Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,4,cz.I; 950-957

Stężenie kortyzolu w pierwszych dobach życia a hipotensja i leczenie niewydolności krążenia u noworodków skrajnie niedojrzałych – doniesienie wstępne

Magdalena Rutkowska1, Marzena Resko-Zachara1, Ewa Adamska1, Mariusz Ołtarzewski2, Katarzyna Szamotulska3


1Klinika Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka
Kierownik: prof. dr hab. med. E. Helwich


2Pracownia Hormonów przy Zakładzie Badań Przesiewowych
Kierownik: dr n. biol. M. Ołtarzewski


3Zakład Epidemiologii
Kierownik: dr n. med. K. Szamotulska


Instytut Matki i Dziecka
Dyrektor: S. Janus

  • Ryc. 1. Zależność poziomu kortyzolu (nmol/l) od dojrzałości przy urodzeniu (w tygodniach)
  • Tabela. I. Charakterystyka ogólna badanej populacji
  • Tabela. II. Stężenie kortyzolu w surowicy krwi w pierwszych dobach życia według występowania hipotensji
  • Tabela III. Powikłania w grupie leczonej i nie leczonej hydrokortyzonem
  • Tabela. IV. Stopień krwawienia około-dokomorowego (IVH) w zależności od wystąpienia niewydolności krążenia.*

Hipotensja jest poważnym problemem występującym u noworodków skrajnie niedojrzałych. Jedną z możliwości jej leczenia jest podaż hydrokortyzonu. Wstępne wyniki badań wskazują na skuteczność tej terapii, a także na możliwość wystąpienia powikłań, być może wynikających ze stężenia kortyzolu we krwi przed włączeniem leczenia.

Celem pracy była próba znalezienia związku między stężeniem poziomu kortyzolu we krwi w pierwszych dobach życia u noworodków skrajnie niedojrzałych, a ich wiekiem ciążowym i występowaniem hipotensji. W przypadku konieczności podaży hydrokortyzonu w leczeniu noworodków z hipotensją dokonano oceny bezpieczeństwa jego stosowania.

Materiał i metody:
Badaniem objęto 35 noworodków urodzonych przedwcześnie (≤30 tygodni ciąży) w okresie od 01.01.2006 r. do 30.12.2007 r. i przyjętych do Kliniki Neonatologii i Intensyw-nej Terapii Noworodka Instytutu Matki i Dziecka w pierwszych 72 godzinach życia. Ich średni wiek ciążowy wynosił 26,2 tygodnia (23-30), a średnia masa ciała 860,3 g (500-1500 g). Kryterium wyłączenia były wady wrodzone w tym wady serca poza przetrwałym przewodem tętniczym (PDA) i foramen ovale (PFO). W przypadku konieczności podaży hydrokortyzonu nie stosowano go u noworodków, których poziom kortyzolu przekraczał 1400 nmol/l. Pierwsze badanie poziomu kor-tyzolu w surowicy krwi wykonywano z krwi pępowinowej lub bezpośrednio po przyjęciu dziecka do Kliniki z krwi obwodowej. Kortyzol oznaczano metodą LIA na aparacie Liason, a wyniki podawano w nmol/l. W przypadku stwierdzenia hipotensji (wartość średniego ciśnienia tętniczego krwi <10 centyla dla wieku ciążowego wyrażaną w mmHg) wypełniano łożysko naczyniowe 0,9% NaCl i stosowano katecholaminy (dopaminę i dobutrex). Przy braku odpowiedzi na leczenie podawano hydrokortyzon. W trakcie hospitalizacji wykonywano badanie echokardiograficzne oraz USG przezciemiączkowe. Oceniano powikłania w okresie hospitalizacji w postaci: krwawień okołodokomorowych (IVH), jamistych postaci leukomalacji okołokomorowych (PVL), spontanicz-nej perforacji jelita (SIP), martwiczego zapalenia jelit (NEC) oraz hiperglikemii (stężenie glukozy we krwi >200 mg% z towarzyszącą glikozurią).

Analiza statystyczna: Obliczenia dokonywano w programie statystycznym SPSS v.12.0.1. Zastosowa-no test chi2, Manna-Whitneya i Spearmana. Przyjęto poziom istotności α=0,05.

Wyniki: Stwierdzono duży rozrzut poziomu kortyzolu w surowicy krwi (58,5-3766,5 nmol/l: mediana – 341,0 nmol/l) i brak korelacji między dojrzałością przy urodzeniu a poziomem kortyzolu. Podaży hydrokortyzonu wymagało 10 dzieci (29%). W całej grupie badanej powikłania w postaci perforacji przewodu pokarmowego stwierdzono u 6 noworodków (17% populacji). W obu grupach w około 50% przypadków stwierdzano hiperglikemię. Nie odnotowano żadnego przypadku leukomalacji okołokomorowej (PVL) w całej grupie badanej.

Stwierdzono różnicę statystycznie znamienną dotyczącą częstości krwawień IVH III i IV stopnia. Zdecydowanie częściej występowały one w grupie dzieci z hipotensją (48%) w porównaniu z grupą, która nie wymagała leczenia (10%).

Wnioski: 1. Stężenie kortyzolu w surowicy krwi w pierwszych 72 godzinach życia noworodków skraj-nie niedojrzałych charakteryzuje się dużym rozrzutem. Nie stwierdzono związku między stężeniem kortyzolu a wiekiem ciążowym i wystąpieniem hipotensji w całej populacji badanej. 2. Nie stwierdzono, w grupie leczonej hydrokortyzonem, powikłań w postaci SIP i PVL, a hiperglikemia występowała z tą samą częstością jak w grupie nie leczonej, co może wskazywać, że tego rodzaju postępowanie jest bezpieczne. Wymaga to jednak potwierdzenia na większej liczbie pacjentów. 3. Potwierdzono, że hipotensja jest ważnym czynnikiem ryzyka wystąpienia IVH. 4. Istnieje konieczność kontynuowania badania w celu zwiększenia liczebności populacji noworodków otrzymujących leczenie hydrokortyzonem. Długofalowa obserwacja ich rozwoju umożliwi ostateczną ocenę bezpieczeństwa tego typu leczenia.

1. WSTĘP

Hipotensja jest jednym z poważniejszych problemów występujących u skrajnie niedojrzałych (≤30 tygodnia ciąży) noworodków w pierwszych dobach życia. Może doprowadzić do poważnych powikłań w postaci krwawień okołodokomorowych (IVH), zaburzeń rozwojowych, a w najcięższych przypadkach nawet do zgonu dziecka.

Przyczyny hipotensji w okresie noworodkowym są zróżnicowane i wieloczynnikowe.

W ostatnim dziesięcioleciu przeprowadzono wiele badań próbujących wyjaśnić mechanizmy jej wystąpienia u przedwcześnie urodzonych noworodków. Prowadzone są zarówno badania na zwierzętach jak i obserwacje kliniczne aby szukać wytłumaczenia, dlaczego wiele noworodków urodzonych przedwcześnie, u których stwierdza się hipotensję, nie reaguje na tradycyjne leczenie (1, 2, 3). Pozostają one oporne na wypełnianie łożyska naczyniowego oraz na podaż amin katecholowych, natomiast bardzo szybko reagują wzrostem ciśnienia przy podaży hydrokortyzonu. Mechanizm działania hydrokortyzonu w hipotensji nie został jeszcze całkowicie wyjaśniony. Z danych pochodzących z badań in vivoin vitro na zwierzętach wynika, że polega on na syntezie nowych protein potrzebnych do budowy receptorów adrenergicznych oraz uwrażliwieniu receptorów naczyń krwionośnych na działanie katecholamin (2). Odbywa się to poprzez hamowanie O-metyltransferazy katecholowej (COMT) na szlaku metabolicznym przemian katecholamin. Po 4 godzinach od podania dożylnego hydrokortyzonu liczba receptorów β-adrenergicznych wzrasta o 40% (4). Prowadzi to do wzrostu stężenia katecholamin w surowicy krwi, poprzez indukcję kluczowych w syntezie katecholamin enzymów: hydroksylazy tyrozynowej i B-hydroksylazy dopaminowej. Hydrokortyzon powoduje też wzrost stężenia wapnia w komórkach mięśnia sercowego i w mięśniach gładkich oraz hamuje syntezę prostacykliny 12 i tlenku azotu, które fizjologicznie rozszerzają naczynia krwionośne. Wykazano również, że wpływa na przyrost masy mięśnia sercowego (1, 5, 6).

W badaniach u noworodków urodzonych przedwcześnie wykazano znaczny wzrost poziomu prekursorów kortyzolu w surowicy oraz jednocześnie niski poziom krążącego kortyzolu. Mesiano i Jaffe (1) potwierdzili, że prawie przez cały okres ciąży stwierdzany jest u płodu niedobór enzymu dehydrogenazy 3 β-hydroxysteroidu (3βOHSD), który jest odpowiedzialny za produkcję kortyzolu z cholesterolu. Prawdopodobnie do 23 t.c. płód nie jest w stanie produkować kortyzolu de novo, a jego pewna produkcja rozpoczyna się dopiero około 30 t.c. Wcześniej płód otrzymuje kortyzol głównie z progesteronu pochodzącego z łożyska, bez konieczności działania 3βOHSD. Po przedwczesnym urodzeniu (przed 30 t.c.), kiedy noworodek pozbawiony jest kortyzolu uzyskiwanego z łożyska, a jednocześnie występuje niedobór 3βOHSD, stwierdza się obniżony poziom kortyzolu, co utrudnia noworodkowi prawidłową adaptację do życia pozałonowego (7). Jeżeli dodatkowo wystąpi niewydolność oddechowa z koniecznością zastosowania wentylacji mechanicznej, stwierdza się nieprawidłową reakcję na stres ze względu na jednocześnie niski poziom kortyzolu i obniżoną odpowiedź na stymulację nadnerczy. Sugeruje to, że w patofizjologii hipotensji w tej grupie noworodków może brać udział niedojrzała oś hormonalna podwzgórze-przysadka-nadnercza, wtórnie do niedoborów enzymów przekaźnikowych oraz zmniejszonej zdolności do syntezy kortyzolu. Jest to stan przejściowy i w większości przypadków zarówno przysadka mózgowa jak nadnercza zaczynają funkcjonować prawidłowo w granicach 2 tygodnia życia (5, 6).

Ponieważ ta przejściowa niedoczynność może skutkować rozwojem hipotensji, logicznym wydaje się wyrównanie deficytu podażą hydrokortyzonu egzogennego w dawce substytucyjnej (3, 8). Inną możliwością, jest podaż lecznicza w momencie wystąpienia objawów hipotensji (4). Na świecie pojawiło się do tej pory kilka prac jedno- lub wieloośrodkowych, randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą próbujących odpowiedzieć na pytanie, czy zastosowanie hydrokortyzonu w leczeniu hipotensji u noworodków urodzonych przedwcześnie jest skuteczne, a przede wszystkim bezpieczne (4, 6, 7). Wyniki tych badań wydają się być obiecujące, aczkolwiek wiele problemów w dalszym ciągu wymaga wyjaśnienia i prowadzenia dalszych badań.

Pierwszym, niezmiernie ważnym zagadnieniem jest to czy podanie hydrokortyzonu nie zwiększy niebezpieczeństwa wystąpienia powikłania w postaci perforacji przewodu pokarmowego. Według danych z piśmiennictwa występowanie tego powikłania waha się od 7-16% (4, 7). Trudno jest jednak zinterpretować te dane ponieważ w wielu przypadkach stosowanie hydrokortyzonu było połączone z podażą indometacyny (profilaktycznie lub leczniczo w przypadku przetrwałego przewodu tętniczego). Wydaje się, że równoczesne stosowanie tych dwóch leków wymaga wielkiej ostrożności. Niektórzy autorzy sugerują, że początkowy, wysoki poziom kortyzolu może mieć także wpływ na wystąpienie perforacji (4, 8). Wymaga to wykonania kolejnych badań w celu potwierdzenia tej tezy.

Innym pytaniem, które zadają sobie wymienieni autorzy jest to, czy fakt wczesnego podania hydrokortyzonu (w pierwszych dobach życia) nie wpłynie na wzrost występowania mózgowego porażenia dziecięcego, podobnie jak w przypadku stosowania deksametazonu (5). W badaniu K.Watterberg, przy podaży prewencyjnej hydrokortyzonu, nie zanotowano statystycznie znamiennej różnicy w występowaniu mózgowego porażenia dziecięcego wśród pacjentów leczonych w porównaniu z tymi, którzy otrzymali placebo (9). Dzieci leczone hydrokortyzonem osiągnęły nawet lepsze wyniki oceny neurologicznej w wieku 2 lat, w stosunku do tych, które nie otrzymały tego leczenia. Wymaga to jednak potwierdzenia badaniami dzieci, u których zastosowano hydrokortyzon w dawce leczniczej (10).

Biorąc pod uwagę znaczenie praktyczne podawania hydrokortyzonu podjęliśmy badania własne.

2. CEL PRACY

  • próba znalezienia korelacji między stężeniem poziomu kortyzolu w pierwszych dobach życia, a wiekiem ciążowym noworodków skrajnie niedojrzałych.
  • ocena wpływu poziomu kortyzolu na występowanie hipotensji.
  • bezpieczeństwo zastosowania hydrokortyzonu w leczeniu hipotensji u noworodków skrajnie niedojrzałych.

3. PACJENCI I METODY

Pacjenci

Kryteria włączenia: Wszystkie noworodki urodzone przedwcześnie o dojrzałości ≤30 t.c, w okresie od 01.01.2006 r. do 30.12.2007 r. i przyjęte w pierwszych 72 godzinach życia do Kliniki Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka Instytutu Matki i Dziecka. Włączono do badań 35 noworodków, których średni wiek ciążowy wynosił 26,2 tygodnia (23-30), a średnia masa ciała 860,3 (500-1500 g).

Kryteria wyłączenia: wady wrodzone w tym wady serca poza przetrwałym przewodem tętniczym (PDA) i foramen ovale (PFO).

Metody

  • Z danych prenatalnych odnotowywano:

a. przyczynę porodu przedwczesnego,

b. prenatalną podaż kortykosteroidów matce,

c. sposób zakończenia ciąży.

  • Wstępny poziom kortyzolu pobierano z próbki krwi pępowinowej lub przy przyjęciu noworodka do Kliniki z krwi obwodowej. Poziom kortyzolu oceniano metodą LIA na aparacie LIASON, a wyniki podawano w nmol/l.
  • Jako hipotensję przyjęto wartość średniego ciśnienia tętniczego krwi <10 centyla dla wieku ciążowego wyrażaną w mmHg.
  • Przy stwierdzeniu hipotensji po wypełnieniu łożyska naczyniowego 0,9% NaCl (10-20 ml/kg) i podaży amin katecholowych (dobutrex w dawce 10 mcg/kg m.c./min. i dopamina w dawce 10 mcg/kg m.c./min.), przy braku odpowiedzi na leczenie podawano hydrokortyzon w postaci soli sodowej bursztynianu corhydron 25 (producent Jelfa SA) 2 ml=25 mg w dawce 1 mg/kg m.c. co 8 godzin dożylnie. Przy włączaniu leczenia hydrokortyzonem wyłączano noworodki, u których poziom kortyzolu w surowicy krwi >1400 nmol/L. Poziom kortyzolu przyjęto biorąc pod uwagę wyniki badania wieloośrodkowego PROPHET (6), w którym stwierdzono korelację między wysokim stężeniem kortyzolu a perforacją przewodu pokarmowego.
  • W celu oceny powikłań u wszystkich noworodków wykonywano następujące badania:

a. Badanie echokardiograficzne i USG p/ciemiączkowe wykonywano aparatem Technos ESAOPE. Oceniano wielkość przewodu tętniczego, a w badaniu USG p/ciemiączkowym stopień krwawienia około-dokomorowego (IVH) wg czterostopniowej skali Papille oraz występowanie leukomalacji okołokomorowej (PVL).

b. Oceniano częstość występowania martwiczego zapalenia jelit (NEC) oraz spontanicznej perforacji jelit (SIP).

c. Oceniano poziom glikemii co najmniej 4 razy na dobę przyjmując za hiperglikemię poziom powyżej 200 mg% z towarzyszącą glikozurią.

Analiza statystyczna

Dla porównania zmiennych jakościowych zastosowano test chi2 lub test Fishera, a dla zmiennych ilościowych test nieparametryczny Manna-Whitneya. Korelację między zmiennymi ciągłymi badano za pomocą współczynnika Spearmana. Obliczenia dokonywano w programie statystycznym SPSS v.12.0.1. Różnice przyjmowano jako statystycznie znamienne, przy poziomie istotności p<0,05.

4. WYNIKI

Charakterystykę ogólną badanej populacji zamieszczono w tabeli I. Zwraca uwagę wysoka (ponad 70%) podaż kortykosteroidów prenatalnie, które mogą mieć znaczenie w stabilizacji krążeniowo-oddechowej po urodzeniu. Główną przyczyną porodów przedwczesnych było podejrzenie zakażenia wewnątrzmacicznego (50%). Zwraca uwagę wysoka (74%) częstość wykonywania cięć cesarskich. Siedmioro noworodków (20%) zmarło, a główną przyczyną zgonów (5 przypadków) były zakażenia wewnątrzszpitalne, 2 noworodki zmarły z powodu masywnych zawałów krwotocznych.

Kortyzol pobierany był w pierwszych 72 godzinach życia; stwierdzono duży rozrzut od 58,5-3766,5 nmol/l: mediana – 341,0 nmol/l.

Na rycinie 1 przedstawiono graficznie dane dotyczące poziomu kortyzolu i wieku ciążowego. Nie stwierdzono istotnej statystycznie korelacji między dojrzałością przy urodzeniu a poziomem kortyzolu (test Spearmana). W tabeli II zamieszczono dane oceniające związek między stężeniem kortyzolu w surowicy krwi a wystąpieniem hipotensji w całej populacji badanej. Nie stwierdzono istotności statystycznej pomiędzy stężeniem poziomu kortyzolu w grupie noworodków ze stwierdzaną hipotensją w stosunku do tych, u których ona nie wystąpiła.

Podaży hydrokortyzonu wymagało 10 (28%) spośród 35 dzieci włączonych do badania. Powikłania w grupie leczonej i nie leczonej hydrokortyzonem zamieszczono w tabeli III. Ogółem powikłania w postaci perforacji przewodu pokarmowego stwierdzono u 6 noworodków (17% populacji) w tym: 1 przypadek spontaneus ileus perforation (SIP), 4 przypadki w przebiegu martwiczego zapalenia jelit (NEC) i 1 przypadek izolowanej perforacji żołądka. Stwierdzono, że w grupie leczonej hydrokortyzonem nie wystąpił żaden przypadek perforacji typu SIP, a częstość występowania martwiczego zapalenia jelit (NEC) była porównywalna z grupą dzieci nie leczoną hydrokortyzonem. W obu grupach u około 50% noworodków stwierdzano hiperglikemię. Nie odnotowano żadnego przypadku leukomalacji okołokomorowej (PVL) w całej grupie badanej.

Stwierdzono różnicę statystycznie znamienną dotyczącą częstości występowania krwawień IVH III i IV stopnia (tab. IV). Zdecydowanie częściej występowały one w grupie dzieci z hipotensją (48%) wymagających leczenia (wypełniania łożyska naczyniowego, podaży amin katecholowych czy hydrokortyzonu) w porównaniu z grupą, która nie wymagała leczenia (10%).

5. DYSKUSJA

U noworodków urodzonych przedwcześnie z bardzo i ekstremalnie małą masą ciała (VLBW i ELBW) często stwierdza się hipotensję wymagającą leczenia, poprzez wypełnianie łożyska naczyniowego oraz podaż amin katecholowych. W naszym badaniu, podobnie jak w większości prac (3, 8, 10) nie wykazano korelacji pomiędzy poziomem kortyzolu w surowicy krwi a wiekiem ciążowym. Opisywany jest natomiast statystycznie istotnie niższy poziom kortyzolu u noworodków przedwcześnie urodzonych wymagających leczenia aminami katecholowymi: i tak w pracy Heckmann i wsp. 71% spośród tych pacjentów miało znamiennie niższy poziom kortyzolu we krwi (3). Brak zwiększania się poziomu kortyzolu endogennego u chorych noworodków urodzonych przedwcześnie zinterpretowano jako obniżoną odpowiedź na stymulację nadnerczy, spowodowaną niedojrzałością osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. W naszej pracy nie stwierdzono tego zjawiska (tab. II), prawdopodobnie wynika to ze zbyt małej liczebności grupy.

W dwóch, jak do tej pory największych badaniach randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą WatterbergNg (4, 7) wykazali , że w 82% niski poziom kortyzolu (poniżej 115 nmol/l) był powodem wystąpienia hipotensji w ciągu pierwszych 48 godzin życia. Te niższe wartości stanowią przeciwieństwo do oczekiwanych – pacjenci poddani stresowi powinni wykazywać zwiększony poziom kortyzolu we krwi. Stanowi to dowód na to, że ciężko chore noworodki urodzone przedwcześnie demonstrują relatywną niedojrzałość osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, co manifestuje się w postaci niestabilności układu krążenia i zwiększonej śmiertelności (4, 6). W badaniu Watterberg (7) nie koncentrowano się wyłącznie na korelacji poziomu kortyzolu i rozwoju hipotensji. Odnotowano również fakt, że noworodki z czynnikiem ryzyka infekcji (chorioamnionitis), mają wyższy wyjściowy poziom kortyzolu w stosunku do grupy, w której nie potwierdzono zespołu zapalenia owodni (średnio 474 nmol/l vs 360 nmol/l). Po zastosowaniu leczenia hydrokortyzonem u pacjent
ów z potwierdzonym zakażeniem zanotowano poprawę stanu klinicznego – konieczność wspomagania układu krążenia aminami katecholowymi trwała krócej, stwierdzono również mniej powikłań w postaci rozwoju dysplazji oskrzelowo-płucnej (BPD).

W badanej przez nas populacji noworodków stwierdzono 6 przypadków perforacji przewodu pokarmowego, w tym tylko 1 typu SIP (4%) u noworodka, który nie otrzymał leczenia w postaci hydrokortyzonu, pozostałe perforacje wystąpiły w przebiegu martwiczego zapalenia jelit (tab. III). W badaniach wielu autorów (4, 7) przeważają perforacje typu SIP, a ich częstość waha się od 7-16%. W badaniu PROPHET Watterberg i wsp. (7) większość stwierdzanych perforacji przewodu pokarmowego były to perforacje typu SIP bez jednoczesnego wystąpienia martwiczego zapalenia jelit (NEC). U noworodków, które otrzymały placebo stwierdzono ją w 2%, co nie odbiega od danych cytowanych w piśmiennictwie w tej grupie wiekowej (ok. 4%) (11). Wg Cochrane Database wczesna podaż glikokortykoidów zwiększa ryzyko perforacji przewodu pokarmowego do 3% (12). Wydaje się więc, że występowanie SIP u 9% populacji leczonej hydrokortyzonem w badaniu Watterberg i wsp. związane było z interakcją jednoczesnej podaży 2 leków: indometacyny i hydrokortyzonu (2/3 noworodków w tej grupie). Hipotezę tę potwierdzałby fakt, że w przypadkach podaży samej indometacyny albo samego hydrokortyzonu nie prowadziło to do zwiększenia częstości wystąpienia perforacji. Powikłanie to stwierdzano natomiast przy stosowaniu wczesnej podaży wysokich dawek deksametazonu (5) i leczeniu PDA indometacyną (13) lub ibuprofenem (14) w szczególności w pierwszych 48 godzinach życia.

Wiele czynników mogło odgrywać rolę w patomechanizmie SIP. Indometacyna zmniejsza przepływ krwi przez jelita co może doprowadzić do uszkodzenia ich śluzówki (15). Stosowanie glikokortykoidow u noworodków przedwcześnie urodzonych może zwiększyć ryzyko perforacji przewodu pokarmowego poprzez przyspieszenie rozwoju ściany jelit. Gordon i wsp. (16) stwierdzili, że po podaży deksametazonu dochodzi do zaburzenia miejscowego stężenia czynnika wzrostu w jelitach, co doprowadza do hipertrofii śluzówki i zcienczenia mięśni gładkich. Podobny obraz stwierdza się w przypadku perforacji typu SIP.

Hipotezę, że nie hydrokortyzon, ale interakcja jednoczesnej podaży indometacyny i hydrokortyzonu miała wpływ na wzrost liczby SIP potwierdzają badania retrospektywne Caeymaex i wsp. (dane nie opublikowane). Ten sam schemat leczenia, jak w badaniu Watterberg, zastosowano u 237 noworodków z masą ciała <1000 g, bez jednoczesnej prewencyjnej podaży indometacyny. SIP stwierdzono jedynie w 2,1%, a więc podobnie jak w grupie placebo w badaniu Watterberg, a indometacynę zastosowano jako leczenie PDA po 3 dobie życia jedynie u 32 (13,5%) noworodków.

Dodatkowym czynnikiem, który bierze się także pod uwagę w patogenezie SIP jest poziom kortyzolu przed włączeniem hydrokortyzonu. W obu przeprowadzonych badaniach (4, 7) u większości noworodków, u których wystąpił SIP stwierdzano wysoki poziom kortyzolu. Choć liczba pacjentów jest zbyt mała, by wyciągnąć daleko idące wnioski, obaj autorzy sugerują, że powinno się brać pod uwagę poziom kortyzolu w surowicy krwi przed decyzją o włączeniu substytucyjnego leczenia hydrokortyzonem. Ważnym podkreślenia jest także fakt, że w obu badaniach nie stwierdzono supresyjnego wpływu hydrokortyzonu na oś nadnerczowo-wzgórzową po 15 dniach substytucyjnego leczenia (test ACTH).

Decyzja o przerwaniu badania PROPHET została skrytykowana przez Roberts’a (17). Biorąc pod uwagę skuteczność i ryzyko zastosowanego leczenia Roberts podkreśla, że wśród noworodków, u których wystąpił SIP (21/360) jedynie 3 dzieci zmarło z tego powodu, co nie wpłynęło na ogólną umieralność noworodków w badanej populacji (15% w grupie leczonej hydrokortyzonem vs 16% w grupie placebo).

Biorąc pod uwagę dane z piśmiennictwa sugerujące możliwość wpływu stosowania deksametazonu na możliwość rozwoju mózgowego porażenia dziecięcego (mpdz) (5,18) ważne jest śledzenie rozwoju dzieci, które otrzymały leczenie hydrokortyzonem. Wstępne badania wskazują, że hydrokortyzon nie ma wpływu ani na zmniejszenie obwodu głowy u noworodków przedwcześnie urodzonych w wieku postkoncepcyjnym 40 tygodni (19), ani na zmniejszenie objętości mózgu w badaniu rezonansu magnetycznego (20), co stwierdzano przy stosowaniu deksametazonu. Częstość występowania PVL, czynnika mającego znaczny wpływ na rozwój mpdz, w badaniu Watterberg (7) była porównywalna w grupie leczonej hydrokortyzonem (7%) vs placebo (8%). Jednocześnie nie zanotowano statystycznie znamiennej różnicy w występowaniu mózgowego porażenia dziecięcego ocenianego w wieku 2 lat wśród pacjentów leczonych hydrokortyzonem; mieli oni nawet lepsze wyniki badania neurologicznego w stosunku do noworodków z grupy placebo (9). Podobne wyniki uzyskano w innym badaniu (20) przy długofalowej ocenie rozwoju dzieci do wieku 8 lat. Obecnie wydaje się, że istnieje kilka przesłanek wyjaśniających tę różnicę. Pierwsza wynika z faktu, że deksametazon jest syntetycznym glikokortykoidem o działaniu p/zapalnym 25-30 razy większym w porównaniu z hydrokortyzonem. Stosowane dawki deksametazonu są często dużo wyższe niż hydrokortyzonu. Ważną rolę odgrywać może też różnica działania deksametazonu i hydrokortyzonu na mózg (21). Deksametazon łączy się z receptorami glikokortykoidowymi, które w badaniach na zwierzętach sprzyjają apoptozie komórek hipokampa, podczas gdy hydrokortyzon łączy się z receptorami mineralokortykoidowymi, chroniącymi przed apoptozą. W badanej przez nas populacji nie zanotowano żadnego przypadku jamistych postaci leukomalacji okołokomorowych (PVL). Planowana jest długofalowa ocena rozwoju tej populacji dzieci do wieku 2 lat, co będzie przedmiotem następnej publikacji.

6. WNIOSKI

1.    Stężenie kortyzolu w surowicy krwi w pierwszych 72 godzinach życia noworodków skrajnie niedojrzałych charakteryzuje się dużym rozrzutem. Nie stwierdzono związku między stężeniem kortyzolu a wiekiem ciążowym i wystąpieniem hipotensji w całej populacji badanej.

2.    Nie stwierdzono, w grupie leczonej hydrokortyzonem, powikłań w postaci SIP i PVL, a hiperglikemia występowała z tą samą częstością jak w grupie nie leczonej, co może wskazywać, że tego rodzaju postępowanie jest bezpieczne. Wymaga to jednak potwierdzenia na większej liczbie pacjentów.

3.    Potwierdzono, że hipotensja jest ważnym czynnikiem ryzyka wystąpienia IVH.

4.    Istnieje konieczność kontynuowania badania w celu zwiększenia liczebności populacji noworodków otrzymujących leczenie hydrokortyzonem, a długofalowa obserwacja ich rozwoju umożliwi ostateczną ocenę bezpieczeństwa tego typu leczenia.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Mesiano S., Jaffe R.B.: Developmental and functional biology of the primate fetal adrenal cortex. Endocr. Rev., 1997, 18, 378-403.

2.    Yoder B.A., Martin H., Mc Curnin D.C. i wsp.: Impaired urinary cortisol excretion and early cardiopulmonary dysfunction in immature baboons. Pediatr. Res., 2002, 51, 426-432.

3.    Heckmann M., Wudy S.A., Haack D. i wsp.: Serum cortisol concentration in ill preterm infants less than 30 weeks gestational weeks. Acta Paed., 2000, 89, 1098-1103.

4.    Ng P.C., Lee C.H., Bnur F.L. i wsp.: A Double-Blind, Randomized, Controlled Study of a „stress dose“ of Hydrocortisone for Rescue Treatment of Refractory Hypotension in Preterm Infants. Pediatrics, 2006, 30, 367-375.

5.    Stark A.R., Carlo W.A., Tyson J.E. i wsp.: Adverse effects of early dexametasone in extremely-low-birth-weight infants. National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. N. Engl. J. Med., 2001, 344, 95-101.

6.    Seri I., Tan R., Evans J.: Cardiovascular Effects of Hydrocortisone in Preterm Infants with Presor-Resistant Hypotension. Pediatrics, 2001, 107, 1070-1074.

7.    Watterberg K.L., Gerdes J.S., Cole C.H. i wsp.: Prophylaxis of early adrenal insufficiency to prevent Bronchopulmonary Dysplasia: a multicenter trial. Pediatrics, 2004, 114, 1649-1657.

8.    Outi P., Anneli K., Kirsti H. i wsp.: Pretreatment cortisol values may predict responses to hydrocortisone administration for the prevention of bronchopulmonary dysplasia in hifh-risk infants. J. Pediatr., 2005, 146, 632-637.

9.    Watterberg K.L., Shaffer M.L., Mishefske M.J. i wsp.: Growth and neurodevelopmental outcomes after early low-dose hydrocortisone treatment in extremely low birth weight infants. Pediatrics, 2007, 120, 40-48.

10.    Baker C.F.W., Barks J.D.E., Engman C. i wsp.: Hydrocortisone administration for the treatment of refractory hypotension in critically ill newborns. J. Perinatol., 2008, 28, 412-419.

11.    Horbar J.D., Carpenter J.H. i wsp.: Vermont Oxford Network 2002 Database Summary. Burlington, VT: Vermont Oxford Network, 2003.

12.    Halliday H.L., Ehrenkranz R.A.: Early postnatal (<96 houres) corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst. Rev., 2003, (1), CD001146.

13.    Shorter N.A., Liu Y., Mooney D.P. i wsp. Indomethacin-associated bowel perforations: a study of possible risk factors. J. Pediatr. Surg., 1999, 34, 442-444.

14.    Gournay V., Roze J.C., Kuster A. i wsp. Prophylactic ibuprofen versus placebo in very premature infants: a randomised, duble-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2004 Nov 27, 364(9449), 1939-1944.

15.    Ranisford K.D., Stesko P.I., Sirko S.P. i wsp.: Gastrointestinal mucosal injury following repeated daily oral administration on conventional formulations of indometacin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs to pigs: a model for human gastrointestinal disease. J. Pharm. Pharmacol., 2003, 55, 661-668.

16.    Gordon P.V., Price W.A., Stiles A.D. i wsp. Early postnatal dexamethasone diminishes transforming growth factor alpha localization within the ileal muscularis propria of newborn mice and extremely low-birth-weight infants. Pediatr. Dev. Pathol., 2001, 4, 532-537.

17.    Roberts R.S.: Early of the Watterberg trial. Pediatrics, 2004, 114, 1670-1671.

18.    Halliday H.L.: Early postnatal dexamethason and cerebral palsy. Pediatrics, 2002, 109, 1168-1169.

19.    Lodygensky G.A., Rademaker K., Zimine S. i wsp.: Structural and functional brain development after hydrocortisone treatment for neonatal chronic lung disease. Pediatrics in press.

20.    Rademaker K.J., Uiterwaal C.S., Groenendaal F. i wsp.: Neonatal hydrocortisone treatment: neurodevelopmental outcom, and MRI at school age in preterm-born children. J. Pediatr., 2007, 150, 351-357.

21.    De Kloet E.R., Vreugdenhil E., Oitzl M.S. i wsp.: Brain corticosteroid receptor balance in health and disease. Endocr. Rev., 1998, 19, 269-301.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Magdalena Rutkowska

Klinika Neonatologii
i Intensywnej Terapii Noworodka
Instytut Matki i Dziecka
ul. Kasprzaka 17a, 01-211 Warszawa
tel. (0-22) 327-74-06
magda_rutkowska@poczta.onet.pl