Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,4,cz.II; 1014-1020

Ocena wybranych funkcji endokrynnych po leczeniu ziarnicy złośliwej

Maryna Krawczuk-Rybak1, Marcin Płonowski1, Elżbieta Solarz1, Elżbieta Leszczyńska1, MałgorzataWojtkowska2, Jolanta Wysocka2, Agnieszka Szreniawska3, Jan Oleński3


1Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego, Białystok
Kierownik: prof. dr hab. med. M. Krawczuk-Rybak


2Zakład Laboratoryjnej Diagnostyki Pediatrycznej Uniwersytetu Medycznego, Białystok
Kierownik: prof. dr hab. med. J. Wysocka


3Zakład Diagnostyki Obrazowej Uniwersyteckiego Dziecięcego Szpitala Klinicznego, Białystok
Kierownik: lek. med. J. Oleński

  • Tabela I. Charakterystyka stopnia zaawansowania ziarnicy złośliwej oraz kumulacyjna dawka cytostatyków gonadotoksycznych zastosowanych w terapii w badanej grupie pacjentów
  • Tabela II. Pacjenci z subkliniczną niedoczynnością tarczycy
  • Tabela IIIa. Chłopcy u których stwierdzono wysokie stężenia FSH i LH oraz niskie inhibiny B
  • Tabela IIIb. Dziewczynki napromieniane na pola podprzeponowe u których stwierdzono wysokie stężenia FSH oraz niskie stężenie inhibiny B i AMH
  • Ryc. 1a. Stężenie FSH u chłopców po leczeniu ziarnicy złośliwej w poszczególnych grupach w porównaniu z grupą kontrolną. Na wykresach przedstawiono wartości średnie, odchylenie standardowe, minimum, maksimum. Linia pozioma w prostokątach oznacza medianę, gwiazdką oznaczono różnice istotne statystycznie. *p=0,0004
  • Ryc. 1b. Stężenie inhibiny B u chłopców po leczeniu ziarnicy złośliwej w poszczególnych grupach w porównaniu z grupą kontrolną. Na wykresach przedstawiono wartości średnie, odchylenie standardowe, minimum, maksimum. Linia pozioma w prostokątach oznacza medianę, gwiazdką oznaczono różnice istotne statystycznie. *p=0,0001
  • Ryc. 2. Stężenie FSH i AMH u dziewczynek po leczeniu ziarnicy złośliwej w poszczególnych grupach w porównaniu z grupą kontrolną. Na wykresach przedstawiono wartości średnie, odchylenie standardowe, minimum, maksimum. Linia pozioma w prostokątach oznacza medianę

Celem pracy była ocena występowania zaburzeń funkcji tarczycy i gonad u młodych dorosłych po le-czeniu ich jako dzieci z powodu ziarnicy złośliwej (HL).

Materiał i metody: Zbadano 36 pacjentów (19 chłopców) w wieku średnio 20,5±3,1 lat, po okresie średnio 5,9±3,4 lat od zakończenia leczenia. U wszystkich badanych zastosowano chemioterapię (MVPP/B-DOPA), 34/36 napromieniano nadprzeponowo, 17/36 nad- i podprzeponowo.

Oceniono funkcję tarczycy oznaczając stężenie hormonów TSH, T4, T3 i wykonując USG tarczycy oraz osi przysadkowo-gonadalnej oznaczając inhibinę B, FSH, LH, testosteron u chłopców, u dziewcząt – estro-geny, inhibinę B i hormon antymüllerowski – AMH).

