Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,4,cz.I; 958-967

Zasady stosowania leków przeciwbólowych i sedacyjnych u noworodków i niemowląt leczonych w oddziale intensywnej terapii*

Marcin Rawicz


Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Dziecięcej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
p.o. Kierownika: dr hab. med. B. Wołoszczuk-Gębicka

  • Ryc. 1. Skala VAS
  • Tabela I. Skala Comfort
  • Tabela II. Objective Pain Scale (OPS)
  • Tabela III. Skala FLACC
  • Tabela IV. Skala Neonatal Infant Pain Scale (NIPS) (7)
  • Tabela V. Skala N-PASS (8)
  • Tabela VI. Dawkowanie analgetyczne paracetamolu u niemowląt w mg/kg (38)

Celem pracy było opracowanie zasad stosowania leków przeciwbólowych i uspokajających u noworodków i niemowląt. Podkreślono wagę zagadnienia oraz zasady oceny zarówno głębokości sedacji, jak i nasilenia doznań bólowych u dzieci leczonych w oddziale intensywnej terapii. Przedstawiono najczęściej stosowane w tym celu skale i ich zastosowanie w konkretnych sytuacjach klinicznych.

Omówiono poszczególne grupy leków stosowanych w sedacji oraz w leczeniu bólu, ich wady i zalety, dawkowanie, zwracając szczególną uwagę na postępowanie w przypadku zespołu odstawienia. Krytycz-
nie oceniono przedłużone używanie środków zwiotczających.

W zaleceniach podkreślono, że w postępowaniu sedacyjnym należy unikać podawania leków w pojedynczych dawkach (na żądanie), gdyż grozi to istotną depresją układu krążenia i zwiększa liczbę powikłań neurologicznych. Konieczne jest również ograniczenie podawania midazolamu powyżej 72 godzin (zalecenie klasy A).

Zaleca się regularne ocenianie stopnia sedacji przy zastosowaniu wiarygodnej skali oceny, optymalnie skali COMFORT. W sedacji wentylowanych noworodków i niemowląt należy preferować preparaty opioidowe. Należy zapobiegać wystąpieniu zespołu odstawienia poprzez ograniczenie czasu podawania i dawki całkowitej leków sedacyjnych, szczególnie midazolamu. W razie wystąpienia zespołu odsta-wienia, lekiem z wyboru jest metadon (zalecenia klasy B).

W razie konieczności doraźnego pogłębienia sedacji i/lub analgezji ketamina jest lekiem wywołującym najmniej skutków niepożądanych (zalecenie klasy C).

*Zalecenia opracowano w oparciu o przegląd piśmiennictwa, w oparciu o wybrane słowa kluczowe w bazach PubMed, Medline, The Cochrane Database of Systematic Reviews, dostępne autorowi podręczniki i doniesienia zjazdowe. Okres wyszukiwania 1993-2007.

WSTĘP

Sedacja w anestezjologii i intensywnej terapii pediatrycznej ma dwa oblicza: humanitarno-medyczne i egoistyczne. Pierwsze oblicze ma na celu usunięcie ze świadomości dziecka nieprzyjemnych i bolesnych doznań oraz wyhamowanie niepożądanych odruchów ze strony układu krążenia oraz autonomicznego układu nerwowego. Drugie oblicze, o którym rzadko się wspomina, ma na celu oszczędzenie nadmiaru pracy personelowi medycznemu, zapewnienie bezruchu dziecka ułatwiającego pielęgnację, szczególnie przy jej znacznym, typowym dla intensywnej terapii, stopniu nasilenia, unikanie częstych zmian nastawienia respiratora, jak też i zapewnienie spokoju w oddziale.

Oba wspomniane aspekty zastosowania sedacji mają istotne znaczenie. O ile aspekt humanitarno-medyczny nie wymaga szczególnego uzasadnienia, o tyle aspekt egoistyczny wymaga paru słów komentarza. Idealnym rozwiązaniem jest zapewnienie indywidualnej opieki leczonemu dziecku z szerokim włączeniem do niej rodziców. Zastępowanie głębokiej sedacji nieprzerwaną i czułą pielęgnacją (tender loving care – TLC) jest w wielu sytuacjach postępowaniem optymalnym, a w niektórych, w przypadku wystąpienia tzw. zespołu odstawienia (withdrawal syndrome), o którym wspominam szerzej w końcowej części opracowania – postępowaniem absolutnie koniecznym, którego jakiekolwiek leczenie farmakologiczne zastąpić nie jest w stanie. Wymaga to jednak ogromnego nakładu wysiłku i cierpliwości ze strony włączonego w leczenie personelu medycznego.

Sedacja w praktyce pediatrycznej nie jest rzeczą łatwą, zarówno z punktu widzenia jej oceny, jak i tak umiejętnego stosowania środków farmakologicznych, żeby nie wpływały one ujemnie na homeostazę ustroju. Ograniczone możliwości układu krążenia do demonstrowania niewystarczającej lub zbyt głębokiej sedacji prowadzą do częstych pomyłek i wykraczania poza marginesy bezpieczeństwa. Konieczne jest ustalenie i zawarcie w formie pisemnej konkretnych zasad postępowania i konsekwentne ich przestrzeganie.

