkowego układu nerwowego i/lub chemioterapii z zastosowaniem leków potencjalnie gonadotoksycznych, a zwłaszcza leków alkilujących (3).

Historia naturalna procesu upośledzenia płodności jest różna u obu płci: u chłopców i młodych mężczyzn, przy nie uszkodzonych komórkach „pnia”, stałe powstawanie spermatogonii z komórek pnia stwarza możliwość powrotu płodności po miesiącach, a nawet latach po zakończeniu leczenia. Natomiast u kobiet liczba oocytów w warunkach fizjologicznych ulega systematycznemu zmniejszeniu w wyniku atrezji lub owulacji prowadząc do menopauzy około 51 roku życia. W momencie narodzin jest około 2x106 pęcherzyków pierwotnych, zaś w wieku siedmiu lat – ok. 0,3x106 (4). Zadziałanie czynnika toksycznego może doprowadzić do zmniejszenia puli oocytów i przedwczesnej menopauzy. Ponadto radioterapia pól podprzeponowych, a zwłaszcza miednicy małej może być przyczyną zaburzeń rozwoju, zmian troficznych i dysfunkcji macicy (5, 6). Nie jest do końca jasne, w jakim stopniu wiek pacjentki, w jakim jest prowadzona terapia, ma wpływ na wystąpienie przedwczesnej menopauzy; czy terapia w okresie dzieciństwa, przed pokwitaniem płciowym, w równym stopniu przyczynia się do przedwczesnego wygaśnięcia czynności jajników, jak terapia prowadzona u dziewcząt w okresie pokwitania.

Możliwość oceny aktualnej płodności i przypuszczalnego wieku reprodukcyjnego jest ograniczona; oznaczanie stężenia podstawowego FSH wykazuje duże wahania między poszczególnymi cyklami. Bardziej miarodajna jest ocena bezpośrednio produkowanych w jajnikach inhibiny A, inhibiny B oraz hormonu anty-müllerowskiego (AMH) (7, 8, 9).

Celem pracy była ocena funkcji osi przysadkowo-gonadalnej i rezerwy jajnikowej u dziewcząt leczonych w wieku przedpokwitaniowym lub w okresie pokwitania z powodu nowotworu z uwzględnieniem wpływu radioterapii obejmującej pola podprzeponowe oraz wieku, w jakim przeprowadzono leczenie.

PACJENCI I METODY

Badanie przeprowadzono w grupie 28 dziewcząt leczonych w przeszłości z powodu:

  • ziarnicy złośliwej (Hodgkin lymphoma, HL), n=16. Radioterapię obejmującą pola podprzeponowe (dawka 15 Gy) zastosowano u 10 badanych. Chemioterapia, zgodnie z zaleceniem Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków, składała się z protokołów B-DOPA (bleomycyna, dakarbazyna, winkrystyna, adriamycyna, prednizon) i MVPP (nitrogranulogen, winblastyna, prokarbazyna, prednizon); liczba protokołów zależała od stopnia zaawansowania choroby,
  • guza Wilmsa (nephroblastoma), n=7, w tym u czterech dziewcząt przeprowadzono radioterapię obejmującą lożę po guzie nerki (u trzech dawka wynosiła 15 Gy, u jednej – w IV stadium zaawansowania – 30 Gy + „booster” 10 Gy). W skład chemioterapii wchodziły: winkrystyna, aktynomycyna D, epirubicyna oraz u jednej z pacjentek dodatkowo: wepezyd, karboplatyna, ifosfamid (w dawce sumarycznej 36 g/m2),
  • mięsaka tkanek miękkich, n=4, leczonych winkrystyną, aktynomycyną D, ifosfamidem. U jednej z pacjentek zastosowano w wieku 5 lat radioterapię w dawce 49,6 Gy na okolicę okołopęcherzową i chemioterapię składającą się z winkrystyny, aktynomycyny D, karboplatyny, dakarbazyny (dawka sumaryczna 2250 mg/m2), ifosfamidu (dawka sumaryczna 37,5 g/m2), cyklofosfamidu (dawka sumaryczna 5,0 g/m2),
  • zwojaka zarodkowego (neuroblastoma), n=1, pacjentka była leczona cytostatykami (winkrystyna, wumon, adriamycyna, cyklofosfamid, cisplatyna).

Średni wiek badanych w chwili zachorowania wynosił 12,2±5,1 lat, w czasie badania 18,6±4,7 lat (od 14,0 do 18,9 lat). Wszystkie pacjentki pozostawały w pierwszej remisji choroby podstawowej.

Na podstawie badania ankietowego ustalono, iż wszystkie badane dziewczęta miesiączkowały regularnie z częstością od 25 do 30 dni, z wyjątkiem jednej z pierwotnym brakiem miesiączki. Pierwsza miesiączka wystąpiła u nich między 12 a 13 rokiem życia. W czasie terapii 11 dziewcząt było w wieku przedpokwitaniowym, a 17 – miesiączkowało. W czasie prowadzonej analizy żadna z badanych nie przyjmowała preparatów antykoncepcyjnych i nie otrzymywała terapii hormonalnej.

Grupę kontrolną stanowiło 10 dziewcząt w średnim wieku 16,9±1,3 lat regularnie miesiączkujących.

U pacjentek oznaczono w surowicy krwi stężenia: FSH, LH, estradiolu stosując techniki immunoenzymatyczne oraz dimery inhibiny B metodą ELISA podwójnie znakowanymi przeciwciałami do podjednostek beta B i alfa. Do oznaczeń użyto zestawu przeciwciał firmy Oxford Bio-Innovation (UK). Oznaczenie stężenia hormonu antymüllerowskiego w surowicy dokonano metodą ELISA z wykorzystaniem zestawu EIA AMH/MIS firmy Immunotech, Beckman Coulter Company, Marseille, France (10). Krew do badań pobierano w godzinach porannych, między trzecim a piątym dniem cyklu miesięcznego.

Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

ANALIZA STATYSTYCZNA

Uzyskane wyniki poddane zostały analizie statystycznej przy wykorzystaniu pakietu statystycznego SPPS 6.0 PL. Dla cech mierzalnych wyliczono średnią arytmetyczną, medianę, minimum, maksimum, odchylenie standardowe. Przy porównaniach między analizowanymi grupami dla zmiennych zgodnych z rozkładem normalnym, ocenianym testem Shapiro-Wilka, zastosowano test t-Studenta, a dla niezgodnych z tym rozkładem – test Manna-Whitney’a. Zależności między badanymi cechami określone zostały współczynnikiem korelacji R Spearmana. W obliczeniach przyjęto za poziom istotności p<0,05.

WYNIKI

Średnie stężenia FSH, LH, E2 w całej grupie badanej nie różniły się w porównaniu do grupy kontrolnej, natomiast w wyodrębnionej podgrupie pacjentek po radioterapii obejmującej pola podprzeponowe stwierdzono znamiennie wyższe wartości FSH w porównaniu do kontroli (8,06 mIU/ml±3,28 vs 5,8 mIU/ml±2, 03 p=0,042); różnice dotyczyły zwłaszcza dziewcząt po leczeniu HL (8,53 mIU/ml±3,25) p=0,045.

Stężenia inhibiny B były znamiennie niższe w całej grupie badanej, w porównaniu do kontrolnej (odpowiednio 27,98 ng/l±17,76 vs 47,90 ng/l±26,39) p=0,035, a szczególnie w podgrupie dziewcząt nie napromienianych na pola brzuszne (25,91 ng/l±14,13, p=0,014). Stężenia średnie AMH były w całej grupie pacjentek znamiennie niższe (22,80 pmol/l±16,35) aniżeli u dziewcząt zdrowych (29,40 pmol/l±13,24) p=0,036. Dziewczęta po radioterapii wykazywały najniższe wartości AMH (17,19 pmol/l±14,86 p=0,025), w tym dziewczęta po leczeniu HL (18,18 pmol/l±15,19 p=0,02) (tab. I).

Analiza badań hormonalnych uwzględniająca zastosowanie radioterapii pól podprzeponowych w okresie przed pokwitaniowym lub po menarche wykazała znamiennie wyższe wartości FSH u dziewcząt napromienianych zarówno w wieku pokwitaniowym (14,56 mIU/ml±16,72), jak i przed pokwitaniem (9,0 mIU/ml±3,94) w porównaniu do grupy kontrolnej. Stężenia AMH natomiast były obniżone (18,96 pmol/l±16,57 u dziewcząt napromienianych przed pokwitaniem i 17,61pmol/l ±15,68 u napromienianych w trakcie pokwitania). Co się tyczy inhibiny B, jej średnie stężenia były niższe w grupie dziewcząt nie napromienianych, leczonych tylko chemioterapią w wieku przedpokwitaniowym (16,58 ng/l±9,53) (ryc. 1 a-c).

Stężenia inhibiny B wykazywały dodatnią korelację ze stężeniami AMH (r=0,677 p=0,031).

DYSKUSJA

W celu określenia rezerwy jajnikowej oceniono u młodocianych dziewcząt stężenia FSH, inhibiny B oraz hormonu anty-müllerowskiego. AMH jest produkowany przez komórki ziarniste jajników od 36 tygodnia życia płodowego aż do menopauzy. Pełni istotną rolę we wzroście i rekrutacji pęcherzyków selekcjonowanych do owulacji. Stężenie AMH zmniejsza się u kobiet z wiekiem i wykazuje ścisłą korelację z liczbą pęcherzyków antralnych. AMH jest uważany za dobry wskaźnik puli pęcherzyków w jajnikach, a zatem może także służyć za miernik „starzenia się” jajników. Ocena liczby pęcherzyków antralnych (AFC) metodą przezpochwowej ultrasonografii wykazuje ścisłą zależność pomiędzy AFC i AMH (11,12). Zdaniem Van Rooij i wsp. badanie stężenia AMH może być wystarczające w określeniu tzw. ilościowej rezerwy jajnikowej (13). Ponadto AMH wykazuje, w przeciwieństwie do innych hormonów, nieznaczne różnice w czasie cyklu miesięcznego (8).

Inhibina B stanowi również miernik puli pęcherzyków w jajnikach. Jest wydzielana głównie przez pęcherzyki pre-antralne, a jej wydzielanie pozostaje w ujemnym sprzężeniu zwrotnym z produkcją FSH przez przysadkę mózgową (8, 9, 11, 14). Zdaniem Loverro i wsp. w ocenie stężenia inhibina B i AMH wykazują podobną (ok. 77%) specyficzność (15).

Przeprowadzona analiza wykazała prawidłowe średnie stężenia FSH, LH i estradiolu oraz obniżone – inhibiny B i AMH w całej grupie badanej w porównaniu do zdrowych dziewcząt. Znamiennie wyższe stężenia FSH stwierdzono w podgrupie dziewcząt po radioterapii pól podprzeponowych, a zwłaszcza dziewcząt – pacjentek po leczeniu HL. W przypadku HL napromienianie w dawce 15 Gy obejmowało węzły okołoaortalne. Natomiast po leczeniu dziewcząt z guzem Wilmsa część dawki napromieniania skierowanej na lożę po nerce może powodować uszkodzenie gonady po tej stronie. Szczególnie widoczne objawy uszkodzenia funkcji jajników obserwuje się przy radioterapii skierowanej na regiony okołojajnikowe, jak to miało miejsce u pacjentki leczonej w wieku 4 lat z powodu mięsaka tkanek miękkich zlokalizowanego w miednicy małej. W radioterapii otrzymała sumaryczną dawkę 49,6 Gy, która w całości została pochłonięta przez jajniki. Dawka uszkadzająca 50% oocytów wynosi ok. 4 Gy (16).

W analizowanej grupie wszystkie, poza jedną z pierwotnym brakiem miesiączki, miały regularne cykle miesięczne. U pacjentek leczonych w okresie przedpokwitaniowym pierwsza miesiączka wystąpiła między 12. a 13. rokiem życia.

Badania Sklara i wsp. wskazują, że większość dziewcząt po chemioterapii w okresie przedpokwitaniowym zachowuje czynność hormonalną jajników po zakończeniu leczenia. Jednak badania histopatologiczne tkanki jajnikowej wykazują obniżoną liczbę i zahamowany wzrost pęcherzyków w jajnikach (17, 18).

Na częstość, stopień zaburzeń płodności i wiek wystąpienia menopauzy wpływa dawka napromieniania skierowana na pole jajników oraz wiek pacjentki objętej radioterapią (19). U pacjentek w wieku od 1,3 do 13 lat dawka poniżej 4 Gy skierowana na gonady powoduje uszkodzenie 50% oocytów u pacjentek w wieku 9,7 do 15,9 lat (15). Napromienianie całego ciała przed przeszczepem szpiku powoduje bezpłodność prawie u ok. 90% kobiet (20, 21). Napromienianie w dzieciństwie pól brzusznych dawką 20-30 Gy prowadzi do uszkodzenia czynności jajników u 97% kobiet (6).

Wieloośrodkowe badania przeprowadzone w Niemczech wśród 405 kobiet przed 40 rokiem życia wskazują, iż wtórny brak miesiączki (jako powikłanie po leczeniu pacjentek z HL) jest częściej obserwowanym zjawiskiem u kobiet leczonych po 30 roku życia, w zaawansowanych stadiach choroby, po bardziej agresywnej chemio- i radioterapii. Wraz z wiekiem coraz niższa dawka radioterapii jest zdolna uszkodzić nieodwracalnie gonady: u 40-letniej kobiety jest to dawka 6 Gy, podczas gdy u dzieci wynosi 20 Gy (22).

Szczególnie niekorzystny wpływ na czynność jajników wywiera skojarzenie radioterapii podprzeponowej i zastosowanie leków alkilujących, co ma miejsce m.in. w leczeniu ziarnicy złośliwej. Już w trakcie chemioterapii lub bezpośrednio po jej zakończeniu może dojść do ostrego uszkodzenia czynności jajników, zwłaszcza po napromienianiu skierowanym na miednicę, także po zastosowaniu prokarbazyny i cyklofosfamidu (19). Znaczenie ma dawka sumaryczna leków alkilujących (23). Van Beek i wsp. analizując grupę kobiet w wieku od 19 do 40 lat, leczonych w dzieciństwie z powodu HL wykazali zależność pomiędzy liczbą zastosowanych protokołów MOPP (w skład których wchodzi prokarbazyna) a niskimi stężeniami AMH, inhibiny B oraz podwyższonymi – FSH, co świadczy o zmniejszonej rezerwie jajnikowej (24). Również Bath i wsp. w badaniach przeprowadzonych w grupie młodych kobiet leczonych w dzieciństwie z powodu różnych chorób nowotworowych stwierdzili wyższe wartości FSH i niższe AMH oraz mniejszą objętość jajników (25).

Jak wskazują obserwacje Larsen i wsp., wiek biologiczny jajników po leczeniu przeciwnowotworowym w dzieciństwie jest o 10 lat starszy od wieku metrykalnego (26). W analizowanej przez nas całej grupie młodych kobiet (w przedziale wiekowym od 14 do 19 lat) po leczeniu przeciwnowotworowym średnio przed 6 laty, średnie stężenia inhibiny B i AMH były niższe aniżeli w grupie kontrolnej. To świadczy, iż mimo młodego wieku i krótkiego okresu czasu po leczeniu, pojawiają się oznaki obniżonej rezerwy jajnikowej. Podwyższone średnie stężenie FSH i niskie – AMH u dziewcząt po radioterapii pól brzusznych, zwłaszcza u chorych z HL (u których jednocześnie zastosowano wyższe sumaryczne dawki cytostatyków) sugerują, że ta właśnie grupa jest szczególnie narażona na przedwczesne wystąpienie menopauzy; niezależnie, czy leczenie prowadzone było w wieku przedpokwitaniowym czy w okresie pokwitania.

Zdaniem Larsena i wsp., nawet przy wartościach FSH<10 IU/l i regularnych cyklach miesięcznych, po leczeniu przeciwnowotworowym w dzieciństwie, obecne są cechy obniżonej rezerwy jajnikowej pod postacią zmniejszonej liczby małych pęcherzyków antralnych (26). Odmiennego zdania jest Loverro i wsp., którzy w grupie pacjentek leczonych przed 30 rokiem życia i przed upływem 4 lat od zakończenia leczenia obserwowali prawidłowe stężenia FSH, inhibiny B i AMH, a także AFC (15). Wśród cytostatyków, poza wspomnianą prokarbazyną, szczególne działanie gonadotoksyczne wywiera cyklofosfamid i ifosfamid, a także busulfan, melfalan, lomustyna, karmustyna (16). Zdaniem De Bruin i wsp. chemioterapia ma szczególne działanie gonadotoksyczne i zwiększa ryzyko wystąpienia przedwczesnej menopauzy ponad 12-krotnie w porównaniu do zastosowania tylko radioterapii (23). Potwierdzają to badania histomorfometryczne i histologiczne wycinków z jajników przeprowadzone przez Ozgura i Kutluka, którzy wykazali ilościowe zmiany histologiczne (mniejszą liczbę pierwotnych pęcherzyków) po chemioterapii, a zwłaszcza po lekach alkilujących oraz upośledzoną produkcję estradiolu (27).

WNIOSKI

Stwierdzono, iż u dziewcząt po złożonym leczeniu przeciwnowotworowym prowadzonym w dzieciństwie, przy prawidłowo zachowanych cyklach miesięcznych, obserwowane są objawy zmniejszającej się rezerwy jajnikowej („starzenia się” jajników) pod postacią obniżenia stężeń AMH, inhibiny B i podwyższonych FSH. Symptomy te pojawiają się już po kilku latach po zakończeniu leczenia, zwłaszcza po radioterapii pól podprzeponowych. Ich skutkiem może być skrócenie okresu płodności. Pacjentki te wymagają systematycznej kontroli hormonalnej oraz uświadomienia na temat możliwości posiadania potomstwa, a także o możliwości skrócenia okresu ich płodności.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Aziz N.M.: Cancer survivorship research: State of knowledge, challenges and opportunities. Acta Oncol., 2007, 48, 417-432.

2.    Martens A.C., Liu Q., Neglia J.P., Wasilewski K., Leisenring W., Armstrong G.T., Robinson L.L., Yasui Y.: Cause-Specific Late Mortality Among 5-Year Survivors of childhood Cancer: The Childhood Cancer Survivor Study. J. Natl. Cancer Inst., 2008, 100, 1368-1379.

3.    Brougham M.F.H., Wallace W.H.B.: Subfertility in children and young people treated for solid and haematological malignancies. Br. J. Hematol., 2005, 131, 143-155.

4.    Visser J.A., de Jong F.H., Laven J.S.E., Themmen A.P.N.: Anti-Müllerian hormone: a new marker for ovarian function. Reproduction, 2006, 131, 1-9.

5.    Critchley H.O., Bath L.E., Wallace W.H.: Radiation damage to the uterus – review of the effects of treatment of childhood cancer. Hum. Fertil (Camb) 2002, 5, 61-66.

6.    Critchley H.O., Wallace W.H.: Impact of Cancer Treatment on Uterine Function. J. Natl. Cancer Inst. Monar, 2005, 24, 64-68.

7.    Blumenfeld Z.: Preservation of fertility and ovarian function and minimalization of chematherapy associated gonadotoxicity and premature ovarion failure: the role of inhibin-A and- B as markers. Mol. Cell Endocrinol., 2002, 187, 93-105.

8.    Riggs R.M., Duran E.H., Baker M.W., Kimble T.D., Hobeika E., Yin L., Matos-Bodden L., Leader B., Stadtmauer L.: Assessment of ovarian reserve with anti - Müllerian hormone: a comparison of the predictive value of anti-Müllerian hormone, follicle-stimulating hormone, inhibin B, and age. Am. J. Obstet Gynecol., 2008, 199, 202e1-202e8.

9.    Yding Andersen C., Rosendahl M., Byskov A.G.: Concentration of anti - Müllerian hormone and inhibin-B in relation to steroids and age in follicular fluid from small antral human follicles. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, 93, 2344-2349.

10.    Long W.O., Ranchin V., Gautier P.: Detection of minimal levels of serum anti-Müllerian hormone during follow-up of patients with ovarian granulose cell tumor by means of sensitive enzyme-linked immunosorbent assay. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000, 85, 550-544.

11.    Bergada I., Mergada C., Campo S.: Role of inhibins in childhood and puberty. J. Ped. Endocrinol. Metab., 2001, 14, 343-353.

12.    Fanchin R., Schonauer L.M., Righini C.: Serum anti-Müllerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B, estradiol, FSH and LH on day 3. Hum. Reprod., 2003, 18, 323-327.

13.    van Rooij I.A., Broekmans F.J.M., van Velde E.R., Fanser B.C., Bancsi L.F., drJong F.H., Themmen A.P.: Serum anti-Müllerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve. Hum. Reprod., 2002, 17, 3065-3071.

14.    Singh K.L., Davies M., Chatterjee R.: Fertility in female cancer survivors: pathophysiology, preservation and the role of ovarian reserve testing. Hum. Reprod., 2005, 1, 69-89.

15.    Loverro G., Guarini A., Di Naro E., Giacomantonio L., Lavopa C., Liso V.: Ovarian function after cancer treatment in young women affected by Hodgkin disease (HD). Hematology, 2007, 12, 141-147.

16.    Critchley H., Thomson A.: Ovarian and uterine function and reproductive potential. [w:] Late effects of childhood cancer . H. Wallace, D. Grenn, Wyd Arnold London, 2004, 225-238.

17.    Sklar C.: Reproductive Physiology and Treatment-Related Loss of Sex Hormone Production. Med. Pediatr. Oncol., 1999, 8, 33-32.

18.    Sklar C.A., Mertens A.C., Mitby P., Whitton J., Stovall M., Kasper C., Mulder J., Green D., Nicholson H.S., Yasui Y., Robison L.L.: Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J. Natl. Cancer Inst., 2006, 98, 890-895.

19.    Chemaitilly W., Mertens A.C., Mitby P., Whitton J., Stovall M., Yasui Y., Robinson L.L., Sklar A.: Acute Ovarian Failure in the Childhood Cancer Survivor Study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006, 91, 1723-1728.

20.    Begum S., Papaioannum V.E., Gosden R.G.: The oocyte population is not renewed in transplanted or irradiated adult ovaries. Hum. Reprod., 2008, 23, 2326-2330.

21.    Lie Fong S., Lugtenburg P.J., Schipper I., Themmen A.P.N., Jong F.H., Sonneveld P., Laven J.S.E.: Anti-müllerian hormone as a marker of ovarian function in women after chemotherapy and radiotherapy for haematological malignancies. Hum. Reprod., 2008, 23, 1-5.

22.    Behringer K., Breuer K., Reineke T., May M., Nogova L., Klimm B., Schmitz T., Wildt L., Diehl V., Engert A.: Secondary amenorrea after Hodgkin’s lymphoma is influenced by age at treatment, stage of disease, chemotherapy regimen, and the use of oral contraceptives during therapy: a report from the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J. Clin. Oncol., 2005, 24, 7555-7564.

23.    De Bruin M.L., Huisbrink J., Hauptmann M., Kuenen M.A., Ouwens G.M., van ‘t Veer M.B., Aleman B.M.P., van Leeuwen F.E.: Treatment-related risk factors for premature menopause following Hodgkin lymphoma. Blood, 2008, 111, 101-108.

24. van Beek R.D., van den Heuvel-Eibrink M.M., Laven J.S.E., Jong F.H., Themmen A.P.N., Hakvoort-Cammel F.G., van den Bos C., van den Berg H., Pieters R., Keizer-Schrama M.: Anti-Müllerian Hormone Is a Sensitive Serum Marker for Gonadal Function in Women Treated for Hodgkin’s Lymphoma during Childhood. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007, 92, 3869-3874.

25. Bath L.E., Wallace W.H.B., Shaw M.P., Fitzpatrick C., Anderson R.A.A.: Depletion of ovarian reserve in young women after treatment for cancer in childhood: detection by anti-Müllerian hormone, inhibin B and ovarian ultrasound. Hum. Reprod., 2003, 11, 2368-2374.

26. Larsen E.C., Muller J., Schmiegelow K., Rechnitzer C., Andersen A.N.: Reduced ovarian function in longterm survivors of radiation – and chemotherapy – treated childhood cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, 88, 5307-5314.

27. Ozgur O., Kutluk O.: Quantitative Assessment of the lmpact of Chemotherapy on Ovarian Follicle Reserve and Stromal Function. Cancer, 2007, 110, 2222-2229.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Maryna Krawczuk-Rybak

Klinika Onkologii
i Hematologii Dziecięcej
ul. Waszyngtona 17, 15-274 Białystok
rybak@amb.edu.pl