Wyniki: 1. Subkliniczną niedoczynność tarczycy stwierdzono u 3 pacjentów – wszyscy byli napromie-niani na okolicę szyi. W badaniu USG guzki proste stwierdzono u 3 pacjentów napromienianych płaszczowo. 2. W grupie chłopców z HL, w porównaniu do chłopców stanowiących grupę kontrolną stwierdzono: stężenia inhibiny B znamiennie niższe (50,0±43,5 ng/l vs 168,1±77,2 ng/l, p=0,0001), FSH – znamiennie wyższe (16±13 IU/l vs 3,9 ± 2 IU/l, p=0,0004) oraz mniejszą objętość jąder (17,3±3,8 ml vs 18,5 ± 4,8 ml). Stężenia inhibiny B <2 SD i FSH>2SD stwierdzono u 6/19 chłopców, ponadto u czterech wysokie stężenia LH przy prawidłowych wartościach testosteronu. Zaburzenia dotyczyły pacjentów napromie-nianych podprzeponowo, w wyższych stadiach zaawansowania. 3. W grupie dziewcząt, stwierdzono, w porównaniu z grupą kontrolną: wyższe stężenia FSH (8,53 IU/l±3,25 vs 5,8 IU/l±2,03 p=0,045), niższe inhibiny B (31,47±18,83 ng/l vs 47,9±26,39 ng/l, p=0,08) i hormonu antymüllerowskiego (17,19±14,86 pmol/l vs 29,40 ± 13,24 pmol/l p=0,05). Stężenia LH i estradiolu były w normie. Wartości inhibiny B<2 SD, AMH<2SD oraz FSH>2 SD stwierdzono u 5 dziewcząt (cztery napromieniane na pola podprzeponowe).

Wnioski: Występujące po leczeniu dzieci z HL zaburzenia endokrynologiczne, a zwłaszcza zaburzenia funkcji gonad, są częstym zjawiskiem i mimo braku objawów klinicznych ich uszkodzenia wymagają okresowej kontroli. Zbyt późne rozpoznanie ich dysfunkcji może znacząco wpływać na jakość życia osób wyleczonych z choroby nowotworowej.

WSTĘP

Postęp w rozpoznaniu i leczeniu dzieci i młodzieży z chorobą nowotworową spowodował, iż 70-80% pacjentów zostaje wyleczonych (1). Jednak, wraz z wydłużeniem czasu życia pacjentów obserwujemy odległe następstwa, zarówno samej choroby nowotworowej, jak i jej terapii.

W przypadku ziarnicy złośliwej (HL, Hodgkin Lymphoma) skojarzone leczenie (chemioterapia połączona z napromienianiem okolic zajętych przez proces nowotworowy) pozwoliło uzyskać u dzieci trwałą remisję sięgającą blisko 90%. Jednakże odległe następstwa leczenia mogą być niezwykłe poważne. Do najważniejszych należą drugie nowotwory, powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego, oddechowego oraz zaburzenia funkcji endokrynnych, takich jak: uszkodzenie czynności tarczycy, gonad. Pogarszają one znacznie jakość życia pacjenta (2).

Ważnym zagadnieniem jest dysfunkcja jąder. Jest ona częstym następstwem terapii, z uwagi na dużą wrażliwość nabłonka germinalnego na radio- i chemioterapię (3). Do oceny spermatogenezy u młodzieży wskutek trudności z wykonaniem spermiogramu służą także metody pośrednie tj. ocena stężenia hormonu folikulotropowego (FSH), inhibiny B, będącej produktem komórek Sertolego, oraz pomiar objętości jąder (4).

Problem płodności po leczeniu przeciwnowotworowym dotyczy także gonady żeńskiej. Działanie niepożądane zarówno chemio- jak i radioterapii może spowodować zmniejszenie puli oocytów oraz przedwczesną menopauzę (5). Ponadto radioterapia w wieku rozwojowym, skierowana na pola podprzeponowe, zwłaszcza na miednicę małą zaburza prawidłowy rozwój macicy (6). Stężenia FSH i hormonu luteinizującego (LH) służą pośrednio do oceny funkcji gonad poprzez regulację osi przysadkowo-gonadalnej. W ostatnich latach często do oceny funkcji gonady żeńskiej wykorzystuje się także ocenę stężenia inhibiny B (produkowanej w fazie folikularnej przez komórki ziarniste w pęcherzykach antralnych jajnika) oraz hormonu anty-müllerowskiego (AMH) (produktu komórek ziarnistych pęcherzyków preantralnych jajnika) (7).

Zwiększona częstość występowania chorób tarczycy u pacjentów z HD w porównaniu do populacji ogólnej opisywana jest od dawna przez wielu autorów (8-10). Najczęściej występuje niedoczynność tarczycy związana z radioterapią obejmującą swym zasięgiem gruczoł tarczowy. Notuje się także zwiększoną częstość występowania nadczynności tarczycy oraz guzków tarczycy, w tym także o charakterze nowotworów złośliwych.