Jak ocenić właściwość postępowania? Subiektywnie, wg uznanych skal, czy po prostu obserwując aktywność układu współczulnego? Zaskakujące jest, jak niewielu z nas posługuje się obiektywnymi i powtarzalnymi skalami, zastępując je subiektywną oceną, autorytarnymi stwierdzeniami, co nieuchronnie prowadzi do przedawkowywania leków nasennych, przeciwbólowych, i o czym się często zapomina – inotropowych.

Objawy aktywności układu współczulnego dla niedoświadczonego pracownika oddziału intensywnej terapii są często jednoznaczne z niewystarczającą sedacją. Tymczasem, mogą być one wykładnikiem bólu, głodu, pragnienia (i hipowolemii!), pełnego pęcherza, zimna, nudności. Konieczna jest ich interpretacja na tle analizy stanu ogólnego pacjenta, bilansu wodnego, stanu przewodu pokarmowego, perfuzji obwodowej oraz obiektywnej oceny aktywności ośrodkowego układu nerwowego.

Celem pracy było opracowanie zasad stosowania leków przeciwbólowych i uspokajających u noworodków i niemowląt.

METODY

Skale oceny sedacji i bólu stosowane u dzieci

Niewiele skal, stosowanych w medycynie, doczekało się powszechnego uznania i zakwalifikowania do klasyki. Są to skale oceny stanu noworodka po urodzeniu (Apgar), ryzyka anestezji (American Society of Anesthesiology – ASA) i stanu nieprzytomności (Glasgow). Pozostałe są używane częściej lub rzadziej, i nie są przez wszystkich akceptowane. Skala TISS 28 (Therapeutic Intervention Scoring System), aczkolwiek przydatna, w Polsce była bardzo mało znana do czasu przyjęcia jej jako podstawy rozliczeń kosztów leczenia w oddziałach intensywnej terapii. Skale APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) mają ograniczone zastosowanie w praktyce pediatrycznej. O innych skalach z tej grupy mało kto wie. Podobnie jest i ze skalami oceny głębokości sedacji. Powszechnie znana skala Ramseya nie ma zastosowania u małych dzieci, a o innych prawdopodobnie czytelnik dowie się dopiero z tego opracowania.

W chwili obecnej najczęściej stosowaną skalą i ocenianą jako najbardziej wiarygodna jest skala Comfort, zaproponowana w 1992 r. przez Ambuel i wsp. (1), będąca połączeniem obserwacji zachowania dziecka i obserwacji parametrów fizjologicznych (tab. I).

Ocena punktowa w tej skali zawiera się pomiędzy 8 a 40 pkt. Skala jest łatwa w zastosowaniu, a oceny wystawiane przez różne osoby nie różnią się znacząco ze sobą (2). Nolent i wsp. porównali ocenę w tej skali z oceną w skalach VAS (visual-analogue scale) i OPS (objective pain scale), stwierdzając, że ocena w skali COMFORT najlepiej oddaje stan emocjonalny dzieci i poziom sedacji. Marx i wsp. (4) ocenili, że właściwy poziom sedacji powinien się zawierać pomiędzy 17 do 26 pkt.

Inne stosowane skale, to wspomniana skala OPS (5), opublikowana przez Broadmana, dość podobna do skali COMFORT, ale mniej sprawdzająca się w praktyce.

Skala VAS polega na ocenie bólu/niepokoju przez pielęgniarkę lub rodziców w umownej skali, w postaci linii, o długości zwykle 10 cm, na której zaznaczane jest subiektywnie oceniane nasilenie bólu. Nie jest bardzo obiektywna, ale z uwagi na swoją prostotę jest często stosowana (ryc. 1).

Skala FLACC (Face, Legs, Activity, Cry, Consolability) (6) nie uwzględnia parametrów fizjologicznych, takich jak częstość tętna, ciśnienie tętnicze, czy liczba oddechów. Określa ona, w podobny sposób, jak poprzednie skale, zachowanie się dziecka, bez rozróżniania jednak, co jest powodem jego niepokoju; (zresztą przy pomocy żadnej z tych skal nie można tego odróżnić) (tab. II, III, IV).

Ostatnio opublikowano bardziej szczegółową skalę, mającą zastosowanie zarówno do oceny bólu jak i sedacji, pod nazwą N-PASS (Neonatal Pain, Agitation and Sedation). Pozwala ona na dokładniejszą, niż przy użyciu omówionych powyżej skal, ocenę stanu świadomości i niepokoju noworodka. Hummel i wsp. stwierdzili wysoką przydatność i powtarzalność tej skali w ocenie zarówno wentylowanych jak i niewentylowanych noworodków, uważając że jest ona bardziej dokładna od skali COMFORT (8) (tab. V).

Kolejnym sposobem określenia sedacji, nieakceptowanym jeszcze u noworodków i niemowląt, z uwagi na trudności stworzenia algorytmu, jest komputerowa analiza elektroencefalogramu, popularnie zwana indeksem bispektralnym – BIS (możliwe są inne sposoby, jak entropia, Narkotrend), jednak wszystkie one polegają na analizie aktywności bioelektrycznej mózgu. Metoda ta nieźle się sprawdza w określaniu głębokości anestezji, jednak ocena sedacji u młodszych dzieci tą drogą jest trudna. W ostatnim przekrojowym opracowaniu Malviya i wsp. (9) wykazano, że ponieważ wartości BIS zależą w dużym stopniu od stosowanych środków farmakologicznych i wieku dziecka, nie mogą one być uznawane za obiektywny wskaźnik głębokości sedacji, szczególnie u najmłodszych dzieci. Wśród możliwych do zastosowania podaje się ocenę sedacji u zwiotczonych pacjentów, gdzie jakakolwiek ocena sedacji w skalach podanych powyżej nie jest możliwa.

Triltsch i wsp. (10) porównali ocenę w skali COMFORT z oceną BIS u dzieci w wieku 21 dni do 16 lat. Uzyskane wartości korelowały bardzo dobrze ze sobą, zarówno u najmłodszych dzieci jak i starszych pacjentów, a czynnikiem decydującym o wiarygodności oceny była impedancja poniżej 5 Ω. W sedacji stosowano propofol, benzodwuazepiny, ketaminę i opioidy.

LEKI STOSOWANE W SEDACJI

Do sedacji i leczenia przeciwbólowego stosuje się leki uspokajające, neuroleptyki,  oraz przeciwbólowe. O ile większość autorów zgadza się z poglądem, że zastosowanie sedacji w intensywnej terapii małych dzieci jest na ogół konieczne, zwrócenie uwagi na istotne skutki niepożądane, szczególnie midazolamu, sprawia, że zagadnienie to staje się sprawą kontrowersyjną.

OPIOIDY

Wentylacja mechaniczna i zabiegi wykonywane w trakcie leczenia w warunkach intensywnej terapii mogą dostarczać dziecku poważnych dolegliwości. Niedojrzały układ endorfin i nadwrażliwość na ból stwarzają, przynajmniej na pozór, istotną konieczność stosowania silnych środków analgetycznych (11). Warto również przypomnieć, że bodźce bólowe, drażnienie drzewa oskrzelowego, wkłucia itp. są istotnym bodźcem dla obkurczenia krążenia płucnego i pogorszenia wymiany gazowej u noworodka (12).

Ostatnia analiza Cochranowska (13), oparta na 13 pracach wykonanych u 1505 noworodków, wykazała istotne, odbiegające od powszechnego mniemania, fakty. W ocenianych badaniach używano najróżniejsze opioidy, w najróżniejszych dawkach. Stosowanie opioidów zmniejszało odczuwanie bólu, w porównaniu z dziećmi nieotrzymującymi opioidów nie wpływało na czas leczenia respiratorem, śmiertelność, stan neurologiczny przy wypisie, późniejszy rozwój dziecka, BPD (bronchopulmonary dysplasia – dysplazja oskrzelowo-płucna), CLD (chronic lung disease – przewlekła niewydolność oddechowa), IVH (intraventricular haemorrhage – krwawienia dokomorowe) ani PVL (periventricular leukomalacia – rozmiękanie okołokomorowe). W niektórych pracach opioidy opóźniały czas potrzebny dla tolerowania całkowitego żywienia dojelitowego. Nie zanotowano szczególnych preferencji w stosunku do poszczególnych opioidów.

Aretz i wsp. (14) stosowali leki sedacyjne u noworodków leczonych w warunkach intensywnej terapii, porównując z grupą dzieci nieotrzymujących sedacji stwierdzając podwyższenie wskaźnika tlenowego (oxygen index – OI) u dzieci nieotrzymujących wystarczającej sedacji; wskaźnik korelacji pomiędzy zapotrzebowaniem na sedację i OI wynosił do 0,94!

W metaanalizie opublikowanej w 2005 roku Aranda i wsp. (15) stwierdzili, że dostępne metaanalizy wskazują że zarówno morfina jak i fentanyl tłumią stres i reakcje bólowe, jednocześnie przedłużając czas trwania wentylacji mechanicznej wcześniaków i powodując skutki niepożadane, takie jak obniżenie ciśnienia krwi i zaburzenia perystaltyki jelit. Dobór opioidu według autorów tego opracowania nie sprawia istotnej różnicy. Nie jest mi jednak łatwo się z tym zgodzić.

Morfina jest lekiem stosunkowo w najmniejszym stopniu wywierającym skutki uboczne na układ krążenia i powodującym zaburzenia w wentylacji; nie odkłada się w tkance tłuszczowej, jednak z uwagi na spowolniony metabolizm u dzieci, powodowanie istotnego świądu i nudności, na co się bardzo rzadko zwraca uwagę u niemowląt, może nie zapewnić zadowalającego stopnia sedacji.

W badaniu NEOPAIN zwrócono uwagę na fakt, że aczkolwiek podawanie morfiny w ciągłym wlewie zmniejszało odczuwanie bólu, to jednak występowało więcej ciężkich krwawień śródczaszkowych w porównaniu z grupą placebo. Dzieci otrzymujące morfinę były natomiast zdecydowanie spokojniejsze. Doraźne podawanie morfiny zarówno w grupie placebo jak i w grupie dzieci otrzymujących stały wlew tego leku było obarczone poważnymi powikłaniami, jak zwiększona śmiertelność, większy odsetek poważnych krwawień śródczaszkowych. Związane to było głównie z obniżonym ciśnieniem krwi; analiza wyników u dzieci z normotensją wykazała znacznie lepsze wyniki leczenia w grupie otrzymującej morfinę w porównaniu do grupy dzieci otrzymujących placebo (16).

Fentanyl jest jednym z najczęściej stosowanych leków opioidowych w Polsce. Nie ma podstaw w piśmiennictwie, które usprawiedliwiałyby taką popularność tgo leku w intensywnej terapii noworodków. Stosowaniu fentanylu mogą towarzyszyć poważne skutki uboczne, takie jak sztywność klatki piersiowej, kurcz głośni i niemożność prowadzenia wentylacji przez maskę (17).

Sufentanyl jest lekiem mało znanym w neonatologii; podobnie jak w przypadku fentanylu nie ma wystarczają-cych danych w literaturze co do szczególnej przydatności tego syntetycznego preparatu. Powoduje on jednak mniejszą sztywność klatki piersiowej niż fentanyl i remifentanyl. Kaye i wsp. (18) zwrócili uwagę na fakt, że sufentanyl posiada działanie rozszerzające naczynia płucne, wobec czego można by się spodziewać pozytywnego wpływu tego opioidu, stosowanego w sedacji dzieci z nadciśnieniem płucnym. Doniesienie to jednak nie zostało, jak na razie, potwierdzone badaniami u ludzi.

Nowym lekiem, który może znaleźć zastosowanie w sedacji wentylowanych pacjentów pediatrycznych, jest syntetyczny opioid, remifentanyl, którego farmakokinetyka nie zależy od eliminacji narządowej i który jest rozkładany przez niespecyficzne esterazy osoczowe. Z uwagi na dużą dostępność tych enzymów w płynie pozakomórkowym u noworodków i niemowląt czas jego półtrwania jest bardzo krótki w tej grupie wiekowej (1,1-1,3 min.). Klirens leku u noworodków jest istotnie wyższy (93 ml kg-1 min-1) w porównaniu do dzieci starszych (68 ml kg-1 min-1) (19, 20).

Doświadczenia z remifentanylem ograniczają się, jak na razie, do anestezji pediatrycznej, gdzie szybka eliminacja tego leku znacznie skraca czas budzenia i pozostawania w sali pooperacyjnej (20). Wstępne badania co do zastosowania go w sedacji w intensywnej terapii są bardzo zachęcające, gdyż lek ten istotnie ułatwia sterowanie jej głębokością i pozwala na szybsze wybudzanie dzieci bez objawów zespołu odstawienia (21).

Wstępne doświadczenia autora są zachęcające, jednak pewne zastrzeżenia budzi, podobnie jak przy fentanylu, nadmierna sztywność klatki piersiowej, szczególnie po podaniu nasycającej dawki leku.

LEKI SEDACYJNE

Midazolam


Ta najpopularniejsza obecnie benzodwuazepina zyskała sobie w ostatnich latach zdecydowanie złą sławę. Stosowanie jej u noworodków, a szczególnie wcześniaków, jest obarczone istotnym odsetkiem powikłań, od przedłużenia czasu trwania wentylacji mechanicznej do zwiększenia liczby krwawień okołokomorowych. W badaniu NEOPAIN (16) nie stwierdzono różnicy w jakości sedacji pomiędzy dziećmi otrzymującymi morfinę, midazolam i placebo.

Midazolam nie działa tak samo na wszystkie dzieci, jego farmakokinetyka jest mocno indywidualnie zróżnicowana (22), wobec czego lek ten powinien być podawany bardzo ostrożnie, pod kontrolą ciśnienia tętniczego krwi. Zasada ta dotyczy zresztą wszystkich leków sedacyjnych (23).

W analizie Cochranowskiej, Ng i wsp. (24) stwierdzili, że midazolam stosowany w sedacji nie przynosi specjalnych korzyści; w analizowanych pracach sedację midazolamem porównywano z placebo. Brak sedacji nie powodował praktycznie żadnych skutków niepożądanych. Nie było też różnic w śmiertelności, długości wentylacji, częstości występowania odm opłucnowych i krwawień śródczaszkowych. Zwrócono uwagę na skutki niepożądane stosowania midazolamu, jak obniżanie ciśnienia tętniczego krwi (a co za tym idzie, poważne zmniejszenie przepływu mózgowego), zaburzenia EEG i drgawki. W podsumowaniu tej metaanalizy autorzy zwrócili uwagę, że poważne skutki niepożądane stosowania midazolamu powinny wpłynąć na wycofanie tego leku ze stosowania u wcześniaków. Autorzy nie zajęli stanowiska co do stosowania tego leku u noworodków donoszonych i starszych dzieci.

W ostatnio opublikowanej pracy Koch i wsp. (26) ostrzegli przed szeregiem niekorzystnych skutków podawania midazolamu, obserwowanych u noworodków szczurzych, które zresztą widujemy na co dzień u noworodków ludzkich: brak istotnego działania sedacyjnego przy dłuższym podawaniu, obniżenie progu wywoływania odruchów rdzeniowych, nasilenie odruchów w odpowiedzi na bodźce mechaniczne i termiczne. W zestawieniu z doniesieniami o nasilonej apoptozie w następstwie podawania midazolamu (27), konieczne staje się bardziej ostrożne podchodzenie do stosowania tego leku u noworodków. De Gast-Bakker i wsp. zwrócili uwagę na szybką tachyfilaksję przy podawaniu midazolamu i słabe właściwości sedacyjne, powodujące, że po 5 dniach podawania midazolam nie może być stosowany jako lek pojedynczy (28).

Uwagę na skutki niepożądane podawania midazolamu zwróciła też Gulczyńska, zalecając bardziej ostrożne podejście do jego stosowania (29).

Diazepam

Ta zapomniana już nieco w intensywnej terapii benzodwuazepina ma niezaprzeczalne zalety w krótkotrwałej sedacji i leczeniu przeciwdrgawkowym (30). Nie nadaje się do długotrwałego stosowania wobec długiego czasu półtrwania w ustroju i zastosowanie tego leku w intensywnej terapii ogranicza się w zasadzie do leczenia drgawek (31). Autor opracowania jest nieco innego zdania, uważając diazepam za lek użyteczny w razie konieczności chwilowego pogłębienia sedacji i opanowywania kurczu głośni.

Pozostałe benzodwuazepiny nie są współcześnie stosowane.

Barbiturany

Tiopental ma w chwili obecnej w neonatologii raczej znaczenie historyczne, zarówno jako lek sedacyjny, jak i podawany do intubacji dotchawiczej. Znacznego stopnia depresja krążenia, krótki czas działania, konieczność podawania do osobnego naczynia żylnego i duża alkaliczność roztworu czynią go mało przydatnym; podstawowe jego zastosowanie we współczesnej intensywnej terapii, to opanowywanie drgawek oraz szybkie nasycanie przy planowanej śpiączce barbituranowej (14).

Fenobarbital (luminal)

Fenobarbital jest chętnie stosowaną, długo działającą pochodną kwasu barbiturowego. Nie powoduje istotnej depresji krążenia, w związku z czym jest nadal stosowany w neonatologii.

Najnowsza analiza Cochranowska oceniła przydatność tego leku w zapobieganiu krwawień śródczaszkowych u noworodków. Lek ten nie okazał się skuteczny w zapobieganiu IVH, PVL, ani uszkodzeniom neurologicznym; wydłużał natomiast czas leczenia respiratorem (32). Nie obserwowano natomiast hipotensji, co jest unikalnym zjawiskiem wśród leków sedacyjnych. Należy też wspomnieć, że zastosowanie fenobarbitalu pozwala na ograniczenie stosowania innych preparatów, a także na podtrzymanie sedacji, kiedy występuje tachyfilaksja na inne leki (33).

Ketamina

Ten stary lek, wprowadzony do lecznictwa w późnych latach 60-tych i zastosowany w Polsce na początku lat 70-tych (34) przeżywa swój niekłamany renesans. Istotne właściwości analgetyczne leku wraz z pobudzeniem układu współczulnego i brakiem depresji na układ krążenia, czynią go szczególnie przydatnym do krótkotrwałej sedacji w warunkach oddziału intensywnej terapii. Ketamina może być podawana dożylnie, domięśniowo, doodbytniczo, doustnie. Różne jest też jej zastosowanie: od sedacji, poprzez anestezję właściwą aż do leczenia bólów opornych na opioidy. Wykorzystywane są tu jej właściwości oddziaływania na różne receptory w ośrodkowym układzie nerwowym. Ketamina stymuluje układ krążenia, przyspieszając tętno i podwyższając ciśnienie tętnicze, głównie poprzez hamowanie układu przywspółczulnego i oddziaływanie na receptory muskarynowe (35).

Ketamina w dawce 2-3 mg kg-1 m.c. może być bezpiecznie podawana w celu krótkotrwałego pogłębienia sedacji, w razie konieczności wykonania bolesnego zabiegu u dziecka wentylowanego, również do intubacji dotchawiczej. Ponieważ ciągły wlew opioidów nie jest wystarczający, np. do założenia drenu opłucnowego, założenia centralnego dojścia lub wykonania bolesnego opatrunku, ketamina ma tu przewagę nad jednorazowym podaniem większej dawki opioidu lub leku sedacyjnego (25, 36, 37).

Propofol

Ten popularny lek nasenny, powszechnie stosowany w anestezjologii dorosłych i dzieci nie jest dopuszczony do stosowania u niemowląt poniżej 1 miesiąca życia (rejestrację dla niemowląt posiada tylko Propofol MCT/LCT®, Fresenius, Niemcy). Nie jest polecany u noworodków z uwagi na depresję układu krążenia. Nadaje się natomiast doskonale do krótkotrwałej sedacji oraz anestezji u starszych niemowląt, nie będąc dopuszczonym, z uwagi na możliwość przedawkowania, do przedłużonej sedacji.

Paracetamol

Paracetamol, najczęściej używany lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy we współczesnej medycynie, może być bezpiecznie stosowany we wszystkich grupach wiekowych. Stosowanie paracetamolu u niemowląt musi być oparte na jego odmiennej farmakokinetyce (większa objętość dystrybucji, zmienna eliminacja). Podany doodbytniczo w dawce nasycającej od 20 mg kg-1 (wcześniak) do 40 mg kg-1 (niemowlę >3/12) zapewnia doskonałą, porównywalną z morfiną analgezję. Dawkowanie paracetamolu podano w tabeli V.

Ibuprofen i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID)


U noworodków stosowano ibuprofen i indometacynę, zarówno przeciwbólowo, przeciwgorączkowo, jak i w celu zamknięcia przetrwałego przewodu tętniczego. Przeciwgorączkowe i przeciwbólowe działanie tych leków jest porównywalne (10 mg ibuprofenu = 15 mg paracetamolu (15, 39); ibuprofen wydaje się bezpieczniejszy.

ZESPÓŁ ODSTAWIENIA

Przerwanie podawania leków sedacyjnych prowadzi często do objawów abstynencji, charakteryzujących się u noworodków brakiem snu, czuwaniem, ziewaniem, drgawkami, zaburzeniami pasażu jelitowego. U starszych dzieci występuje niepokój, omamy, halucynacje, strach, brak łaknienia. Najczęściej objawy te obserwuje się po zbyt długim stosowaniu wysokich dawek midazolamu, ale również po odstawieniu opioidów. Fonsmark i wsp. (40) określają ryzyko wystąpienia zespołu odstawienia na 80% po podaniu całkowitej dawki 60 mg kg-1 midazolamu; z kolei Dominguez i wsp. (41) podają, że po zastosowaniu fentanylu w ilości przekraczającej 0,45 mg kg-1, lub podawaniu go przez dłużej niż 8 dni, szanse wystąpienia zespołu wyniosą odpowiednio 70% i 90%.

Zapobieganie wystąpieniu zespołu odstawienia polega przede wszystkim na ograniczeniu ilości podawanego midazolamu i opioidów, stopniowemu odstawianiu leków. Zapobiegawczo należy stosować metadon. W przypadku wystąpienia zespołu odstawienia podajemy metadon, lorazepam lub fenobarbital (42); czasem konieczny jest krótkotrwały powrót do opioidów (43).

LEKI ZWIOTCZAJĄCE

Środki z tej grupy mają niewielkie zastosowanie w intensywnej terapii noworodka i ograniczone – w dziecięcej. Niewielka liczba opublikowanych prac na ten temat ogranicza możliwości odniesienia się do problemu.

Noworodek posiada tylko jeden podstawowy mięsień oddechowy – przeponę, składającą się z włókien szybkokurczących się i wysokoenergetycznych, z dużą liczbą pozasynaptycznych receptorów nikotynowych, wiążących acetylocholinę. Dla utrzymania odpowiedniego napięcia mięśnia przepony, oraz właściwego stosunku wentylacji do perfuzji konieczne jest stałe dostarczanie bodźców uwalniających acetylocholinę ze złącza nerwowo-mięśniowego. Długotrwałe przerwanie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego powoduje zanikanie wspomnianych włókien, osłabienie siły mięśniowej oraz opóźnienie powrotu przewodnictwa nerwowo-mięśniowego (44). Zastosowanie leków zwiotczających uniemożliwia wentylację jakąkolwiek metodą zakładającą udział własnego oddechu dziecka jak też i ocenę sedacji i odczuwania bólu przez dziecko.

Środki zwiotczające w intensywnej terapii stosuje się w celu ułatwienia wykonania intubacji dotchawiczej oraz ułatwienia wentylacji mechanicznej w wybranych przypadkach, np. po wybranych zabiegach operacyjnych.

Jedynym szerszym opracowaniem dotyczącym stosowania środków zwiotczających jest opublikowana w 2005 roku analiza Cochranowska (45). W opracowaniu tym stwierdzono pozytywny wpływ podawania pankuronium (innych leków nie analizowano) na zmniejszenie częstości występowania krwawień śródczaszkowych u wentylowanych mechanicznie wcześniaków. Analiza ta jednak dotyczy prac opublikowanych w latach 1980-1993, a więc ponad 10 lat temu i nie może być w pełni odniesiona do współczesnych metod leczenia oddechowego.

Inną sprawą jest zastosowanie środków zwiotczających w celu wykonania intubacji dotchawiczej. Istnieje tu zupełnie niezrozumiała niechęć do takiego postępowania (może strach przed wentylacją przez maskę?), mimo istotnego czasu skrócenia intubacji i mniejszego urazu z nią związaną (46). Z uwagi na to, że znaczna część noworodków i niemowląt w stanach zagrożenia życia jest intubowana przez lekarzy, nie mających w tej czynności wielkiej wprawy, zastosowanie niedepolaryzującego leku zwiotczającego powinno być postępowaniem rutynowym. Nie należy tu używać suksametonium, którego wysokie dawki i bardzo krótki czas działania u noworodków czyni ten lek mało przydatnym w tej grupie wiekowej (47).

ZALECENIA

1.    (B) Podczas leczenia dziecka w oddziale intensywnej terapii wskazane jest regularne ocenianie stopnia sedacji. Polecanym sposobem oceny jest skala COMFORT, stosowana co najmniej co 1 godzinę. (LOE 1b).

2.    (B) W sedacji wentylowanych noworodków i niemowląt należy preferować preparaty opioidowe (LOE 1b).

3.    (A) Należy unikać podawania opioidów i leków sedacyjnych w pojedynczych dawkach, gdyż grozi to istotną depresją układu krążenia i zwiększa ilość powikłań neurologicznych (LOE 1a).

4.    (A) Należy ograniczyć stosowanie midazolamu powyżej 72 godzin u noworodków, z uwagi na tachyfilaksję i powikłania neurologiczne. Przydatność midazolamu w przedłużonej sedacji u starszych dzieci pozostaje wątpliwa (LOE 1a).

