Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,4,cz.I; 912-923

Leczenie refluksu żołądkowo-przełykowego u dzieci i noworodków urodzonych przedwcześnie

Magdalena Błońska1, Joanna Friedman-Gruszczyńska1, Marta Sibilska1, Justyna Laskowska1, Dorota Wesół-Kucharska1, Agnieszka Gawecka2, Janusz Książyk1


1Klinika Pediatrii Instytut Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. med. J. Książyk


2Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Pediatrycznej; Warszawski Uniwersytet Medyczny
p.o. Kierownika: dr hab. med. B. Wołoszczuk-Gębicka

Refluks żołądkowo-przełykowy jest częstym problemem występującym u dzieci, zwłaszcza u niemowląt i u noworodków tak donoszonych jak i urodzonych przedwcześnie. Zazwyczaj przebieg jest łagodny, jednak mogą również wystąpić niepokojące czy wręcz zagrażające życiu objawy. W pracy przedstawiono dostępne metody diagnostyczne refluksu żołądkowo-przełykowego. Na podstawie systematycznego przeglądu piśmiennictwa i doświadczeń własnych dokonano oceny skuteczności i bezpieczeństwa aktualnych metod leczenia, zarówno farmakologicznych jak i niefarmakologicznych.

Na tej podstawie sformułowano propozycje zaleceń dotyczących leczenia refluksu i choroby refluksowej u dzieci.

WSTĘP

Refluks żołądkowo-przełykowy (GER), czyli przemieszczanie się zawartości żołądka do przełyku, występuje często u niemowląt – obserwuje się go u 67% dzieci w wieku 4-5 miesięcy. W większości przypadków ustępuje samoistnie w ciągu pierwszego roku życia (u 12-miesięcznych dzieci występuje już tylko w 5%) (1). Niepowikłany refluks objawia się jako regurgitacje i ulewanie u prawidłowo rozwijającego się niemowlęcia (“happy spitter”). Z chwilą wystąpienia takich objawów, jak nasilony niepokój, krwiste wymioty, zapalenie przełyku, niedokrwistość, kaszel, nawracające zapalenia płuc, epizody bezdechu, zahamowanie rozwoju somatycznego – rozpoznajemy chorobę refluksową. Dotyczy ona niewielkiego odsetka niemowląt z refluksem. Refluks żołądkowo-przełykowy jest częstym zjawiskiem u noworodków urodzonych przedwcześnie i może być w tej grupie dzieci przyczyną poważnych problemów klinicznych, takich jak wymioty, zaburzenia tempa wzrastania, a zwłaszcza nawracające bezdechy, spadki saturacji, epizody bradykardii i zachłystowego zapalenia płuc.

Złotym standardem w diagnostyce refluksu jest 24-godzinna pH-metria (2) – jej parametry są najczęstszymi punktami końcowymi badań dotyczących leczenia refluksu. W trakcie badania ocenia się wskaźnik refluksu (indeks refluksu), czyli procent czasu, gdy pH w przełyku spada poniżej 4. Za podstawę rozpoznania patologicznego refluksu uważa się wskaźnik refluksu >10% u niemowląt i >6% u dzieci starszych. Badanie pH-metryczne jest badaniem zarówno bardzo czułym jak i swoistym. U 95% dzieci z zapaleniem przełyku stwierdzono refluks w pH-metrii, jednak tylko u 50% dzieci z podwyższonym indeksem refluksowym stwierdzono zapalenie przełyku, przy czym wartość tego indeksu nie korelowała z zaawansowaniem zmian zapalnych (3-5). Brak jest do tej pory jasnych kryteriów rozpoznania refluksu żołądkowo-przełykowego w 24-godzinnej pH-metrii u noworodków urodzonych przedwcześnie. Ograniczeniem pH-metrii jest fakt, że na jej podstawie nie można stwierdzić refluksu zasadowego. Przeszkodę tę można ominąć stosując metodę elektrycznej impedancji wewnątrzprzełykowej. Na razie jednak metoda ta jest stosunkowo mało rozpowszechniona i stąd nie zostały jeszcze opracowane normy wiekowe. W diagnostyce refluksu żołądkowo-przełykowego wykorzystuje się także takie metody jak: pasaż przewodu pokarmowego – badanie mało czułe (od 21% do 80%) ale swoiste (od 82% do 86%) (6-10), dobrze obrazujące ewentualne zaburzenia anatomiczne mogące być przyczyną obserwowanych wymiotów (refluks wtórny), scyntygrafię – badanie mało czułe (od 15 do 59%) (11-13), posiadające jednak tę zaletę, że przy jego użyciu można stwierdzić zarzucanie pokarmu do dróg oddechowych. W diagnostyce refluksu wykorzystuje się także badanie USG i manometrię, endoskopię z badaniami histologicznymi, umożliwiającą ewentualną ocenę powikłań refluksu.

CEL

Celem pracy było sformułowanie zaleceń dotyczących leczenia refluksu żołądkowo-przełykowego i choroby refluksowej u dzieci i niemowląt, a także noworodków donoszonych i urodzonych przedwcześnie. Na podstawie aktualnych badań oceniono skuteczność i bezpieczeństwo dostępnych metod terapeutycznych – zarówno farmakologicznych jak i niefarmakologicznych.

METODYKA

Poniższe zalecania opracowano na podstawie systematycznego przeglądu piśmiennictwa przeprowadzonego niezależnie przez dwie autorki (M.B. i J.F-G.). Wszelkie wątpliwości rozstrzygano wspólnie, konsultując się z ekspertem (J.K). Przejrzano bazy danych medycznych Medline oraz Cochrane Collaboration and Clinical Trials Database (od stycznia 1966 roku do października 2007). Użyto następujących słów kluczowych: gastroesophageal reflux, treatment, hipoalergic formula, thickened formula, casein, whey, positioning, nonnutritive sucking, pacifier, proton pomp inhibitors, antacida, H-2 receptor antagonists, prokinetics, antacida, homeopathy, baclofen, surgery, infant, child, metoclopramide, cisapride. Badania analizowano pod względem poprawności metodologicznej (randomizacja, utajenie alokacji, maskowanie, analiza ITT). W każdym z zagadnień analizowano piśmiennictwo i na podstawie osiągniętego konsensusu formułowano zalecenia. Siłę zaleceń i jakość badań będących ich podstawą klasyfikowano według zmodyfikowanych skal Scottish Intercollegiate Guideline Network skal: Grading of recommendations (GOR) oraz Grading of levels of evidence (LOE) (14).

LECZENIE NIEFARMAKOLOGICZNE

1. Zmiana pozycji niemowlęcia


Zidentyfikowano 5 badań RCT oraz 2 systematyczne przeglądy piśmiennictwa oceniające wpływ pozycji dziecka na objawy GER (15-21) (LOE1). W poszczególnych badaniach analizowano różne sposoby ułożenia dziecka.

Ułożenie na brzuchu z podniesioną górną częścią ciała o 30-45 stopni w porównaniu z pozycją siedzącą powodowało zmniejszenie natężenia refluksu w 2-godzinnej pH-metrii (15). W kolejnych badaniach przeprowadzonych przez ten sam zespół badaczy porównywano pozycję siedzącą z ułożeniem na brzuchu bez uniesienia górnej części ciała (16) lub pozycję na brzuchu z uniesioną górną częścią ciała o 30 stopni z horyzontalnym ułożeniem na brzuchu (17). W pozycji leżącej zaobserwowano lepsze wyniki pH-metrii w porównaniu z pozycją siedzącą, zaś pomiędzy dwoma sposobami ułożenia na brzuchu nie zaobserwowano istotnych różnic. Opisano także badanie oceniające 8 różnych pozycji: na plecach, na brzuchu, na lewym boku i na prawym boku z uniesieniem górnej części ciała lub bez uniesienia (18). Refluks oceniano w 6-godzinnej pH-metrii. Wyniki badania wskazywały na najmniejsze natężenie choroby w pozycji na brzuchu, średnie w pozycjach na bokach oraz największe w pozycji na plecach. Z kolei w badaniu oceniającym pozycję na plecach z uniesieniem górnej części ciała lub bez, autorzy zaobserwowali gorsze wyniki w 24-godzinnej pH-metrii u dzieci układanych z uniesieniem górnej części ciała o 10 stopni (19). Wielu autorów wykazało, że układanie dziecka na brzuchu wiąże się z mniejszym nasileniem GER (15, 16, 18, 22, 23). Nie jest jednak ono zalecane ze względu na udowodnione naukowo zwiększone ryzyko wystąpienia w tej pozycji zespołu nagłego zgonu niemowląt (SIDS – sudden infant death syndrome) (24-27). Największe ryzyko SIDS występuje w pierwszym roku życia.