CEL PRACY

Celem pracy była ocena czynności gonad oraz gruczołu tarczowego u dziewcząt i chłopców leczonych w przeszłości z powodu ziarnicy złośliwej.

MATERIAŁ I METODY

Obserwację przeprowadzono w grupie 36 pacjentów (19 chłopców, 17 dziewcząt) leczonych uprzednio z powodu ziarnicy złośliwej w Klinice Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku. Średni wiek badanych wynosił 20,5±3,1 lat. Czas od zakończenia leczenia średnio 5,9±3,4 lat (od 1do 12,5 lat).

W leczeniu dzieci z HD, zgodnie z zaleceniem Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków, stosowano naprzemiennie protokoły chemioterapii: MVPP (nitrogranulogen, winblastyna, prokarbazyna, prednizon), i B-DOPA (bleomycyna, dakarbazyna, winkrystyna, adriamycyna, prednizon). Liczba zastosowanych protokołów była zależna od stadium zaawansowania klinicznego. Tabela I zawiera dane dotyczące stopnia zaawansowania ziarnicy złośliwej w badanej grupie dziewcząt i chłopców oraz dawek kumulacyjnych leków o potencjale uszkadzającym gonady.

W zależności od stadium zaawansowania i lokalizacji stosowano lub nie radioterapię pól nad- i podprzeponowych. Odpowiednio napromienianie nadprzeponowo (w dawkach frakcjonowanych, dawka sumaryczna na pola nadprzeponowe 20-25 Gy) zastosowano u 34 z 36 pacjentów (17 dziewcząt i 17 chłopców); nad- i pod- przeponowo (w dawkach frakcjonowanych, dawka sumaryczna na pola brzuszne 20 Gy) u 17 pacjentów (10 dziewcząt i 7 chłopców).

W badaniu fizykalnym oceniano u wszystkich pacjentów: wielkość i strukturę gruczołu tarczowego oraz rozwój pokwitania wg Tannera. U chłopców oceniono dodatkowo objętość jąder z użyciem orchidometru Pradera.

Badanie ultrasonograficzne gruczołu tarczowego wykonano u wszystkich pacjentów przy zastosowaniu sondy linearnej o częstotliwości 7,5 MHz (aparat Toshiba SSh-140A).

Na podstawie badania ankietowego ustalono, iż wszystkie badane dziewczęta miesiączkowały regularnie, z częstością co 25 do 30 dni.

W czasie prowadzonej analizy żadna z badanych pacjentek nie przyjmowała preparatów antykoncepcyjnych i nie otrzymywała terapii hormonalnej.

Żaden z badanych pacjentów nie otrzymywał także suplementacji hormonów tarczycy, ani nie przyjmował leków o działaniu tyreostatycznym.

Wszyscy pacjenci pozostawali także w pierwszej remisji choroby podstawowej.

U wszystkich badanych pacjentów wykonano następujące badania:

  • do oceny funkcji tarczycy – stężenia hormonu tyreotropowego (TSH), wolnej tyroksyny (fT4) i trójjodotyroniny (fT3);
  • do oceny osi przysadkowo-gonadalnej – stężenia FSH, LH.

W zależności od płci pacjenta oznaczono:

  • u chłopców – stężenia testosteronu i inhibiny B;
  • u dziewcząt – stężenia estradiolu, inhibiny B i hormonu antymüllerowskiego.

W surowicy krwi stężenia FSH, LH i estradiolu (E2), testosteronu, TSH, fT3 i fT4 wykonano metodą immunoenzymatyczną. Oznaczenie stężenia hormonu antymüllerowskiego (AMHI) w surowicy dokonano metodą ELISA z wykorzystaniem zestawu EIA AMH/MIS firmy Immunotech, Beckman Coulter Company, Marseille, France. Krew do badań u dziewcząt pobrano między trzecim a piątym dniem cyklu miesięcznego. Stężenie dimerów inhibiny B oznaczono metodą ELISA podwójnie znakowanymi przeciwciałami do podjednostki beta i alfa z wykorzystaniem zestawu Oxford Bio-Innovation (UK).

Uzyskane wyniki badań hormonów płciowych odniesiono do grupy kontrolnej 10 zdrowych dziewcząt i 21 zdrowych chłopców w analogicznym wieku i stadium pokwitania.

Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu programu Statistica. Obliczono wartości średnie, odchylenie standardowe, medianę, minimum i maksimum. Dla zmiennych zgodnych z rozkładem normalnym zastosowano test t-Studenta, dla niezgodnych z tym rozkładem test Manna-Whitney’a. Zależności pomiędzy badanymi cechami zostały określone współczynnikiem korelacji R metodą Spearmana. W obliczeniach przyjęto za poziom istotności p<0,05.

WYNIKI

1. Nie zaobserwowano u żadnego pacjenta objawów klinicznych jawnej niedoczynności lub nadczynności tarczycy. Subkliniczną niedoczynność tarczycy (podwyższone wartości TSH, przy prawidłowych ft4 i fT3) stwierdzono u 3 pacjentów – wszyscy napromieniani na okolicę szyi dawką od 20 do 25 Gy. W badaniu USG gruczołu tarczowego guzki proste stwierdzono u 3 pacjentów napromienianych płaszczowo dawką 20 Gy. Byli to pacjenci w eutyreozie. Tabela II zawiera charakterystykę pacjentów z hipotyreozą.

2.
Wszyscy badani chłopcy byli w IV i V stadium pokwitania według Tannera. Stwierdzono w tej grupie istotne różnice w wartościach badanych parametrów w porównaniu z grupą kontrolną. Demonstrowali oni statystycznie znamiennie niższe wartości inhibiny B (50,1±43,5 ng/l vs 168,1±77,2 ng/l, p=0,0001) oraz znamiennie wyższe wartości FSH (16,0±13,0 IU/l vs 3,9±2,0 IU/l, p=0,0004) w porównaniu do grupy kontrolnej. Obserwowano mniejszą średnią objętość jąder pacjentów leczonych z powodu HD (17,3±3,8 ml vs 18,5±4,8 ml) w porównaniu do grupy kontrolnej (ryc. 1 a, b). Znacznie obniżone stężenia inhibiny B (<2 SD) oraz jednocześnie znacznie podwyższone stężenie FSH (>2SD) stwierdzono u 6 z 19 chłopców (w tym u czterech z nich wysokie stężenia LH, przy prawidłowych stężeniach testosteronu). Tabela IIIa przedstawia charakterystykę tych pacjentów.

3. Badane dziewczęta były w IV i V stadium pokwitania według Tannera. W grupie dziewcząt, stwierdzono wyższe stężenia FSH (8,53 IU/l±3,25 vs 5,8 IU/l±2,03, p=0,045) oraz tendencję do niższych stężeń inhibiny B (31,47ng/l±18,83 ng/l vs 47,9±26,39 ng/l, p=0,08) i niższe stężenia hormonu antymüllerowskiego (17,19 pmol/l ± 14,86 vs 29,40 pmol/l±13,24 pmol/l p=0,05) w odniesieniu do grupy kontrolnej. Stężenia LH i estradiolu w badanej grupie dziewcząt były w normie (ryc. 2 a i b).

Znacznie obniżone wartości inhibiny B (<2 SD) i AMH (<2SD) oraz znacznie podwyższone stężenia FSH (>2 SD i >9,5 mlU/ml) stwierdzono u 5 dziewcząt. Cztery z nich zostały napromieniane na pola podprzeponowe w okresie pokwitania (tab. IIIb).

Nie zaobserwowano wpływu wieku w jakim przeprowadzono terapię (przed vs w czasie pokwitania) i aktualnego wieku oraz czasu jaki upłynął od zakończenia leczenia na wartości wyżej opisanych badań hormonalnych.

DYSKUSJA

Biorąc pod uwagę wysoką wyleczalność dzieci i młodzieży z ziarnicą złośliwą osiągniętą dzięki wielolekowej chemioterapii oraz radioterapii istotne staje się zagadnienie odległych powikłań narządowych oraz jakości życia tych pacjentów.

Na uwagę zasługuje fakt, że chemioterapia w ziarnicy złośliwej jest wysoce gonadotoksyczna (11). Znaczenie ma zarówno rodzaj cytostatyku oraz jego dawka całkowita. Leki alkilujące tj. prokarbazyna i nitrogranulogen będące składowymi protokołu MOPP wykazują znaczny potencjał uszkadzający gonady (12). Ryzyko uszkodzenia spermatogenezy jest szczególnie duże po zastosowaniu wysokiej sumarycznej dawki wymienionych cytostatyków i może sięgać nawet 80-90%. U niektórych chorych może być nieodwracalne (13). Z tego powodu nowe protokoły terapeutyczne w zastępstwie prokarbazyny zawierają często dakarbazynę o mniejszym potencjale gonadotoksyczności. Dąży się również do ograniczenia liczby protokołów zawierających leki wysoko gonadotoksyczne (14). W analizowanej przez nas grupie młodych mężczyzn posłużono się pośrednią oceną spermatogenezy poprzez oznaczenie wartości FSH i inhibiny B, która jest produkowana przez komórki Sertolego (4). Stwierdzone podwyższone wartości FSH i obniżone inhibiny B przy jednocześnie obniżonej średniej objętości jąder wskazują na możliwość zaburzeń procesu spermatogenezy. Analiza poszczególnych pacjentów demonstrujących wartości FSH>10 IU/L i obniżone wartości inhibiny B wykazała, iż byli to pacjenci po radioterapii pól podprzeponowych i wysokiej sumarycznej dawce dakarbazyny (trzy lub cztery protokoły MOPP). Wcześniejsze nasze obserwacje potwierdziły również znaczenie dawki sumarycznej cytostatyków na stopień uszkodzenia spermatogenezy (16).

Radioterapia na pola podprzeponowe (pole w kształcie odwróconej litery Y – na okolicę rozwidlenia aorty) jest częścią protokołów terapeutycznych dotyczących HD w przypadku zajęcia chorobą tych okolic. Mała dawka radioterapii rzędu 0,1-1Gy uszkadza nabłonek germinalny jąder, dawki 10-krotnie większe uszkadzają komórki Leydiga (3). W analizowanej grupie chłopców wartości testosteronu mieściły się w granicach normy, co świadczy o zachowanej steroidogenezie. Jednakże podwyższone wartości LH przy prawidłowych wartościach testosteronu stwierdzane u części badanych wskazują na konieczność zwiększonej produkcji LH dla utrzymania prawidłowej steroidogenezy. Podobne obserwacje zanotowali Shafford i wsp. oraz Van den Berg i wsp. (17, 18).

Także dziewczęta poddane radioterapii na pola podprzeponowe w przypadku HL przy jednoczesnym zastosowaniu gonadotoksycznych cytostatyków, wykazują wysokie (największe spośród dziewcząt leczonych z powodu innych nowotworów wieku dziecięcego) ryzyko uszkodzenia gonad (14). Możliwość oceny aktualnej płodności oraz czasu reprodukcji u kobiet jest ograniczona. Stosowane jest standardowo oznaczanie wartości FSH w pierwszych dniach cyklu, ale cechuje się ono dużymi wahaniami pomiędzy poszczególnymi cyklami i zależy od funkcji osi przysadka-gonada. Większe znaczenie ma ocena bezpośrednich produktów gonady: inhibiny A i B oraz hormonu anty-müllerowskiego. Stężenie AMH u kobiet maleje wraz ze zmniejszającą się liczbą komórek antralnych. Jest więc wskaźnikiem liczby pęcherzyków. Obniżona wartość AMH może więc być miernikiem „starzenia się” jajników (7, 19).

U kobiet zadziałanie czynnika toksycznego przyczynia się do zmniejszenia puli oocytów i przedwczesnego wystąpienia menopauzy. Prawdopodobieństwo przedwczesnego wygaśnięcia czynności jajników zwiększa się znacząco wraz ze wzrastaniem dawki radioterapii, a także z wiekiem pacjentek (20). Napromienianie w okresie przed- i pokwitaniowym pól brzusznych, a zwłaszcza miednicy, doprowadza też do zaburzeń rozwoju i dysfunkcji macicy (5). W analizowanej przez nas grupie dziewcząt cykle miesięczne były prawidłowe, ale podwyższone średnie wartości FSH przy obniżonych wartościach inhibiny B i AMH wskazują na obecność obniżonej rezerwy jajnikowej. Potwierdzają to również badania ultrasonograficzne innych autorów, którzy wykazali zmniejszoną liczbę oocytów w jajnikach po leczeniu przeciwnowotworowym, zwłaszcza po radioterapii (21).

Leczenie chorych z HL, a zwłaszcza radioterapia okolicy szyi i górnego śródpiersia, zwiększa ryzyko wystąpienia dysfunkcji w zakresie czynności i struktury gruczołu tarczowego. Częstość występowania patologii tarczycy jest oceniana na kilkanaście do ponad 80% pacjentów. Zakres opisywanych nieprawidłowości jest różny; doniesienia badaczy wskazują na znaczną przewagę ryzyka wystąpienia hipotyreozy w porównaniu z hipertyreozą. Szczególnej obserwacji, wraz z koniecznością wykonywania biopsji tarczycy, wymaga pojawienie się guzków. Napromienianie okolicy szyi zwiększa bowiem ryzyko wystąpienia raka brodawkowatego tarczycy (22). Do czynników predysponujących wystąpienie hipotyreozy należą: wysoka dawka radioterapii (obejmująca górne śródpiersie), wiek powyżej 15 lat podczas terapii, wydłużający się czas od zakończenia leczenia. U dorosłych hipotyreoza występuje częściej u kobiet, u dzieci – płeć nie ma znaczenia (9-10). W analizowanej przez nas grupie cechy subklinicznej hipotyreozy obecne były tylko u 3/36 badanych, podobnie guzki tarczycy stwierdzono u 3/36 pacjentów. Jest to odsetek niższy aniżeli stwierdzali inni badacze i najprawdopodobniej wynika ze stosunkowo krótkiego czasu obserwacji.

Nieprawidłowości w morfologii gruczołu tarczowego wykrywane są często w badaniu ultrasonograficznym u pacjentów z HD. Ultrasonografia jest czułą metodą wykrywania nieprawidłowości morfologicznych w zakresie tarczycy, jednakże nie nadaje się do różnicowania pomiędzy łagodną a złośliwą naturą guzków tarczycy. Biopsja cienkoigłowa nieprawidłowości morfologicznych gruczołu tarczowego jest niezbędnym postępowaniem u pacjentów ze zmianami mnogimi, u osób gdzie wielkość guzka przekracza 1 cm średnicy oraz tam, gdzie w seryjnie wykonywanych badaniach ultrasonograficznych ulega zmianie struktura i wielkość guzka (23, 24).

WNIOSKI

Występujące po leczeniu pacjentów z HL zaburzenia endokrynologiczne, a zwłaszcza funkcji gonad, są częstym zjawiskiem i mimo braku objawów klinicznych, wymagają systematycznego monitorowania. Zbyt późne rozpoznanie uszkodzenia tarczycy i gonad może znacząco wpływać na jakość życia osób wyleczonych.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO


1.    Pizzo P.A., Poplack D.G.: Childhood Cancer: Incidence, Survival, and Mortality. Principles and Practice of Pediatric Oncology, Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, 2002.

2.    Brierley J.D., Rathmell A.J. Gospodarowicz M.K., Sutcliffe S.B., Munro A., Tsang R., Pintilie M.: Late effects of treatment for early-stage Hodgkin’s disease. Br. J. Cancer, 1998, 77, 1300-1310.

3.    Relander T., Cavallin-Stahl E., Garwicz S. i wsp.: Gonadal and sexual function in men treated for childhood cancer. Med. Pediatr. Oncol., 2000, 35, 52-63.

4.    Crofton P.M., Evans A.E.M., Groome N.P. i wsp.: Inhibin B in boys from birth to adulthood: relationship with age, pubertal stage, FSH and testosterone. Clin. Endocrinol., 2002, 56, 215-221.

5.    Lutchman Singh K., Davies M., Chatterjee R.: Fertility in female cancer survivors: pathophysiology, preservation and the role of ovarian reserve testing. Hum. Reprod. Update, 2005, 11, 69-89.

6.    Schuck A., Hamelmann V., Bramswing J. i wsp.: Radiotherapy at a young age reduces uterine volume of childhood cancer survivors. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2004, 83, 96-100.

7.    van Rooij I.A.J., Broekmans F.J.M., van Velde E.R. i wsp.: Serum anti-Mullerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve. Hum. Reprod., 2002, 17, 3065-3071.

8.    Hancock S.L., Cox R.S., McDougall R.: Thyroid Disease after treatment of Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med., 1991, 325, 599-605.

9.    Illes A., Biro E., Miltenyi Z., Keresztes K., Varoczy L., Andras C., Sipka S., Bako G.: Hypothyroidism and thyroiditis after therapy for Hodgkin’s disease, Act. Hemat., 2003, 109, 11-17.

10.    Schimpff S.C., Diggs C.H., Wiswell J.G., Salvatore P.C., Wiernik P.H.: Radation-related thyroid dysfunction: implications for the treatment of Hodgkin’s disease. Ann. Inter. Med., 1980, 92, 91-98.

11.    Heinkens J., Behrendt H., Adriaanse R., Josting A. i wsp.: Irreversible gonadal damage in male survivors of pediatric Hodgkin’s disease. Cancer, 1996, 78, 2020-2024.

12.    Hobbie W.L., Ginsberg J.P., Ogle S.K.i wsp.: Fertility in males treated for Hodgkins disease with COOP/ABV hybrid. Pediatr. Blood Cancer, 2004, 44, 193-196.

13.    Dickerman J.D.: The late effects of childhood cancer therapy. Pediatrics, 2007, 119, 554-564.

14.    Schrader M., Heicappell R., Muller M. i wsp.: Impact of chemotherapy on male fertility. Oncologie, 2001, 24, 326-330.

15.    Crofton P.M., Thomson A.B., Evans A.E.M. i wsp.: Is inhibin B a potential marker of gonadotoxicity in prepubertal children treated for cancer? Clin. Endocrinol., 2003, 58, 296-301.

16.    Krawczuk-Rybak M., Solarz E., Gadomski J., Matysiak M., Wołczyński S.: Ocena funkcji spermatogenezy i steroidogenezy u młodych mężczyzn leczonych w dzieciństwie z powodu chłoniaków nieziarniczych i ziarnicy złośliwej. Med. Wieku Rozwoj., 2006, 10, 623-630.

17.    Shafford E.A., Kingston J.E., Lampas J.: Testicular function following the treatment of Hodgkin’s disease in childhood. Br. J. Cancer, 1993, 68, 1198-1204.

18.    van den Berg H., Furstner F., van den Bos B., Behrendt H.: Decreasing the number of MOOP courses reduces gonadal damage in survivors of childhood Hodgkin disease. Ped. Blood Cancer, 2004, 42, 3, 210-215.

19.    Fanchin R., Schonauer L.M., Righini C.: Serum anti-Mullerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B, estradiol, FSH and LH on day 3. Hum. Reprod., 2003, 18, 323-327.

20.    Critchley H., Thomson A.: Ovarian and uterine function and reproductive potential. Late effects of childhood cancer. Wallace H., Green D. Wyd. Arnold, London 2004.

21.    Bath L.E., Wallace W.H., Shaw M.P.: Depletion of ovarian reserve in young women after treatment for cancer in childhood: detection by anti-Mullerian hormone, inhibin B and ovarian ultrasound. Hum. Reprod., 2003, 11, 2368-2374.

22.    Hempelmann L.H.: Risk of thyroid neoplasms after irradiation in childhood: studies of populations exposed to radiation in childhood show a dose response over a wide dose range. Science, 1960, 160, 159.

23.    Solt I., Gaitini D., Pery M, Hochberg Z., Stein M., Arush M.W.B.: Comparing thyroid ultrasonography to thyroid function in long-term survivors of childhood lymphoma. Med Pediatr. Oncol., 2000, 35, 35-40.

24.    Shafford E.A., Kingston J.E., Healy J.C., Webb J.A.W., Reznek R.H.: Thyroid nodular disease after radiotherapy to the neck for childhood Hodgkin’s disease. Br. J. Cancer, 1999, 80, 808-814.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Maryna Krawczuk-Rybak

Uniwersytecki Dziecięcy Szpital
Kliniczny w Białymstoku
Klinika Onkologii
i Hematologii Dziecięcej
ul. Waszyngtona 17,
15-274 Białystok
rybak@umwb.edu.pl