5.    (C) W razie konieczności doraźnego pogłębienia sedacji i/lub analgezji ketamina jest lekiem powodującym najmniej skutków niepożądanych (LOE2).

6.    (D)Paracetamol i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) powinny być stosowane w celu analgezji po bolesnych zabiegach (LOE3).

7.    (B) Należy zapobiegać wystąpieniu zespołu odstawienia poprzez ograniczenie czasu podawania i dawki całkowitej leków sedacyjnych, szczególnie midazolamu. W razie wystąpienia zespołu odstawienia, lekiem z wyboru jest metadon (LOE2).

8.    (D) Zastosowanie leków zwiotczających w intensywnej terapii małych dzieci powinno być ograniczone do okresu intubacji dotchawiczej oraz krótkotrwałego ograniczenia wysiłku oddechowego pacjenta (LOE 3).

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO


1.    Ambuel B., Hamlett K.W., Marx C.M. i wsp: Assessing distress in pediatric intensive care environments: the COMFORT scale. J. Pediatr. Psychol., 1992, 17, 95-109.

2.    Nolent P., Nanquette M.C., Carbajal R. i wsp.: Quelle échelle de sédation analgésie utiliser en réanimation pédiatrique ? Étude comparative prospective. Arch. Pediatr., 2006, 13, 32-37.

3.    Bear L.A., Ward-Smith P.: Interrater reliability of the COMFORT Scale. Pediatr. Nurs., 2006, 32, 427-434.

4.    Marx C.M., Smith P.G., Lowrie L.H. i wsp.: Optimal sedation of mechanically ventilated pediatric critical care patients. Crit. Care Med., 1994, 22, 163-170.

5.    Broadman L.M., Rice L., J Hannallah R.S.: Comparison of physiological and a visual analogue pain scale in children. Can. J. Anaesth., 1988, 35 (Suppl): S137-S138.

6.    Merkel S.I., Voepel-Lewis T., Shayevitz J.R. i wsp.: The FLACC: a behavioral scale for scoring postoperative pain in young children. Pediatr. Nurs., 1997, 23, 293-297.

7.    Lawrence J., Alcock D., McGrath P. i wsp.: The development of a tool to assess neonatal pain. Neonatal. Netw., 1993, 12, 59-66.

8.    Hummel P., Puchalski M., Creech S.D. i wsp.: Clinical reliability and validity of the N-PASS: neonatal pain, agitation and sedation scale with prolonged pain. J. Perinatol., 2008, 28, 55-60.

9.    Malviya S., Voepel-Lewis T., Tait A.R. i wsp.: Effect of age and sedative agent on the accuracy of bispectral index in detecting depth of sedation in children. Pediatrics, 2007, 120, e461-470.

10.    Triltsch A.E., Nestmann G., Orawa H. i wsp.: Bispectral index versus COMFORT score to determine the level of sedation in paediatric intensive care unit patients: a prospective study. Crit. Care, 2005, 9, R9-17.

11.    Barker D.P., Rutter N.: Stress, severity of illness, and outcome in ventilated preterm infants. Arch. Dis. Child. Fetal Neonat. Ed., 1996, 75, 187-190.

12.    Houfflin-Debarge V., Delelis A., Jaillard S. i wsp.: Effects of nociceptive stimuli on the pulmonary circulation in the ovine fetus. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2005, 288, R547-R553.

13.    Bellù R., de Waal K.A., Zanini R.: Opioids for neonates receiving mechanical ventilation. Cochrane Database Syst. Rev., 2005,  25, CD004212.

14.    Aretz S., Licht C., Roth B.: Endogenous distress in ventilated full-term newborns with acute respiratory failure. Biol. Neonate., 2004, 85, 243-248.

15.    Aranda J.V., Carlo W., Hummel P. i wsp.: Analgesia and sedation during mechanical ventilation in neonates. Clin. Ther., 2005, 27, 877-899.

16.    Anand K.J., Hall R.W., Desai N.S, i wsp. for the NEOPAIN Trial Investigators Group: Effects of morphine analgesia in ventilated preterm neonates: Primary outcomes from the NEOPAIN randomised trial. Lancet, 2004, 363, 1673-1682.

17.    Fahnenstich H., Steffan J., Kau N. i wsp.: Fentanyl-induced chest wall rigidity and laryngospasm in preterm and term infants. Crit. Care Med., 2000, Mar; 28, 836-839.

18.    Kaye A.D., Phelps J., Baluch A. i wsp.: The effects of sufentanil in the feline pulmonary vascular bed. Eur. J. Pharmacol., 2006, 18, 159-164.

19.    Davis P.J., Cladis F.P.: The use of ultra-short-acting opioids in paediatric anaesthesia: the role of remifentanil. Clin. Pharmacokinet., 2005, 44, 787-796.

20.    Welzing L., Roth B.: Experience with remifentanil in neonates and infants. Drugs, 2006, 66, 1339-1350.

21.    Rigby-Jones A.E., Priston M.J., Sneyd J.R. I wsp.: Remifentanil-midazolam sedation for paediatric patients receiving mechanical ventilation after cardiac surgery. Br. J. Anaesth., 2007, 99, 252-261.

22.    Hughes J., Gill A.M., Mulhearn H. i wsp.: Steady-state plasma concentrations of midazolam in critically ill infants and children. Ann. Pharmacother., 1996, 30, 27-30.

23.    Jacqz-Aigrain E., Burtin P.: Clinical pharmacokinetics of sedatives in neonates. Clin. Pharmacokinet., 1996, 31, 423-443.

24.    Ng E., Taddio A., Ohlsson A.: Intravenous midazolam infusion for sedation of infants in the neonatal intensive care unit. Cochrane Database Syst. Rev., 2003, 1, CD002052.

25.    Anand K.J., Barton B.A., McIntosh N. i wsp.: Analgesia and sedation in preterm neonates who require ventilatory support: Results from the NOPAIN trial. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 1999, 153, 331-338

26.    Koch S.C., Fitzgerald M., Hathway G.J.: Midazolam potentiates nociceptive behavior, sensitizes cutaneous reflexes, and is devoid of sedative action in neonatal rats. Anesthesiology, 2008, 108, 122-129.

27.    Young C., Jevtovic-Todorovic V., Qin Y.Q. i wsp.: Potential of ketamine and midazolam, individually or in combination, to induce apoptotic neurodegeneration in the infant mouse brain. Br. J. Pharmacol., 2005,  146, 189-197.

28.    De Gast-Bakker D.A., van der Werff S.D., Sibarani-Ponsen R. i wsp.: Age is of influence on midazolam requirements in a paediatric intensive care unit. Acta Paediatr., 2007, 96, 414-417.

29.    Gulczyńska E.: Midazolam – bezpieczny lek w sedacji noworodka? Pol. Merkur. Lekarski, 2005, 19, 816-818.

30.    Singhi S., Banerjee S., Singhi P.: Refractory status epilepticus in children: role of continuous diazepam infusion. Child. Neurol., 1998, 13, 23-26.

31.    Whitelaw A., Odd D.: Postnatal phenobarbital for the prevention of intraventricular hemorrhage in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, 4, CD001691.

32.    Tobias J.D., Rasmussen G.E.: Pain management and sedation in the pediatric intensive care unit. Pediatr. Clin. North Am., 1994, 41, 1269-1292.

33.    Green S.M., Denmark T.K., Cline J. i wsp.: Ketamine sedation for pediatric critical care procedures. Pediatr. Emerg. Care 2001, 17, 244-248.

34.    Czekuć E., Rawicz M.: Ocena znieczulenia ketaminą u dzieci. Anest. Rean. Inten. Terap., 1973, 5, 141-148.

35.    Malinovsky J-M., Servin F., Cozian A., Lepage J-Y., Pinaud M.: Ketamine and norketamine plasma concentrations after i.v., nasal and rectal administration in children. Br. J. Anaesth., 1996, 77, 203-207.

36.    Tobias J.D.. Sedation and analgesia in the pediatric intensive care unit. Pediatr. Ann., 2005, 34, 636-645.

37.    Anand K.J.: Pharmacological approaches to the management of pain in the neonatal intensive care unit. J. Perinatol., 2007, 27, Suppl 1, S4-S11.

38.    Lönnqvist P.A., Morton N.S.: Postoperative analgesia in infants and children. Br. J. Anaesth., 2005, 95, 59-68.

39.    Autret-Leca E., Gibb I.A., Goulder M.A.: Ibuprofen versus paracetamol in pediatric fever: objective and subjective findings from a randomized, blinded study. Curr. Med. Res. Opin., 2007, 23, 2205-2211.

40.    Fonsmark L., Rasmussen Y.H., Carl P.: Occurrence of withdrawal in critically ill sedated children. Crit. Care Med., 1999, 27, 196-199.

41.    Dominguez K.D., Lomako D.M., Katz R.W., Kelly H.W.: Opioid withdrawal in critically ill neonates. Ann. Pharmacother., 2003, 37, 473-477.

42.    Retka W., Pawłowska-Wójcik M., Rawicz M.: Metadon w leczeniu zespołu abstynencji w dziecięcym oddziale intensywnej terapii. Anestezjol. Inten. Terap., 2002, 34, 88-90.

43.    Siddappa R., Fletcher J.E., Heard A.M., Kielma D., Cimino M., Heard C.M.: Methadone dosage for prevention of opioid withdrawal in children. Paediatr. Anaesth., 2003, 13, 805-810.

44.    Booij L.H.: Neuromuscular transmission and its pharmacological blockade. Part 4: Use of relaxants in paediatric and elderly patients, in obstetrics, and in the intensive care unit. Pharm, World Sci., 1997, 19, 45-52.

45.    Cools F., Offringa M.: Neuromuscular paralysis for newborn infants receiving mechanical ventilation. Cochrane Database Syst. Rev., 2005, 2,  CD002773.

46.    Simon L., Trifa M., Mokhtari M. i wsp.: Premedication for tracheal intubation: a prospective survey in 75 neonatal and pediatric intensive care units. Crit. Care Med., 2004, 32, 565-568.

47.    Rawicz M.: Zmierzch suksametonium? (editorial) Anestezjol. Inten. Terap., 2001, 33, 65-66.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Marcin Rawicz

Klinika Anestezjologii
i Intensywnej Terapii
Dziecięcej WUM,
ul. Marszałkowska 24,
00-576 Warszawa
tel. (0-22) 629-94-18
rawicz@supermedia.pl