W badaniach oceniających wpływ pozycji noworodka urodzonego przedwcześnie na nasilenie refluksu żołądkowo--przełykowego wykazano zmniejszenie częstości, długości epizodów refluksowych oraz nasilenia objawów w pozycji na brzuchu i ułożeniu na lewym boku (28, 29, 30). W jednym badaniu oceniającym relaksację dolnego zwieracza przełyku u noworodków urodzonych przedwcześnie stwierdzono zwiększoną liczbę relaksacji i epizodów refluksu w ułożeniu na prawym boku niż na lewym (31).

Zalecenia:

1.    Układanie niemowląt na plecach wiąże się z najmniejszym ryzykiem wystąpienia SIDS.

2.    W razie nasilonych objawów refluksu niemowle może leżeć na brzuchu po jedzeniu, pod kontrolą rodziców. W opinii ekspertów u starszych dzieci
(> 12 m.ż.) można stosować ułożenie na lewym boku lub na brzuchu z uniesieniem górnej części ciała. GOR B.

3.    Układanie noworodków urodzonych przedwcześnie w pozycji na brzuchu i lewym boku wiąże się ze zmniejszeniem epizodów refluksu żołądkowo-przełykowego. GOR B.

2. Ssanie smoczka

Zidentyfikowano 3 badania RCT oraz 1 systematyczny przegląd piśmiennictwa, dotyczące oceny skuteczności ssania smoczka w zapobieganiu oraz w terapii refluksu żołądkowo-przełykowego (21, 32, 33, 34) (LOE1). W ocenie pH-metrycznej u niemowląt w pozycji na brzuchu, ssanie smoczka zwiększało liczbę epizodów refluksu w ciągu 2-godzinnej obserwacji, zaś w pozycji siedzącej zmniejszało (jednakże w niewystarczającym stopniu by wyrównać wpływ pozycji dziecka na refluks). Nie zauważono istotnego statystycznie wpływu ssania smoczka na całkowity czas i ustąpienie epizodów refluksu w którejkolwiek pozycji (33). Drugie badanie dotyczyło wcześniaków karmionych sondą dożołądkową. Dzieci otrzymywały smoczek przed, w trakcie i po karmieniu. W grupie dzieci otrzymujących smoczek zanotowano istotne statystycznie zależności: krótszy czas połowiczy opróżniania żołądka, mniejszą liczbę epizodów refluksu na dobę, szybszy czas do osiągnięcia tolerancji 418,4 kJ/m.c./24 h. W grupie z interwencją refluks rozwinęło tylko 16,7% dzieci w porównaniu z grupą bez interwencji – 50% (33). W badaniu oceniającym częstość refluksu żołądkowo-przełykowego u dzieci z mukowiscydozą podczas zabiegów fizykoterapii wykazano statystycznie znamiennie mniejszą liczbę epizodów refluksu podczas zabiegów konwencjonalnej fizykoterapii w trakcie ssania smoczka, co może się wiązać ze zmniejszeniem płaczu, który jest jednym z czynników zwiększających liczbę epizodów refluksu (34).

W grupie noworodków urodzonych przedwcześnie metaanaliza oraz badania RCT wykazały, że ssanie smoczka między karmieniami oraz w trakcie karmienia sondą wiąże się ze skróceniem czasu hospitalizacji, skróceniem czasu karmienia sondą i szybszym przejściem do karmienia smoczkiem. Nie wykazano negatywnych skutków interwencji (35-41) (LOE1). Ssanie smoczka w grupie noworodków leczonych w oddziałach intensywnej terapii wiąże się także ze zmniejszoną reakcją na ból (42).

Zalecenia:

Z uwagi na ograniczoną liczbę badań nie zaleca się rutynowo stosowania smoczka u niemowląt urodzonych o czasie z GER. GOR B.

Zaleca się stosowanie smoczków u noworodków urodzonych przedwcześnie z objawami GER. GOR D.

3. Mieszanki hipoalergiczne

Nie zidentyfikowano badań RCT oceniających wpływ karmienia mieszankami hipoalergicznymi na objawy refluksu u dzieci. Z uwagi na występowanie u niektórych wymiotujących niemowląt alergii na mleko krowie (43, 44) według opinii ekspertów (45, 46) można wykonać 1-2-tygodniową próbę stosowania takiej diety u wymiotujących niemowląt karmionych sztucznie. W jednym badaniu obserwacyjnym bez grupy kontrolnej na bardzo małej grupie pacjentów wykazano ustąpienie wymiotów w ciągu 24 h od wprowadzenia hydrolizatu białkowego o znacznym stopniu hydrolizy (47) (LOE3).

Zalecenia:

Zaleca się zastosowanie 1-2-tygodniowej próby karmienia mieszanką hipoalergiczną u wymiotujących niemowląt karmionych sztucznie. GOR D.

4. Stosunek kazeiny do białek serwatkowych w mieszance mlecznej

Uważa się, że zwiększona zawartość kazeiny poprzez tworzenie grudek po spożyciu powoduje zagęszczenie mleka i zmniejszenie częstości regurgitacji. Nie znaleziono jednak podstaw tej tezy w piśmiennictwie. Zidentyfikowano 1 badanie RCT oraz 1 systematyczny przegląd piśmiennictwa (48, 21) dotyczące tego zagadnienia. W badaniu oceniano efekty stosowania 3 różnych mieszanek mlecznych (z przewagą kazeiny, z przewagą białek serwatkowych i mieszanki sojowej) u niemowląt z objawami refluksu. W ocenie przeprowadzonej przy użyciu scyntygrafii nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami (48) (LOE1). Z kolei w badaniu obserwacyjnym w podgrupie 20 dzieci karmionych hydrolizatem z przewagą białek serwatkowych zaobserwowano szybsze opróżnianie żołądka w porównaniu z dziećmi karmionymi piersią lub standardowymi mieszankami mlecznymi (49) (LOE2).

Zalecenia:

Z uwagi na brak wystarczających danych w piśmiennictwie nie można sformułować zalecenia.

5. Zagęszczanie mieszanek mlecznych

Jednym z najczęstszych zaleceń lekarskich dla dzieci z objawami refluksu jest stosowanie zagęszczonych mieszanek mlecznych. Jako substancje zagęszczające stosuje się: gumę skrobiową z nasion fasoli, preparaty z nasion chlebowca świętojańskiego, skrobię ryżową, skrobię ziemniaczaną czy też skrobię kukurydzianą. Zidentyfikowano 14 badań RCT oraz 2 systematyczne przeglądy piśmiennictwa oceniające powyższą interwencję (20, 21, 50-65) (LOE1). Pięć badań dotyczyło gumy skrobiowej z nasion fasoli (52, 53, 57, 59, 64), sześć – skrobi ryżowej (50, 51, 54, 55, 58, 62), dwa – chlebowca świętojańskiego (56, 57), trzy – skrobi kukurydzianej (60, 61, 63) w tym w jednym oceniano wpływ mieszanki skrobi kukurydzianej (70%) i ziemniaczanej (30%) (61). Badania dotyczyły dzieci z niepowikłanym refluksem, poniżej pierwszego roku życia (jedno badanie przeprowadzono z udziałem wcześniaków). Natężenie refluksu oceniano w różny sposób. Analizowano częstość oraz objętość wymiotów, przybieranie na masie, wzrastanie, wskaźniki pH-metryczne (indeks refluksu, epizody pH <4,0, epizody dłuższe niż 5 min., najdłuższy czas epizodu pH<4,0), wskaźniki scyntygraficzne, częstość kaszlu na godzinę (epizody kaszlu liczone przez pielęgniarki – ślepa próba), zmiany w impedancji lub ultrasonografii. W 7 badaniach RCT wykazano skuteczność zagęszczonej mieszanki (oceniane punkty końcowe: częstość i objętość wymiotów, przybieranie na masie ciała, prawidłowe wzrastanie, wskaźniki pH-metryczne – 1 badanie, opróżnianie żołądka w scyntygrafii – 1 badanie) (53, 55, 58-60, 63, 64).

W 4 badaniach RCT potwierdzono korzystny wpływ na częstość i objętość wymiotów oraz prawidłowe wzrastanie przy braku istotnej poprawy wskaźników pH-metrycznych lub opróżniania żołądka w scyntygrafii lub ultrasonografii (50, 53, 57, 64). 3 badania RCT nie wykazały skuteczności zagęszczania pokarmu (w tym jedno u wcześniaków, mała liczebność grupy (5 dzieci) (52, 54, 61). Jedno badanie dotyczyło oceny częstości kaszlu, który wzmógł się u dzieci karmionych zagęszczoną skrobią ryżową mieszanką mleczną (51). Dane z przeprowadzonych badań świadczą, że stosowanie mieszanek zagęszczonych jest bezpieczne i wiąże się z małą liczbą działań niepożądanych (kaszel, biegunka). Nie ma obecnie na rynku preparatów mieszanek zagęszczonych dostosowanych do potrzeb żywieniowych noworodków urodzonych przedwcześnie. Z drugiej strony stosowanie zagęszczaczy pokarmu w tej grupie dzieci może się wiązać ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia martwiczego zapalenia jelit. Opisano przypadki wystąpienia martwiczego zapalenia jelit po zastosowaniu mączki chleba świętojańskiego (66) (LOE3). W badaniu typu case-control wykazano związek pomiędzy martwiczym zapaleniem jelit a stosowaniem zagęszczaczy pokarmu w tej grupie chorych (67) (LOE2).

Zalecenia:

Zaleca się stosowanie zagęszczonych mieszanek mlecznych u dzieci urodzonych o czasie z niepowikłanym refluksem. Zagęszczony pokarm powoduje zmniejszenie objawów klinicznych (częstości i objętości wymiotów). GOR B.

Nie zaleca się zagęszczania pokarmu u noworodków urodzonych przedwcześnie GOR B.

LECZENIE FARMAKOLOGICZNE

Celem leczenia farmakologicznego choroby refluksowej jest zmniejszenie ekspozycji przełyku na uszkadzającą, kwaśną zazwyczaj treść refluksową, a tym samym zapewnienie ochrony i umożliwienie gojenia się śluzówki przełyku. Można to osiągnąć przy pomocy leków zmniejszających kwaśność treści żołądkowej i pobudzających motorykę przewodu pokarmowego.

1. Leki zmniejszające kwaśność treści żołądkowej

A. Antagoniści receptora histaminowego-2


Leki z tej grupy zmniejszają sekrecję kwasu żołądkowego poprzez hamowanie receptora histaminowego-2 na komórkach okładzinowych żołądka.

Jedno badanie RCT (68) (LOE1) wykazało skuteczność cimetydyny (stosowanej w dawce 30-40 mg/kg m.c./24 h), dwa – nizatadyny (w dawce 5-10 mg/kg m.c./24 h) (69, 70) (LOE1) w porównaniu do placebo w leczeniu zapalenia przełyku, zwłaszcza o średnim nasileniu, u niemowląt i dzieci. Skuteczność antagonistów receptora HA2 w leczeniu choroby refluksowej u niemowląt i dzieci wykazały także liczne badania nie RCT (71-75) (LOE3). Brak badań dotyczących skuteczności ranitydyny i famotydyny u dzieci, jednak ich skuteczność potwierdzona w badaniach RCT u dorosłych (75-77) (LOE1) skłania ekspertów do uznania ich za również skuteczne u dzieci (78) (LOE4).

Działanie niepożądane leków tej grupy tj. zmęczenie, zawroty głowy, biegunka są rzadkie i zazwyczaj mało nasilone (78-80) (LOE3), jednak opisywany rozwój tolerancji przy długotrwałym stosowaniu dożylnych preparatów ranitydyny (79) (LOE3) i obserwowany przerost bakterii wynikający ze wzrostu pH treści żołądkowej (82) (LOE3) stawia pod znakiem zapytania możliwość długotrwałego stosowania leków tej grupy.

W przypadku stosowania antagonistów receptorów H2 u noworodków urodzonych przedwcześnie wykazano związek ze zwiększoną częstością występowania martwiczego zapalenia jelit (83) (LOE2). Stosowanie tej grupy leków wiąże się również ze zwiększonym ryzykiem infekcji wtórnych u noworodków leczonych w oddziałach intensywnej terapii, zarówno o etiologii bakteryjnej, jak i grzybiczej (84-89) (LOE2).

Zalecenia:

Zaleca się stosowanie antagonistów receptorów H2 w leczeniu choroby refluksowej u dzieci. GOR B.

Nie zaleca się długotrwałego stosowania dożylnych preparatów antagonistów receptorów H2. GOR D.

Nie zaleca się rutynowego stosowania H2 blokerów w leczeniu noworodków urodzonych przedwcześnie GOR C.

B. Inhibitory pompy protonowej (PPI)

Leki z tej grupy zmniejszają sekrecję kwasu żołądkowego poprzez deaktywację pompy H+/K+-ATP w komórkach okładzinowych żołądka. Są one prolekami, które ulegają aktywacji w środowisku kwaśnym, a największą skuteczność osiąga się podając je ok. pół godziny przed pierwszym posiłkiem, stosowanie zaś z innymi lekami zwiększającymi pH żołądka (tj. antagoniści receptora HA2) zmniejsza ich skuteczność.

Liczne badania RCT (75, 90-92) (LOE1) wykazały większą skuteczność PPI niż H2RA w leczeniu zapalenia przełyku u dorosłych. Badanie RCT (93) (LOE1) u dzieci wykazało 40% (przy dawce 0,73 mg/kg/d) i 75% (przy dawce 1,44 mg/kg/d) skuteczność PPI w leczeniu zapalenia przełyku. Zastosowanie wyższych dawek było częściej konieczne u dzieci młodszych, które szybciej metabolizują ten lek. Jedno badanie RCT (94) (LOE1) wykazało porównywalną skuteczność omeprazolu i dużych dawek ranitydyny (20 mg/kg/d) w leczeniu dzieci z refluksowym zapaleniem przełyku, inne zaś (95) wykazało skuteczność lansoprazolu stosowanego w dawce 1,5 mg/kg m.c./24 h w leczeniu GERD u dzieci. W kilku badaniach nie RCT (96-100) (LOE3) wykazano skuteczność PPI w leczeniu zapalenia przełyku u dzieci leczonych uprzednio bezskutecznie innymi metodami, w tym H2RA.

Badanie przeprowadzone u dorosłych (101) (LOE2) wykazało bezpieczeństwo i skuteczność przy długotrwałym (średnio 6,5 roku; od 1,4 do 11,2 lat) stosowaniu omeprazolu, badania potwierdzające to u dzieci dotyczyły krótszego okresu obserwacji – śr. 2 lata (93) (LOE1). Brak jest badań oceniających bezpieczeństwo stosowania inhibitorów pompy protonowej zwłaszcza u noworodków i noworodków urodzonych przedwcześnie, a ich stosowanie może się wiązać z przerostem jelitowej flory bakteryjnej (94). W jednym badaniu wykazano związek zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażeń wtórnych u noworodków leczonych w oddziałach intensywnej terapii ze stosowaniem inhibitorów pompy protonowej (95) (LOE2).

Zalecenia:

Zaleca się stosowanie inhibitorów pompy protonowej w leczeniu choroby refluksowej u dzieci. GOR A.

Nie zaleca się rutynowego stosowania inhibitorów pompy protonowej u noworodków. GOR C.

C. Leki zobojętniające kwas solny

Z przeprowadzonej analizy piśmiennictwa wynika, że dane na temat skuteczności antacida u dzieci są ograniczone. Brakuje dobrze przeprowadzonych badań RCT. Zidentyfikowano 1 niesystematyczny przegląd piśmiennictwa (102) i 3 badania RCT (103-105) oceniające skuteczność alginianów sodu i magnezu (2 dotyczyły preparatu Gaviscon (103,104), 1 nie zawierającej glinu mieszanki alginianu sodu i magnezu (105) w zmniejszaniu natężenia refluksu u dzieci (LOE1). Populację badaną w poniższych pracach stanowiły niemowlęta i dzieci do 3 roku życia (103) lub dzieci poniżej 1 roku życia (104,105).W pierwszym badaniu Gaviscon okazał się skuteczny, poprawił wszystkie oceniane w pH-metrii wskaźniki (indeks refluksu, procent refluksu oraz średni czas trwania w czasie snu, całkowitą liczbę epizodów refluksu w ciągu doby oraz liczbę epizodów refluksu w ciągu 2 godzin po posiłku) w porównaniu z brakiem efektu w grupie placebo (efekt istotny statystycznie) (103). W drugim badaniu dotyczącym preparatu zawierającego alginian sodu i magnezu wykazano jego skuteczność. W sposób istotny statystycznie obniżał liczbę epizodów wymiotów/regurgitacji, zmniejszał liczbę silnych epizodów wymiotów, grupa z alginianem otrzymała lepsze noty w globalnych ocenach przeprowadzonych przez badaczy oraz rodziców (opiekunów). Profil działań niepożądanych był porównywalny z grupą placebo (105). Zaś w trzecim badaniu, w którym oceniano refluks przy użyciu impedancji Gaviscon Infant powodował jedynie niewielkie, choć istotne statystycznie zmniejszenie wysokości refluksu (67 vs 77% długości przełyku). Faktyczne znaczenie takiego wyniku pozostaje dyskusyjne (104). Zidentyfikowano badania słabe metodologicznie oceniające skuteczność antacida u dzieci (106-108) (LOE2). Oceniały skuteczność mieszanin związków zawierających wodorotlenki magnezu glinu. Jednakże przyjmowanie preparatów zawierających związki glinu zwiększa stężenie tego pierwiastka w osoczu niemowląt, co może prowadzić do działań niepożądanych w postaci osteopenii, niedokrwistości mikrocytarnej oraz neurotoksyczności (111, 112).

Zalecenia:

Nie zaleca się przewlekłego stosowania leków zobojętniających, w szczególności zawierających związki glinu. Badania dotyczące preparatów nie zawierających glinu są obiecujące, jednakże nadal niewystarczające by stały się podstawą zalecenia tej formy terapii. GOR B.

2. Prokinetyki

A. Metoklopramid

Poprzez inaktywację receptora dopaminergicznego i działanie cholino- i serotoninomimetyczne, pobudza perystaltykę górnej części przewodu pokarmowego i przyspiesza opróżnianie żołądka.

Zidentyfikowano 7 badań RCT oraz 1 systematyczny przegląd piśmiennictwa (113-119, 20). Spośród 7 badań RCT kontrolowanych placebo dotyczących skuteczności metoklopramidu w leczeniu choroby refluksowej u dzieci poniżej 2 r.ż. – 3 (113-115) (LOE1) wykazały zmniejszenie nasilenia objawów, w tym jedno (115) zmniejszenie indeksu refluksowego i większy przyrost masy ciała u dzieci >3 m.ż. (ale nie u młodszych); 3 (116-118) (LOE1) – brak istotnego wpływu na objawy refluksu i pH przełyku, jedno zaś (119) (LOE2) wykazało nasilenie wymiotów i drażliwości (badanie na małej grupie – 8 dzieci).

Działania niepożądane metoklopramidu nie są rzadkie – należą do nich między innymi takie zaburzenia neurologiczne jak parkinsonizm i dyskinezy, które mogą być nieodwracalne (120).

Dwa spośród ww. badań RCT (113, 116) nie wykazały częstszego występowania działań niepożądanych w porównaniu do grupy placebo, w dwóch (114, 119) stwierdzono częstsze występowanie takich objawów jak: drażliwość, niepokój w grupie leczonej metoklopramidem.

Zalecenia:

Wobec niepewnej skuteczności i częstych i poważnych działań niepożądanych nie zaleca się stosowania metoklopramidu w leczeniu choroby refluksowej u dzieci. GOR B.

B. Erytromycyna

Antybiotyk makrolidowy, który poprzez swoje działanie agonistyczne na receptor dla motyliny pobudza perystaltykę przewodu pokarmowego.

Przeprowadzono 9 badań RCT (121-129) (LOE1) dotyczących zastosowania erytromycyny (w dawkach od 1,5 do 12,5 mg/kg/8 h) u wcześniaków w poprawie tolerancji żywienia enteralnego – 8 spośród nich (122-125, 127-129) wykazało mniejszą ilość zalegań i wynikające z tego szybsze osiągnięcie pełnego żywienia enteralnego u noworodków. Żadne z tych badań nie wykazało działań niepożądanych erytromycyny.

Dotychczas nie opublikowano badań dotyczących zastosowania erytromycyny w leczeniu refluksu żołądkowo-przełykowego u dzieci, ale wobec powyższych badań wykazujących jej prokinetyczne działanie, wydaje się, że mogłaby ona mieć zastosowanie i w tym przypadku (130) (LOE4). Pozostają jednak wątpliwości, czy zastosowanie antybiotyku ze wskazań nie infekcyjnych nie będzie się wiązało z rozwojem oporności bakteryjnej.

Zalecenia:

Wobec trudności w określeniu długości trwania leczenia i ryzyka rozwoju oporności bakteryjnej nie zaleca się rutynowego stosowania erytromycyny w leczeniu choroby refluksowej u dzieci. GOR D.

C. Betanechol – cholinomimetyk

Jedno badanie (131) (LOE2) wykazało większą skuteczność betanecholu w porównaniu do placebo w zmniejszaniu częstotliwości i objętości wymiotów u dzieci z refluksem żołądkowo-przełykowym, inne zaś (132) (LOE2) nie wykazało różnic w redukcji objawów i podwyższeniu przełykowego pH w porównaniu do leków zobojętniających kwas żołądkowy.

Zalecenia:

Nie zaleca się rutynowego stosowania betanecholu w leczeniu choroby refluksowej u dzieci. GOR C.

D. Domperidon

Antagonista receptora dopaminergicznego, który pobudza perystaltykę przewodu pokarmowego, przyspiesza opróżnianie żołądka i skraca czas refluksu poposiłkowego. Posiada mniej działań niepożądanych niż metoklopramid, gdyż nie przechodzi przez barierę krew-mózg i nie wykazuje działania ośrodkowego. Jednak niedojrzałość tej bariery i całego ośrodkowego układu nerwowego u wcześniaków, noworodków i niemowląt może je czynić bardziej podatnymi na ośrodkowe działania niepożądane. Opisano przypadki ostrych zespołów neurologicznych po zastosowaniu domperidonu u niemowląt, a także objawy kardiotoksyczności pod postacią wydłużenia QT.

Jedno badanie (133) (LOE2) wykazało zmniejszenie nasilenia objawów i poprawę w badaniu pH-metrycznym po dwutygodniowym stosowaniu domperidonu u dzieci z refluksem, czego dwa badania (134 (LOE2), 135 (LOE1)) nie potwierdziły. W żadnym z ww. badań nie udokumentowano działań niepożądanych domperidonu.

Zalecenia:

Nie zaleca się rutynowego stosowania domperidonu w leczeniu choroby refluksowej u dzieci. GOR B.

E. Cisaprid

Agonista pozazwojowych receptorów serotoninowych 5-HT4, który poprzez zwiększenie wydzielania acetylocholiny we włóknach presynaptycznych pobudza motorykę przewodu pokarmowego i zwiększa napięcie dolnego zwieracza przełyku.

Zidentyfikowano 1 systematyczny przegląd piśmiennictwa oraz 1 metaanalizę (136, 137). Systematyczny przegląd Cochrane (136) (LOE1) siedmiu badań RCT (138-144) (LOE1) oceniających skuteczność cisapridu (w dawkach 0,1 mg/kg m.c./24 h-0,6 mg/kg m.c./24 h) w leczeniu refluksu u dzieci w porównaniu do placebo lub Gavisconu (145) wykazał istotne zmniejszenie indeksu refluksowego w grupie leczonej, co nie zawsze korelowało ze zmniejszeniem nasilenia objawów. W jednym badaniu (146) (LOE2) udowodniono większą skuteczność cisapridu w porównaniu do innych prokinetyków – w tym metoklopramidu i domperidonu. Z powodu doniesień o śmiertelnych zaburzeniach rytmu spowodowanych wydłużeniem QTc po zastosowaniu cisapridu (175 przypadków, w tym 2 u dzieci) (138) lek ten został wycofany z rynku USA. W badaniu RCT (150) (LOE1) oceniającym wpływ 8-tygodniowej terapii cisapridem w dawce 0,6 mg/kg m.c./24 h na EKG u 49 dzieci nie stwierdzono wydłużenia QTc po jego zastosowaniu. W przeglądzie Cochrane (138) nie stwierdzono również częstszego występowania działań niepożądanych w porównaniu do grup kontrolnych.

Zidentyfikowano 1 badanie nieRCT (3 LOE) (148), w którym wykazano skuteczność cisapridu (w dawce od 0,09 do 0,25 mg/kg m.c./6 h) w redukcji indeksu refluksowego u 23 z 24 badanych noworodków urodzonych przedwcześnie (pomiędzy 24 a 36 tygodniem ciąży). Jednak u 3 z nich zaobserwowano w EKG wydłużenie okresu QTc >0,45 s, które uniemożliwiło dalszą terapię. W innym badaniu nieRCT (3 LOE) (149) stwierdzono wydłużenie okresu QTc u 32% noworodków urodzonych przedwcześnie (27-34 Hbd), u których stosowano cisaprid (w dawce od 0,1 do 0,2 mg/kg m.c./6 h).

Zalecenia:

Wobec niepewnej skuteczności i rzadkich, ale poważnych działań niepożądanych nie zaleca się rutynowego stosowania cisapridu w leczeniu choroby refluksowej u dzieci. W przypadkach braku skuteczności innych środków farmakologicznych, zaleca się podjęcie próby leczenia cisapridem przy zachowaniu takich środków ostrożności jak kontrola EKG, jonogramu, unikanie leków potencjalnie nasilających toksyczność cisapridu. GOR B.

Wobec większego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u noworodków urodzonych przedwcześnie nie zaleca się u nich rutynowego stosowania cisapridu w leczeniu choroby refluksowej. GOR D.

3. Baklofen

Zidentyfikowano 1 badanie RCT oceniające zastosowanie baklofenu u dzieci z refluksem. Lek zmniejszał refluks żołądkowo-przełykowy przez zahamowanie krótkotrwałych relaksacji zwieracza dolnego przełyku oraz przyspieszenie opróżniania żołądka (151).

Zalecenia:

Z uwagi na ograniczoną liczbę badań nie zaleca się rutynowego stosowania baklofenu u dzieci z GER. GOR D.

LECZENIE OPERACYJNE

W razie niepowodzenia leczenia farmakologicznego, niemożności jego przewlekłego stosowania lub u dzieci z chorobami towarzyszącymi (np. neurologicznymi) nie rokującymi całkowitego ustąpienia refluksu pozostają metody leczenia operacyjnego – laparoskopowe i klasyczne. Dotychczas nie opublikowano badań RCT porównujących skuteczność i bezpieczeństwo leczenia operacyjnego a farmakologicznego i operacji klasycznej a laparoskopowego u dzieci. Większość chirurgów dziecięcych preferuje obecnie metodę laparoskopową. Częstość konieczności konwersji do metody otwartej wynosi od 0 do 7,5% (152) (LOE3). Metody operacyjne obarczone są również licznymi powikłaniami, takimi jak: rozszczelnienie mankietu fundoplikacji (8-12%), dysfagia (2-12%), przepuklina rozworu przełykowego (3-18%), niedrożność przewodu pokarmowego (1-11%), zwężenie przełyku (1-9%). Powikłania te występują częściej u dzieci operowanych przed 4 miesiącem życia, uszkodzonych neurologicznie i po atrezji przełyku (153) (LOE3). Zwraca również uwagę ograniczona skuteczność operacji antyrefluksowej – w jednym badaniu (154) (LOE3) wykazano nawrót objawów u 30% dzieci poza tym zdrowych i u 39% dzieci neurologicznie uszkodzonych, badania u dorosłych (155) (LOE3), (156) (LOE1)) wykazały zaś konieczność stosowania leczenia farmakologicznego z powodu nawrotu objawów refluksu u ponad 60%. W dwóch pracach (157, 158) (LOE3) stwierdzono podobną częstość powikłań metody laparoskopowej i otwartej, jednak zabieg laparoskopowy wiązał się z istotnie krótszym okresem hospitalizacji, w dwóch innych zaś (159, 160) (LOE3) stwierdzono większą częstość powikłań po zastosowaniu metody laparoskopowej.

Zalecenia:

Leczenie operacyjne choroby refluksowej zaleca się jedynie w przypadkach niepoddających się długotrwałemu leczeniu farmakologicznemu lub niemożności jego zastosowania. GOR C.

PODSUMOWANIE

Refluks żołądkowo-przełykowy jest częstym problemem występującym u dzieci. Jego przebieg jest zazwyczaj łagodny i z czasem ustępuje samoistnie w miarę dojrzewania fizjologicznych mechanizmów antyrefluksowych. Czasem, zwłaszcza u noworodków urodzonych przedwcześnie, może być źródłem poważnych, niejednokrotnie zagrażających życiu powikłań. Niewiele z przedstawionych powyżej metod terapeutycznych charakteryzuje się zarówno wysoką skutecznością jak i bezpieczeństwem.

U niemowląt urodzonych o czasie z niepowikłanym refluksem żołądkowo-przełykowym najwłaściwsze wydaje się zastosowanie niefarmakologicznych metod leczenia tj. zagęszczanie mieszanek mlecznych. W razie wystąpienia objawów choroby refluksowej zaleca się zastosowanie inhibitorów pompy protonowej, charakteryzujących się najwyższą skutecznością i bezpieczeństwem, nawet przy długotrwałym stosowaniu.

Nie zidentyfikowano dotychczas zarówno skutecznej, jak i bezpiecznej metody leczenia refluksu u noworodków urodzonych przedwcześnie. Wydaje się, że wobec fizjologicznie wysokiego pH ich soku żołądkowego, większy nacisk należy kłaść na działanie prokinetyczne niż antysekrecyjne ewentualnej terapii, jednak brak dotychczas bezpiecznego dla wcześniaków leku prokinetycznego. W tej grupie wiekowej przeciwwskazane jest również zagęszczanie pokarmów ze względu na duże ryzyko wystąpienia powikłań. Z drugiej strony skuteczna metoda niefarmakologiczna leczenia refluksu jaką jest układanie na brzuchu, nie zalecana u niemowląt ze względu na ryzyko SIDS, może być zalecana u noworodków hospitalizowanych, u których monitorowanie parametrów życiowych minimalizuje ryzyko SIDS.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Nelson S.P., Chen E.H., Syniar G.M., Christoffel K.K.: Prevalence of symptoms of gastroesophageal reflux during infancy. A pediatric practicebased survey. Pediatric Practice Research Group. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 1997, 151, 569-572.

2.     Sandritter T.: Gastroesophageal reflux disease in infants and children. Pediatr. Pharm., 2003, 17(4), 198-205.

3.    Vandenplas Y., Franckx-Goossens A., Pipeleers-Marichal M., Derde M.P., Sacré-Smits L.: Area under pH 4: advantages of a new parameter in the interpretation of esophageal pH monitoring data in infants. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1989, 9, 34-39.

4.    Black D.D., Haggitt R.C., Orenstein S.R., Whitington P.F.: Esophagitis in infants. Morphometric histological diagnosis and correlation with measures of gastroesophageal reflux. Gastroenterology, 1990, 98, 1408-1414.

5.    Cucchiara S., Staiano A., Gobio Casali L., Boccieri A., Paone F.M.: Value of the 24 hour intraoesophageal pH monitoring in children. Gut, 1990, 31, 129-133.

6.    Stephen T.C., Younoszai M.K., Massey M.P., Fellows R.A.: Diagnosis of gastroesophageal reflux in pediatrics. J. Ky. Med. Assoc., 1994, 92, 188-191.

7.    Meyers W.F., Roberts C.C., Johnson D.G., Herbst J.J.: Value of tests for evaluation of gastroesophageal reflux in children. J. Pediatr. Surg., 1985, 20, 515-520.

8.    Thompson J.K., Koehler R.E., Richter J.E.: Detection of gastroesophageal reflux: value of barium studies compared with 24-hr pH monitoring. AJR Am. J. Roentgenol., 1994, 162, 621-626.

9.    Gupta J.P., Kumar A., Jain A.K., Yadav S.K., Kumar M., Agrawal A.K.: Gastro-esophageal reflux disease (GERD): an appraisal of different tests for diagnosis. J. Assoc. Physicians India, 1990, 38 Suppl. 1, 699-702.

10.    Chen M.Y., Ott D.J., Sinclair J.W., Wu W.C., Gelfand D.W.: Gastroesophageal reflux disease: correlation of esophageal pH testing and radiographic findings. Radiology, 1992, 185, 483-486.

11.    Seibert J.J., Byrne W.J., Euler A.R., Latture T., Leach M., Campbell M.: Gastroesophageal reflux – the acid test: scintigraphy or the pH probe? AJR Am. J. Roentgenol., 1983, 140, 1087-1090.

12.    Arasu T.S., Wyllie R., Fitzgerald J.F., Franken E.A., Siddiqui A.R., Lehman G.A., Eigen H., Grosfeld J.L.: Gastroesophageal reflux in infants and children comparative accuracy of diagnostic methods. J. Pediatr., 1980, 96, 798-803.

13.    Tolia V., Kauffman R.E.: Comparison of evaluation of gastroesophageal reflux in infants using different feedings during intraesophageal pH monitoring. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1990, 10, 426-429.

14.    Scottish Intercollegiate Guideline Network. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2005, Nov; 41 (supl. 2), S1-S4.

15.    Orenstein S.R., Whitington P.F.: Positioning for prevention of infant gastroesophageal reflux. J. Pediatr., 1983, Oct;103(4), 534-537.

16.    Orenstein S.R., Whitington P.F., Orenstein D.M.: The infant seat as treatment for gastroesophageal reflux. N. Engl. J. Med., 1983, Sep 29; 309(13), 760-763.

17.    Orenstein S.R.: Prone positioning in infant gastroesophageal reflux: is elevation of the head worth the trouble? J. Pediatr., 1990, Aug;117(2 Pt 1), 184-187.

18.    Tobin J.M., McCloud P., Cameron D.J.: Posture and gastroesophageal reflux: a case for left lateral positioning. Arch. Dis. Child., 1997, 76(3), 254-258.

19.    Bagucka B., De Schepper J., Peelman M., Van de Maele K., Vandenplas Y.: Acid gastro-esophageal reflux in the 10 degrees-reversed-Trendelenburg-position in supine sleeping infants. Acta Paediatr. Taiwan, 1999, Sep-Oct; 40(5), 298-301.

20.    Craig W.R., Hanlon-Dearman A., Sinclair C., Taback S., Moffatt M.: Metoclopramide, thickened feedings, and positioning for gastro-esophageal reflux in children under two years (Review). Cochrane reviews. The Cochrane Library 2007, Issue 3.

21.    Carroll A.E., Garrison M.M., Christakis D.A.: A systematic Review on Nonpharmacological and Nonsurgical Therapies for Gastroesophageal Reflux in Infants. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2002, 156, 109-113.

22.    Meyers W.F., Herbst J.J.: Effectiveness of possitioning therapy for gastroesophageal reflux. Pediatrics, 1982, 69, 768-772.

23.    Vandenplas Y., Sacre L.: Seventeen-hour continous esophageal pH monitoring in the newborn: evaluation of the influence of position in asymptomatic and symptomatic babies. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1985, 4, 356-361.

24.    Oyen N., Markestad T., Skaerven R., Irgens L.M., Helweg-Larsen K., Alm B., Norvenius G., Wennergren G.: Combined effects of sleeping position and prenatal risk factors in sudden infant death syndrome: the Nordic Epidemiological SIDS Study. Pediatrics, 1997, 100, 613-621.

25.    Skadberg B.T., Morild I., Markestad T.: Abandoning pronesleeping: effect on the risk of sudden infant death syndrome. J. Pediatr., 1998, 132, 340-343.

26.    Adams E.J., Chavez G.F., Steen D., Shah R., Iyasu S., Krous H.F.: Changes in the epidemiologic profile of sudden infant death syndrome as rates decline among California infants: 1990-1995. Pediatrics, 1998, 102, 1445-1451.

27.    Jeffery H.E., Magevand A., Page M.: Why the prone possition is a risk factor sudden infant death syndrome. Pediatrics, 1999, 104, 263-269.

28.    Ewer A.K., James M.E., Tobin J.M.: Prone and left lateral positioning reduce gastro-esophageal reflux in preterm infants Arch. Di. Child. Fet. Neonatal. Ed., 1999, 81, F201-205.

29.    Corvaglia L., Rotatori R., Ferlini M., Aceti A., Ancora G., Faldella G.: The effect of body positioning on gastroesophageal reflux in premature infants: evaluation by combined impedance and ph monitoring J. Ped., 2007, 151, 591-596.

30.    van Wijk M.P., Benninga M.A., Dent J., Lontis R., Goodchild L., McCall L.M., Haslam R., Davidson G.P., Omari T.: Effect of body position changes on posprandial gastroesophageal reflux and gastric emptying in healthy premature neonate. J. Ped., 2007, 151, 585-590.

31.    Omari T.I., Rommel N., Staunton E., Lontis R., Goodchild L., Haslam R.R., Dent J., Davidson G.P.: Paradoxical impact of body positioning on gastroesophageal reflux and gastric emptying in premature neonate. J. Ped., 2004, 145, 194-200.

32.    Orenstein S.R.: Effect of nonnutritive sucking on infant gastroesophageal reflux. Pediatr. Res., 1988, 24, 38-40.

33.    Zhao C.X., Yue X.H., Lu H., Xue X.D.: Effects of nonnutritive sucking on gastric emptying and gastroesophageal reflux in premature infants. Zhonghua Er Ke Za Zhi 2004, Oct;42(10), 772-776.

34.    Button B.M., Heine R.G., Catto-Smith A.G.: Chest Physiotherapy, gastro-oesophageal reflux, and arousal in infants with cystic fibrosis Arch. Dis. Child., 2004, 89, 435-439.

35.    Pinelli J., Symington A.: Non-nutritive sucking for promoting physiologic stability and nutrition in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4.

36.    Rocha A.D., Moreira M.E., Pimenta H.P., Ramos J.R., Lucena S.L.: A randomized study of the efficacy of sensory-motor-oral stimulation and non-nutritive sucking in very low birth weight infant Earl Hum. Dev., 2007, 83, 385-388.

37.    DiPietro J.A., Cusson R.M., Caughy M.O., Fox N.A.: Behavioral and physiologic effects of nonnutritivie sucking during gavage feeding in preterm infants. Pediatric. Research, 1994, 36, 207-214.

38.    Field T., Ignatoff E., Stringer S., Brennan J., Greenberg R., Widmayer S., Anderson G.C.: Nonnutritive sucking during tube feedings: Effects on preterm neonates in an intensive care unit. Pediatrics, 1982, 70, 381-384.

39.    Mattes R.D., Maone T., Wager-Page S., Beauchamp G., Bernbaum J., Stallings V., Pereira G.R., Gibson E., Russell P., Bhutani V.: Effects of sweet taste stimulation on growth and sucking in preterm infants. Journal of Obsteric, Gynecologic and Neonatal Nursing, 1996, 25, 407-414.

40.    Sehgal S.K., Prakash O., Gupta A., Mohan M., Anand N.K.: Evaluation of beneficial effects of nonnutritive sucking in preterm infants. Indian. Pediatr., 1990, 27, 263-266.

41.    Pickler R.H., Reyna B.A.: Effects of non-nutritive sucking on nutritive sucking, breathing and behavior during bottle feedings of preterm infants. Advances in Neonatal Care, 2004, 4, 226-234.

42.    Cignacco E., Hamers J.P., Stoffel L., van Lingen R.A., Gessler P., McDougall J., Nelle M.: The efficacy of non-pharmcological interventions in the management of procedural pain in preterm and term neonate. A systematc literature review. Eur. J. Pain. 2007, 11, 139-152.

43.    Cavataio F., Iacono G., Montalto G., Soresi M., Tumminello M., Carroccio A.: Clinical and pH-metric characteristics of gastroesophageal reflux secondary to cow’s milk protein allergy. Arch. Dis. Child. 1996, 75, 51-56.

44.    Colin D. Rudolph, Lynnette J. Mazur, Gregory S. Liptak, Robert D. Baker, John T. Boyle, Richard B. Colletti, William T. Gerson, Steven L. Werlin: Guidelines for evaluation and treatment of gastroesophageal reflux in infants and children: recommendation of the North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition. J. Pediatr. Nutr., 2001, 32(supl. 2), S1-S31.

45.    Orenstein S.R.: Gastroesophageal reflux. Pediatr. Res., 1999, 20, 24-28.

46.    Forget P., Arends J.W.: Cow’s milk protein allergy and gastroesophageal reflux. Eur. J. Pediatr., 1985, 144, 298-300.

47.    Tolia V., Lin C.H., Kuhns L.R.: Gastric empty using three different formulas in infants with gastroesophageal reflux. J. Pediatr. Gastr. Nutr., 1992, 15, 297-301.

48.    Billeaud C., Guillet J., Sander B.: Gastric emptying in infants with or without gastroesophageal reflux according to the type of milk. Eur. J. Clin. Nutr., 1990, 44, 577-583.

49.    Orenstein S.R., Magill H.L., Brooks P.: Thickening of infant feedings for therapy of gastroesophageal reflux. J. Pediatr., 1987, 110(2), 181-186.

50.    Orenstein S.R., Magill H.L., Brooks P.: Thickening of infant feedingsfor therapy gastroesophageal reflux in infants. J. Pediatr., 1992, 121(6), 913-915.

51.    Vandenplas Y., Hachimi-Idrissi S., Casteels A., Mahler T., Loeb H.: A clinical trial with an “anti-regurgitation” formula. E. J. Pediatr., 1994, 153(6), 419-423.

52.    Moya M., Juste M., Cortes E., Auxina A., Ortiz I.: Clinical evaluation of the different Therapeutic possibilites in the treatment of infant regurgitation (Valoracion clinica de las distinas posibilidades terpeuticas en el manejo de las regurgitaciones del lacante). Rev. Esp. Pediatr., 1999, 55(3), 219-223.

53.    Tolia V., Wuerth A., Shashidhar H., Peters J., Lin C.: A prospective study with an antiregurgitation (AR) formula in infants with gastroesophageal reflux (GER) symptoms. Gastrointest. Endosc., 1999, 49(4 part 2), AB186.

54.    Vanderhoof J.A., Mehra S., Bailey E.N., Kagey W.J., Slosberg E.J., Moran J.R., Harris C.L., Merkel K.L., Orenstein S.R.: Efficacy of prethickened formula in term infants with symptoms of gastroesophageal reflux (GER). Pediatr. Res., 1999, 45(4), 118A.

55.    Iacono G., Vetrano S., Cataldo F., Ziino O., Russo A., Lorello D., D’amico D., Di Rosa C., Le Moli C., Di Prima L., Giannitrapani L., Cavataio F.: Clinical trial with thickened feeding for treatment of regurgitation in infants. Dig. Liver. Dis., 2002, 34, 532-533.

56.    Wenzl T.G., Schneider S., Scheele F., Silny J., Heimann G., Skopnik H.: Effects of thickened feeding of gastroesophageal reflux in infants: a placebo-controlled crossover study using intraluminal ipedance. Pediatrics, 2003, 111(4), e355-359.

57.    Vanderhoof J.A., Moran J.R., Harris C.L., Merkel K.L., Orenstein S.R.: Efficacy of a pre-thickened infant formula: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled parallel group trial in 104 infants with symptomatic gastroesophageal reflux. Clin. Pediatr. (Phila)., 2003, Jul-Aug; 42(6), 483-495.

58.    Miyazawa R., Tomomasa T., Kaneko H., Morikawa A.: Effect of locust bean gum in anti-regurgitant milk on the regurgitation in uncomplicated gastroesophageal reflux. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2004, May; 38(5), 479-483.

59.    Xinias A., Mouane N., Le luyer B., Spiroglou K., Domertzidou V., Hauser B., Vandenplas Y.: Cornstarch thickened formula reduces oesophageal acid exposure time in infants. Dig. Liver. Dis., 2005, Jan; 37, 23-27.

60.    Corvaglia L., Ferlini M., Rotatori R., Paoletti V., Alessandroni R., Cocchi G., Faldella G.: Starch thickening of human milk is ineffective in reducing the gastroesophageal reflux in patern infants: a crossover study using intraluminal impedance. J. Pediatr., Feb 2006, 148(2), 265-268.

61.    Chao H.C., Vandenplas Y.: Effect of cereal-thickened formula and upright positioning on regurgitation, gastric emptying, and weight gain in infants with regurgitation. Nutrition, 2007, Jan; 23(1), 23-28.

62.    Chao H.C., Vandenplas Y.: Comparison of the effect of a cornstarch thickened formula and strengthened regular formula on regurgitation, gastric emptying and weight gain in infantile regurgitation. Dis. Esophagus., 2007, 20(2), 155-160.

63.    Miyazawa R., Tomomasa T., Kaneko H., Arakawa H., Morikawa A.: Effect of formula thickened with reduced concentration of locust bean gum on gastroesophageal reflux. Acta Paediatr., 2007, Jun; 96(6), 910-914.

64.    Huang R-C., Forbes D.A., Davies M.W.: Feed thickener for newborn infants with gastrooesophageal reflux (Review). Chochrane Reviews. The Cochrane Library 2007, Issue 3.

65.    Cucchiara S., Gobio-Casali L., Balli F., Magazzú G., Staiano A., Astolfi R., Amarri S., Conti-Nibali S., Guandalini S.: Cimetidine treatment of reflux esophagitis in children: an Italian multicentric study. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1989, 8, 150-156.

66.    Clark P., Robinson M.J.: Thickening milk feeds may cause necrotising enterocolitis Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed., 2004, 89, F280.

67.    Blond M.H., Chavet M.S., Lecuyer A.I., Ajam E., Henrot A., Gold F., Laugier J., Saliba E., Letenneur L.: Necrotizing enterocolitis and apnoeas-bradycardias of the preterm newborn Arch. Ped. 2003, 10, 102-109.

68.    Simeone D., Caria M.C., Miele E., Staiano A.: Treatment of childhood peptic esophagitis: a double-blind placebo-controlled trial of nizatidine. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1997, 25, 51-55.

69.    Orenstein S.R., Gremse D.A., Pantaleon C.D., Kling D.F., Rotenberg K.S.: Nizatidine for the treatment of pediatric gastroesophageal reflux symptoms: an open-label, mulitiple-dose, randomized, multicenter clinical trial in 210 children. Clinical Therapeutics, 2005, 27(4), 472-483.

70.    Kelly D.A.: Do H2 receptor antagonists have a therapeutic role in childhood? J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1994, 19, 270-276.

71.    Berezin S., Medow M.S., Glassman M., Newman L.J.: Use of the intraesophageal acid perfusion test in provoking nonspecific chest pain in children. J. Pediatr., 1989, 115, 709-712.

72.    Minella R., Basile P., Stalano A.: Ranitidine treatment in pediatry. Med. Univ., 1989, 2, 1-5.

73.    DeAngelis G., Banchini G.: Ranitidine in paediatric patients, a personal experience. Clin. Trials J., 1989, 26, 370-375.

74.    Chiba N., De Gara C.J., Wilkinson J.M., Hunt R.H.: Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology, 1997, 112, 1798-1810.

75.    McCarty-Dawson D., Sue S.O., Morrill B., Murdock R.H.: Ranitidine versus cimetidine in the healing of erosive esophagitis. Clin. Ther. 1996, 18, 1150-1160.

76.    Stacey J.H., Miocevich M.L., Sacks G.E.: The effect of ranitidine (as effervescent tablets) on the quality of life of GORD patients. Br. J. Clin. Pract., 1996, 50, 190-196.

77.    Rudolph C.D., Mazur L.J., Liptak G.S., Baker R.D., Boyle J.T., Colletti R.B., Gerson W.T., Werlin S.L.: North America.n Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Guidelines for evaluation and treatment of gastroesophageal reflux in children and infants: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition: J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2001, 32, S1-31.

78.    Vandenplas Y., Hassall E.: Mechanisms of gastroesophageal reflux and gastroesophageal reflux disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2002, 35, 119-136.

79.    Kelly D.A.: Do H2 receptor antagonists have a therapeutic role in childhood? J. Pediatr. Gasrtoenterol. Nutr., 1994, 19, 270-276.

80.    Hyman P.E., Garvey T.Q. 3rd, Abrams C.E.: Tolerance to intravenous ranitidine. J. Pediatr., 1987, 110, 794-796.

81.    Cothran D.S., Borowitz S.M., Sutphen J.L., Dudley S.M., Donowitz L.G.: Alteration of normal gastric flora in neonates receiving ranitidine. J. Perinatol., 1997, 17, 383-388.

82.    Klinkenberg-Knol E.C., Jansen J.M., Festen H.P., Meuwissen S.G., Lamers C.B.: Double-blind multicentre comparison of omeprazole and ranitidine in the treatment of reflux oesophagitis. Lancet 1987, 1, 349-351.

83.    Guillet R., Stoll B.J., Cotten C.M., Gantz M., McDonald S., Poole W.K., Phelps D.L.: National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network.: Association of H2-blocker therapy and higher incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics, 2006, 117,  e137-142.

84.    Graham P.L. 3rd, Begg M.D., Larson E., Della-Latta P., Allen A., Saiman L.: Risk Factors for Late Onset Gram-Negative Sepsis in Low Birth Weight Infants Hospitalized in the Neonatal Intensive Care Unit. Ped. Inf. Dis. J., 2006, 25, 113-117.

85.    Beck-Sague C.M., Azimi P., Fonseca S.N., Baltimore R.S., Powell D.A., Bland L.A., Arduino M.J., McAllister S.K., Huberman R.S., Sinkowitz R.L:. Bloodstream infections in neonatal intensive care unit patients: results of a multicenter study. Pediatr. Infect. Dis. J., 1994, 13, 1110-1116.

86.    Graham P.L. 3rd, Morel A.S., Zhou J., Wu F., Della-Latta P., Rubenstein D., Saiman L.: Epidemiology of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus in the neonatal intensive care unit. Infect. Control. Hosp. Epidemiol., 2002, 23, 677-682.

87.    Saiman L., Ludington E., Dawson J.D., Patterson J.E., Rangel-Frausto S., Wiblin R.T., Blumberg H.M., Pfaller M., Rinaldi M., Edwards J.E., Wenzel R.P., Jarvis W.: National Epidemiology of Mycoses Study Group: Risk factors for Candida species colonization of neonatal intensive care unit patients. Pediatr. Infect. Dis. J., 2001, 20, 1119-1124.

88.    Saiman L., Ludington E., Pfaller M., Rangel-Frausto S., Wiblin R.T., Dawson J., Blumberg H.M., Patterson J.E., Rinaldi M., Edwards J.E., Wenzel R.P., Jarvis W.: Risk factors for candidemia in neonatal intensive care unit patients: the National Epidemiology of Mycosis Survey study group. Pediatr. Infect. Dis. J., 2000, 19, 319-324.

89.    Driks M.R., Craven D.E., Celli B.R., Manning M., Burke R.A., Garvin G.M., Kunches L.M., Farber H.W., Wedel S.A., McCabe W.R.: Nosocomial pneumonia in intubated patients given sucralfate as compared with antacids or histamine type 2 blockers: the role of gastric colonization. N. Engl. J. Med., 1987, 317, 1376-1382.

90.    Sontag S.J.: The medical management of reflux esophagitis. Role of antacids and acid inhibition. Gastroenterol. Clin. North Am., 1990, 19, 683-712.

91.    Vigneri S., Termini R., Leandro G., Badalamenti S., Pantalena M., Savarino V., Di Mario F., Battaglia G., Mela G.S., Pilotto A.: A comparison of five maintenance therapies for reflux esophagitis. N. Engl. J. Med., 1995, 333, 1106-1110.

92.    Hassall E., Israel D., Shepherd R., Radke M., Dalväg A., Sköld B., Junghard O., Lundborg P.: Omeprazole for treatment of chronic erosive esophagitis in children: a multicenter study of efficacy, safety, tolerability and dose requirements. International Pediatric Omeprazole Study Group. J. Pediatr., 2000, 137, 800-807.

93.    Cucchiara S., Minella R., Iervolino C., Franco M.T., Campanozzi A., Franceschi M., D’Armiento F., Auricchio S.: Omeprazole and high dose ranitidine in the treatment of refractory reflux oesophagitis. Arch. Dis. Child., 1993, 69, 655-659.

94.    Williams C., McColl K.E.: Review article: proton pump inhibitors and bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol. Ther., 2006, 23, 3-10.

95.    Graham P.L., Begg M.D., Larson E.: Risk Factors for Late Onset Gram-Negative Sepsis in Low Birth Weight Infants Hospitalized in the Neonatal Intensive Care Unit Ped. Inf. Dis. J., 2006.

96.    Croom K.F., Scott L.J.: Lansoprazole in the treatment of gastroesophageal reflux disease in children and adolescents. Drugs 2005, 65 (15), 2129-2135.

97.    Gunasekaran T.S., Hassall E.G.: Efficacy and safety of omeprazole for severe gastroesophageal reflux in children. J. Pediatr., 1993, 123, 148-154.

98.    Kato S., Ebina K., Fujii K., Chiba H., Nakagawa H.: Effect of omeprazole in the treatment of refractory acid-related diseases in childhood: endoscopic healing and twenty-four-hour intragastric acidity. J. Pediatr.,1996, 128, 415-421.

99.    De Giacomo C., Bawa P., Franceschi M., Luinetti O., Fiocca R.: Omeprazole for severe reflux esophagitis in children. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1997, 24, 528-532.

100.    Alliët P., Raes M., Bruneel E., Gillis P.: Omeprazole in infants with cimetidine-resistant peptic esophagitis. J. Pediatr., 1998, 132, 352-354.

101.    Strauss R.S., Calenda K.A., Dayal Y., Mobassaleh M.: Histological esophagitis: clinical and histological response to omeprazole in children. Dig. Dis. Sci., 1999, 44, 134-139.

102.    Klinkenberg-Knol E.C., Nelis F., Dent J., Snel P., Mitchell B., Prichard P., Lloyd D., Havu N., Frame M.H., Roman J., Walan A.: Long-Term Study Group: Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease: efficacy, safety, and influence on gastric mucosa. Gastroenterology, 2000, 118, 661-669.

103.    Mandel K.G., Daggy B.P., Brodie D.A., Jacoby H.I.: Review article: alginate-raft formulation in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment Pharmacol. Ther., 2000, 14, 669-690.

104.    Buts J.P., Barudi C., Otte J.B.: Double-blind controlled study on the efficacy of sodium alginate (Gaviscon) in reducing gastroesophageal reflux assesed by 24-h continous pH monitoring in infants and children. Eur. J. Pediatr., 1987, 146, 156-158.

105.    Buono R., Wenzl T.G., Ball G., Keady M., Thomson M.: Effect of Gaviscon Infant on gastro-oesophageal reflux in infants assessed by combined intraluminal impedance/pH. Arch. Dis. Child., 2005, 90, 460-463.

106.    Miller S.: Comparison of the efficacy and safety of a new aluminium-free paediatric alginate preparation and placebo in infants with recurrent gastrooesophageal reflux. Curr. Med. Res. Opin., 1999, 15, 160-168.

107.    Weldon A.P., Robinson M.J.: Trial of Gaviscon in the treatment of gastroesophageal reflux in infancy. Aust. Paediat. J., 1972, 8, 279-281.

108.    Le Luyer B., Mougenot J.F., Mashako L., Chapoy P., Olives J.P., Morali A., Chevallier B., Ginies J.L., Dupont C., Dagorne M.: Multicenter study of sodium alginate in the treatment of regurgitation in infants. Ann. Pediatr., (Paris) 1992, 39, 635-640.

109.    Iacono G., Carroccio A., Montalto G., Cavataio F., Ippolito S., Kazmierska I., Balsamo V.: Magnesium hydroxide and aluminium hydroxide in the treatment of gastroesophageal reflux. Minerva Pediat., 1991, 43, 797-800.

110.    Tsou V.M., