Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,4,cz.II; 1021-1027

Zaburzenia funkcji gonad u mężczyzn po leczeniu przeciwnowotworowym w dzieciństwie. Aktualny stan wiedzy*

Katarzyna Derwich1, Krzysztof Janusz Derwich2, Jacek Wachowiak1, Przemysław Mańkowski3


1Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej
II Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego, Poznań
Kierownik: prof. dr hab. n. med. J. Wachowiak


2Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu
Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego, Poznań
Kierownik: prof. dr hab. n. med. L. Pawelczyk


3Katedra i Klinika Chirurgii, Traumatologii i Urologii Dziecięcej
Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego, Poznań
Kierownik: prof. dr hab. n. med. A. Jankowski

  • Tabela I. Cytostatyki gonadotoksyczne (wg Brougham M.F.H. i wsp., 2005)
  • Tabela II. Ryzyko niepłodności w zależności od typu choroby nowotworowej (wg Brougham M.F.H. i wsp., 2003)
  • Tabela III. Zaburzenia funkcji gonad męskich (wg Wallace W.H. i wsp., 2003)

Zastosowanie wielolekowej chemioterapii w skojarzeniu z radioterapią poprawiło w istotny sposób wyniki przeżycia pacjentów z chorobą nowotworową, a w szczególności dzieci z chorobami limfoproliferacyjnymi. Jednym z odległych następstw leczenia onkologicznego u dzieci są zaburzenia płodności w wieku reprodukcyjnym. Chemioterapia i radioterapia powodują uszkodzenie komórek rozrodczych, czego odzwierciedleniem jest nieprawidłowa spermatogeneza i niepłodność męska. Celem niniejszej pracy było podsumowanie wiedzy, w oparciu o przegląd współczesnego piśmiennictwa medycznego, na temat etiologii i przyczyn odpowiedzialnych za niepłodność męską w odniesieniu do typu nowotworu i rodzaju stosowanego leczenia przeciwnowotworowego, a także próba usystematyzowania podziału pacjentów według grup ryzyka. Przedstawiono ponadto możliwości monitorowania i oceny funkcji gonad u dojrzałych mężczyzn po zakończeniu leczenia, a także zaprezentowano różne sposoby profilaktyki niepłodności męskiej.

*Źródło finansowania: badania własne nr 501-01-1104119-07569

WSTĘP

Choroba nowotworowa u dzieci jest drugą co do częstości, po wypadkach i urazach, najczęstszą przyczyną zgonu w tym okresie życia. Mimo to, na przestrzeni ostatnich 30 lat dokonał się spektakularny postęp w dziedzinie hemato-onkologii dziecięcej, dzięki któremu blisko 80% chorych na nowotwory ma szansę na wieloletnie przeżycie wolne od objawów choroby (1, 2). Szacuje się, że w 2010 roku pośród 750 młodych dorosłych znajdzie się jeden wyleczony w dzieciństwie z nowotworu (3). Ten niewątpliwy sukces terapeutyczny stał się możliwy dzięki postępowi w zakresie diagnostyki i terapii chorób nowotworowych u dzieci i młodzieży, a także w znacznym stopniu dzięki określeniu nowych czynników prognostycznych pozwalających na dokładniejszą identyfikację pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu choroby oraz wprowadzenie intensyfikacji leczenia w grupach podwyższonego ryzyka (1, 2, 3, 4).

Rosnąca liczba pacjentów, u których leczenie przeciwnowotworowe okazało się skuteczne i pozwoliło na wydłużenie czasu przeżycia, sprawiają, że coraz większego znaczenia nabierają różne odległe następstwa terapii, m.in. zaburzenia hormonalne (niskorosłość, niedoczynność tarczycy), pulmonologiczne i kardiologiczne, dysfunkcje układu moczowego, wtórne nowotwory, czy zaburzenia natury psychologicznej. Wyzwaniem dla współczesnej hemato-onkologii dziecięcej pozostaje zatem postępowanie mające na celu minimalizację odległych objawów niepożądanych, przy równoczesnym utrzymaniu wysokiego poziomu wyleczalności chorób nowotworowych.

Jednym z niedocenianych, dostrzeganych dopiero po okresie pokwitania, odległych objawów niepożądanych terapii przeciwnowotworowej stosowanej w dzieciństwie są zaburzenia spermatogenezy u mężczyzn (3). Jądra, a w szczególności nabłonek plemnikotwórczy, są bardziej wrażliwe i podatne na uszkodzenie spowodowane leczeniem przeciwnowotworowym, aniżeli jajniki u kobiet (5, 6). Jednak, jak wynika z obserwacji niektórych pacjentów, u których zostaje zachowana prawidłowa spermatogeneza, mają oni szanse na posiadanie zdrowego potomstwa, nieobciążonego defektami genetycznymi (5). Ponadto niepłodność i inne zaburzenia endokrynologiczne mogą być związane z radioterapią ośrodkowego układu nerwowego obejmującego oś podwzgórzowo-
-przysadkową (5).

Celem niniejszej pracy było podsumowanie wiedzy, w oparciu o przegląd współczesnego piśmiennictwa medycznego, na temat etiologii i przyczyn odpowiedzialnych za niepłodność męską w odniesieniu do typu nowotworu i rodzaju stosowanego leczenia przeciwnowotworowego, a także próba usystematyzowania pacjentów według grup ryzyka. Przedstawiono ponadto możliwości monitorowania i oceny funkcji gonad u dojrzałych mężczyzn po zakończeniu leczenia, a także zaprezentowano różne sposoby profilaktyki i terapii niepłodności męskiej.

EFEKTY CHEMIOTERAPII

Gonady męskie cechują się szczególną chemio-wrażliwością na wszystkich etapach rozwoju człowieka, a rozmiar i stopień ich uszkodzenia zależą od rodzaju zastosowanego cytostatyku, dawki sumarycznej, czasu terapii oraz wieku pacjenta (7, 8, 9). Badania Spitz’a i współpracowników z 1948 roku, którzy udowodnili, że nitrogranulogen wywołuje azoospermię u mężczyzn, zapoczątkowały lawinę doniesień na temat gonadotoksyczności innych cytostatyków (10). Pomimo, że istnieje wiele cytostatyków gonadotoksycznych (wśród nich przeważają leki alkilujące), to nie wszystkie powodują trwałe uszkodzenie gonad. W tabeli I przedstawiono najbardziej gonadotoksyczne leki. Badania na modelach zwierzęcych dowodzą, że cytostatyki takie, jak: hydroksymocznik, 5-fluorouracyl, metotreksat powodują jedynie przejściową dysfunkcję gonad (11, 12). Ponadto obiektywna ocena gonadotoksyczności każdego indywidualnego leku jest o tyle trudna, że w leczeniu przeciwnowotworowym u dzieci stosowane są przeważnie schematy oparte na skojarzonej polichemioterapii. Udowodniono gonadotoksyczne działanie cyklofosfamidu po zastosowaniu dawki sumarycznej przekraczającej 300 mg/kg m.c. oraz adriamycyny po dawce przekraczającej 400-700 mg/m2 (4, 13).

U mężczyzn najbardziej wrażliwy na toksyczne działanie cytostatyków jest nabłonek plemnikotwórczy z komórkami rozrodczymi. Komórki somatyczne Leydiga i Sertoliego są bardziej oporne na uszkodzenia. Efektem tego jest obserwowana u większości pacjentów oligo- lub azoospermia, podczas gdy poziom testosteronu rzadko jest obniżony. Tak więc rozwój drugorzędowych cech płciowych pozostaje najczęściej nie zaburzony (3). Opisywano pojedyncze przypadki uszkodzenia komórek Leydiga, podczas ekspozycji na niezwykle wysokie dawki cytostatyków (5). Szkodliwy wpływ cytostatyków na gonady chłopców w okresie przedpokwitaniowym nie został jednoznacznie udowodniony (14, 15, 16, 17). Liczne badania dowodzą, że u większości pacjentów kilka miesięcy po zakończeniu leczenia obserwowano normalizację parametrów nasienia (11, 12).

EFEKTY RADIOTERAPII

Gonady męskie charakteryzują się niezwykłą wrażliwością na radioterapię. Stopień ich uszkodzenia zależy od napromienianego pola, sumarycznej dawki promieniowania, sposobu jej frakcjonowania i wieku pacjenta (4, 5). U mężczyzn, dawka 0,1-1,2 Gy może wywołać odwracalne zaburzenia spermatogenezy, natomiast dawka przekraczająca 4 Gy powoduje zmiany nieodwracalne (18). Podobnie, jak w przypadku chemioterapii, komórki somatyczne jąder są bardziej promienio-oporne aniżeli komórki rozrodcze. Opisywano przypadki nieodwracalnego uszkodzenia komórek Leydiga po osiągnięciu dawki 20 Gy u chłopców w okresie przedpokwitaniowym oraz 30 Gy u dojrzałych mężczyzn (19, 20). Jednak i w tym przypadku, u większości mężczyzn odnotowano testosteron w granicach normy i prawidłowy rozwój drugorzędowych cech płciowych, pomimo nieodwracalnego uszkodzenia nabłonka plemnikotwórczego. Napromienianie jąder z powodu obecności nacieków białaczkowych do dawki sumarycznej 24 Gy, zwykle powoduje nieodwracalną azoospermię jak i dysfunkcję komórek Leydiga. Całkowite napromieniowanie całego ciała (ang. total body irradiation, TBI) do dawki sumarycznej 12 Gy, stosowane w kondycjonowaniu poprzedzającym transplantację komórek hematopoetycznych szpiku kostnego (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) także wywołuje zaburzenia spermatogenezy u większości pacjentów, przy zachowanej przeważnie funkcji komórek Leydiga (21).

WPŁYW TYPU NOWOTWORU NA FUNKCJĘ GONADY MĘSKIEJ

Pomimo udowodnionego szkodliwego wpływu cytostatyków oraz radioterapii na funkcję gonady męskiej, wpływ na jej dysfunkcję ma także typ nowotworu. Aż 70% pacjentów z rozpoznaną chorobą Hodgkina (ang. Hodgkin’s disease, HD) w chwili rozpoznania demonstrowało nieprawidłowy spermiogram (22). Podobne objawy zaoobserwowano w odniesieniu do innych nowotworów (chłoniaki nieziarnicze, ostre białaczki, mięsaki tkanek miękkich, guzy jąder), jednak o mniejszym nasileniu zjawiska. Obecność innych niespecyficznych objawów, towarzyszących chorobie nowotworowej takich, jak: gorączka, wyniszczenie, ból mogą także mieć wpływ na gorsze parametry seminologiczne (23, 24, 25).

TYP NOWOTWORU A RODZAJ ZOSTOSOWANEGO LECZENIA

Z powodu różnego stopnia uszkodzenia funkcji gonad męskich w przebiegu chemio- i radioterapii w dzieciństwie, niezwykle trudno jest przewidzieć, który z pacjentów i w jakim stopniu będzie mieć problemy z uzyskaniem potomstwa. Ryzyko niepłodności w wieku dojrzałym zostało ustalone w zależności od typu nowotworu, jak i związanego z nim schematu leczenia oraz czasu jego realizacji (11, 22, 23). Dane te zawarto w tabeli II. Badania dowodzą, że im krótszy czas leczenia i nowotwór o niższym stadium zaawansowania klinicznego, tym obserwowane objawy niepożądane są mniejsze (32% vs 81% chorych z nieprawidłową spermatogenezą) (4).

Najbardziej gonadotoksyczna jest terapia związana z leczeniem HD z zastosowaniem środków alkilujących (14). Skojarzona chemioterapia spowodowała spektakularną poprawę wyników leczenia HD u dzieci (wyleczalność powyżej 90%). Przez wiele lat schematy chemioterapii realizowano w oparciu o chlorambucil, winblastynę, cyklofosfamid, prokarbazynę i prednizon. Leczenie to powodowało nieodwracalne uszkodzenie nabłonka plemnikotwórczego u blisko 89% pacjentów, obserwowane 10 lat po zakończeniu leczenia (22, 26). Podobne wyniki uzyskano analizując losy pacjentów poddanych leczeniu za pomocą cyklu MOPP (natulan, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon) (4). W związku z tymi spostrzeżeniami, na przestrzeni ostatnich lat zmodyfikowano i złagodzono schematy terapeutyczne dla chorych z HD, bez szkody dla długoletniego przeżycia wolnego od objawów choroby (26). Obecnie realizowane u dzieci naprzemiennie protokoły terapeutyczne B-DOPA (bleomycyna, dakarbazyna, winkrystyna, prednizon, adriamycyna) z MVPP (natulan, prokarbazyna, prednizon, winblastyna) pozwoliły zredukować objawy niepożądane u połowy chorych (11).

Kondycjonowanie poprzedzające HSCT z wysokodawkową chemioterapią (busulfan, melfalan, cyklofosfamid) lub z napromienianiem całego ciała (TBI) wiążą się z dużym ryzykiem niepłodności, podobnie jak chemioterapia z powodu zaawansowanej postaci mięsaka tkanek miękkich (27).

Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej na przestrzeni ostatnich 30 lat ulegało nieustannej ewolucji, tak aby poprawiać efekty leczenia i równocześnie minimalizować ryzyko odległych objawów niepożądanych. Protokoły lecznicze stosowane w latach 70-tych zawierały bardzo wysokie dawki cytostatyków gonadotoksycznych takich, jak arabinozyd cytozyny, czy cyklofosfamid. Jak wykazały badania, 50% pacjentów demonstrowało upośledzoną spermatogenezę w czasie i tuż po leczeniu, jednak po upływie 10 lat u znacznej części z nich obserwowano ustąpienie tych objawów (6). Obecnie cykle chemioterapii stosowane w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej związane są z niskim ryzykiem rozwoju niepłodności. Radioterapia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), jako forma zarówno terapii białaczki mózgowia, jak i profilaktyki wznowy mózgowej stosowana jest w leczeniu ALL od bardzo dawna. Zaobserwowane przez licznych badaczy odległe objawy niepożądane w postaci przede wszystkim wtórnych nowotworów OUN, a także upośledzonej funkcji gonad w mechanizmie sprzężenia na linii podwzgórze-przysadka-gonada, spowodowały redukcję dawki z 24 Gy do 12-18 Gy oraz ograniczenie napromieniania wyłącznie do białaczki T-komórkowej i grup wysokiego ryzyka u dzieci powyżej 2 r.ż. (28). Postępowanie profilaktyczne wzmocniono wprowadzeniem wysokich systemowych dawek metotreksatu (ang. high dose of methotrexate, HD-MTX) i terapii dokanałowej (1). Szanse na zachowanie płodności męskiej wydają się lepsze w tej grupie chorych, jednak konieczny jest dłuższy okres obserwacji.

Ostra białaczka szpikowa (ang. acute myeloid leukemia, AML) stanowi blisko 10-15% wszystkich białaczek dziecięcych. Leczenie tej choroby jest intensywniejsze aniżeli ALL i realizowane w krótszym czasie, a oparte głównie na antracyklinach i arabinozydzie cytozyny. Ze względu na złe rokowanie, dla wzmocnienia remisji hematologicznej i klinicznej choroby często konieczne jest przeprowadzenie HSCT. Te wszystkie czynniki mogą wpłynąć niekorzystnie na płodność męską w okresie dojrzałości, co potwierdzają liczne doniesienia (29).

Guzy ośrodkowego układu nerwowego należą do drugich pod względem częstości występowania nowotworów u dzieci. Jednym z elementów skojarzonego leczenia tych nowotworów jest radioterapia OUN realizowana w dawkach wysokich (35-45 Gy), która może spowodować zaburzenia hormonalne w zakresie zmniejszonego wydzielania hormonów gonadotropowych – folikulotropowego (FSH) i luteinotropowego (LH), co w konsekwencji może objawić się opóźnionym dojrzewaniem płciowym (11).

Do rzadkich i specyficznych nowotworów wieku dziecięcego należą guzy jąder wywodzące się z pierwotnych komórek płciowych. Nieprawidłowa spermatogeneza stwierdzana jest w chwili rozpoznania choroby u blisko 24% pacjentów (5). Badania wykazały, że pacjenci, których leczono cisplatyną i otrzymywali powyżej 5 kursów chemioterapii, w większym odsetku byli niepłodni (57% chorych), aniżeli leczeni krócej i z zastosowaniem karboplatyny (24% chorych) (5, 11, 12).

DIAGNOSTYKA CZYNNOŚCI GONAD MĘSKICH

Postępowanie zmierzające do ustalenia stopnia uszkodzenia gonady męskiej obejmuje w pierwszej kolejności wywiad i badanie przedmiotowe. Wywiad dotyczy historii choroby z dzieciństwa (typ nowotworu, rodzaj terapii), aktualnych nawyków żywieniowych i stosowania używek (alkohol, papierosy) oraz leków, trybu życia (aktywności seksualnej, libido) oraz przebiegu okresu dojrzewania. Badanie przedmiotowe obejmuje ocenę drugorzędowych cech płciowych i stopnia dojrzałości w oparciu o obowiązującą skalę Tannera (30).

Ocena nasienia jest obowiązkowa i pełni rolę nadrzędną w stosunku do innych badań. Powinna być przeprowadzona dwukrotnie, w odstępach 2-tygodniowych, po 3-dniowej abstynencji seksualnej, przez doświadczoną osobę zgodnie z rekomendacją WHO (31, 32).

Profil hormonalny w surowicy krwi obejmuje poziomy gonadotropin – FSH i LH, a także testosteronu (T). Oznaczanie hormonów jest miarodajne wyłącznie u mężczyzn po okresie pokwitania. W okresie przedpokwitaniowym badania są niemiarodajne z powodu „ciszy hormonalnej” obejmującej oś podwzgórze-przysadka-gonady. Alternatywę stanowi inhibina B oznaczana w surowicy krwi u pacjentów w tym przedziale wiekowym. Jest ona czułym markerem uszkodzenia nabłonka plemnikotwórczego i nieprawidłowej spermatogenezy. Wydzielana jest bowiem przez komórki Sertoliego, odgrywa rolę w ujemnym sprzężeniu wydzielania FSH. U dorosłych mężczyzn wykazano, że obniżone jej wartości korelują ściśle ze zmniejszoną produkcją i obniżoną jakością nasienia (33, 34, 35, 36).

W oparciu o powyższy proponowany algorytm postępowania istnieje możliwość dokładnego sprecyzowania poziomu uszkodzenia funkcji gonad męskich (tab. III).

PREWENCJA I PROFILAKTYKA PŁODNOŚCI MĘSKIEJ

Istnieje wiele alternatywnych metod pozyskiwania i zabezpieczania nasienia, takich jak: transplantacje komórek rozrodczych czy dojrzewanie komórek rozrodczych w warunkach in vitro, ale na obecnym etapie wiedzy mają one wyłącznie charakter eksperymentalny (11).

Krioprezerwacja nasienia przed rozpoczęciem chemioterapii pozostaje obecnie jedyną uznaną powszechnie metodą, która stanowi zabezpieczenie nasienia męskiego w celu posiadania własnego potomstwa (37, 38). Metoda ta praktycznie dotyczy wyłącznie dojrzałych mężczyzn, po okresie pokwitania. W obrębie populacji pediatrycznych pacjentów z rozpoznaną i leczoną chorobą nowotworową, problem krioprezerwacji nasienia męskiego jest szczególnie trudny. Bankowanie nasienia nie należy do rutynowego postępowania w ośrodkach pediatrycznych. Z chwilą rozpoznania nowotworu obowiązuje zasada natychmiastowego wdrożenia leczenia. Niezwykle trudno w takich warunkach podjąć dyskusję z chorym nastolatkiem na temat jego przyszłej płodności i zabezpieczenia nasienia, które powinno być przeprowadzone przez doświadczony ośrodek andrologiczny. Wymaga to właściwego podejścia psychologicznego, z dostosowaniem języka i doborem słownictwa zrozumiałego dla człowieka w tym wieku, z pełnym poszanowaniem jego osobistej wrażliwości i godności. Jest to możliwe, przy pozytywnym nastawieniu i życzliwości, współpracy najbliższych członków rodziny i jest dowodem dalekowzrocznego myślenia, które dotyczy szeroko pojętej jakości życia po zakończeniu leczenia.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Derwich K., Kaczmarek-Kanold M., Wachowiak J. i wsp.: Wyniki leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej grupy standardowego ryzyka u dzieci wg zmodyfikowanego programu ALL BFM 90 w materiale Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków. Przegl. Lek., 2004, Supl. (51), 49-52.

2.    Pizzo P.A., Poplack D.G.: Principles and Practise of Pediatric Oncology. W: Lippincott Williams and Wilkins, (red.) Epidemiology of childhood cancer. Wyd. 5. Philadelphia/Baltimore/New York, 2006.

3.    Averette H.E., Boike G.M., Jarrell M.A.: Effects of cancer chemotherapy on gonadal function and reproductive capacity. Cancer J. Clin., 1990, 40, 199-209.

4.    Dawidowska M., Derwich K., Szczepański T,. Jółkowska J. i wsp.: Pattern of immunoglobulin and T-cell receptor (Ig/TCR) gene rearrangements in Polish pediatric acute lymphoblastic leukemia patients – implications for RQ-PCR-based assessment of minimal residual disease. Leukemia Res., 2006, 30, 1119-1125.

5.    Howell S., Shalet S.: Gonadal damage from chemotherapy and radiotherapy. Endocrinol. Metabol. Clin. N. Am., 1998, 27, 927-943.

6.    Humpl T., Schramm P., Gutjar P.: Male fertility in long-term survivors of childhood ALL. Arch. Androl., 1999, 43, 123-129.

7.    Krawczuk-Rybak M., Solarz E., Gadomski J., Matysiak M., Wołczyński S.: Ocena funkcji spermatogenezy i steroidogenezy u młodych mężczyzn leczonych w dzieciństwie z powodu chłoniaków nieziarniczych i ziarnicy złośliwej. Med. Wieku Rozwoj., 2006, X, 3, 623-630.

8.    Zaletel L.Z., Bratanic N., Jereb B.: Gonadal function in patients treated for leukemia in childhood. Leuk. Lymphoma, 2004, 45, 1797-1802.

9.    Maltaris T., Koelbl H., Seufert R., Kiesewetter F., Beckmann M.W., Mueller A., Dittrich R.: Gonadal damage and options for fertility preservation in female and male cancer survivors. Asian J. Androl., 2006, 8, 515-527.

10.    Spitz S.: Histological effects of nitrogen mustard in human tumors and tissues. Cancer, 1948, 1, 383-398.

11.    Brougham M.F.H., Kelnar C.J.H., Sharpe R.M., Wallace H.B.: Male fertility following childhood cancer: current concepts and future therapies. Asian J. Androl., 2003, 5, 325-337.

12.    Brouhgam M.F.H., Wallace W.H.B.: Subfertility in children and young people treated for solid and haematological malignancies. Br. J. Haematol., 2005, 131, 143-155.

13.    Brydoy M., Fossa S.D., Dahl O., Bjoro T.: Gonadal dysfunction and fertility problems in cancer survivors. Acta Oncol., 2007, 46, 480-489.

14.    Von der Weid N.X.: Adult life after surviving lymphoma in childhood. Support Care Cancer, 2008, 16, 339-345.

15.    Relander T., Cavallin-Stahl E., Garwicz S., Olsson A.M., Willen M.: Gonadal and sexual function in men treated for childhood cancer. Med. Pediatr. Oncol., 2000, 35, 52-63.

16.    Rey R.A., Campo S.M., Bedecarras P., Nagle C.A., Chemes H.E.: Is infancy a quescient period of testicular development? Histological, morphometric, and functional study of the seminiferous tubules of the cebus monkey from birth to the end of puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993, 76, 1325-1331.

17.    Chemes H.E.: Infancy is not a quescient period of testicular development. Int. J. Androl., 2001, 24, 2-7.

18.    Shalet S.M.: Effects of irradiation treatment on gonadal function in men treated for germ cell tumor. Eur. Urol., 1993, 23, 148-154.

19.    Shapiro E., Kinsella T.J., Makuch R.W.: Effects of fractionated irradiation on endocrine aspects of testicular function. J. Clin. Oncol., 1985, 3, 1232-1239.

20.    Shalet S.M., Tsatsoulis A., Whitehead E.: Vulnerability of the human Leydig cell to radiation damage is dependent upon age. J. Endocrinol., 1989, 120, 161-167.

21.    Apperley J.F., Reddy N.: Mechanism and management of treatment-related gonalda failure in recipients of high dose chemotherapy. Blood Rev., 1995, 9, 93-116.

22.    Ben Arush M.W., Solt I., Lightman A., Linn S., Kuten A.: Male gonadal function in survivors of childhood Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma. Pediatr. Hematol. Oncol., 2000, 17, 239-245.

23.    Thomson A.B., Critchley H.O.D., Kelnar C.J.H., Wallace W.H.B.: Late reproductive sequele following treatment of childhood cancer and options for fertility preservation. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metabol., 2002, 16, 311-334.

24.    Pryzant R.M., Meistrich M.L., Wilson G.: Long-term reduction in sperm count after chemotherapy with and without radiation therapy for non-Hodgkin’s lymphomas. J. Clin. Oncol., 1993, 11, 239.

25.    Bahadur G., Ozturk O., Muneer A., Wafa R., Ashraf A., Jaman N., Patel S., Oyede A.W., Ralph D.J.: Semen quality before and after gonadotoxic treatment. Hum. Reprod., 2005, 20, 774-781.

26.    Hobbie W.L., Ginsberg J.P., Ogle S.K., Carlson C.A., Meadows A.T.: Fertility in males treated for Hodgkins disease with COPP/ABV hybrid. Pediatr. Blood Cancer, 2005, 44, 193-196.

27.    Colpi G.M., Contalbi G.F., Nerva F., Sagone P., Piediferro G.: Testicular function following chemo-radiotherapy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 2004, 5, 2-6.

28.    Pui C.H., Relling M.V., Sandlund I.T., Downing J.R.: Rationale et design of Total Therapy Study XV for newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia. Annals of Hematology, 2004, 83, 124-126.

29.    Leung W., Hudson M.M., Strickland D.K. i wsp.: Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J. Clin. Oncol., 2000, 18, 3273-3279.

30.    Tanner J.M.: Growth and adolescence. 2nd edn. Blackwell Science, Oxford, 1962.

31.    World Health Organization: WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction, 3d ed. New York: Cambridge University Press. 1992.

32.    Thomson A.B., Campbell A.J., Irvine D.C., Anderson R.A., Kelnar C.J., Wallace W.H.: Semen quality and spermatozoal DNA integrity in survivors of childhood cancer: a case-control study. Lancet, 2002, 360, 361-367.

33.    Crofton P.M., Evans A.E.M., Groome N.P. i wsp.: Inhibin B in boys from birth to adulthood: relationship with age, pubertal stage, follicle-stimulating-hormone and testosterone. Clinical Endocrinology, 2002, 56(2), 215-221.

34.    Anderson R.A., Sharpe R.: Regulation of inhibin production in the human male and its clinical applications. Internat. J. Androl., 2000, 23, 136-144.

35.    Chada M., Prusa R., Bronsky J., Kotaska K., Sidlova K., Pechova M., Lisa L.: Inhibin B, follicle stimulating hormone, luteinizing hormone and testosterone during childhood and puberty in males: changes in serum concentrations in relation to age and stage of puberty. Physiol. Res., 2003, 52, 45-51.

36.    Bordallo M.A., Guimaraes M.M., Pessoa Ch., Carrico M.K., Dimetz T., Gazolla H.M., Dobbin J., Castilho I.A.: Decreased serum inhibin B/FSH ratio as a marker of Sertoli cell function in male survivors after chemotherapy in childhood and adolescence. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2004, 17, 879-887.

37.    Wallace W.H., Thomson A.B.: Preservation of fertility in children treated for cancer. Arch. Dis. Child., 2003, 88, 493-496.

38.    Puscheck E., Philip P.A., Jeyendran R.S.: Male fertility preservation and cancer treatment. Cancer Treat, Rev., 2004, 30, 173-180.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Katarzyna Derwich

Klinika Onkologii, Hematologii
i Transplantologii Pediatrycznej
II Katedry Pediatrii
Uniwersytetu Medycznego
im. Karola Marcinkowskiego
ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Poznań
tel./fax (0-61) 847-43-56
kderwich@poczta.onet.pl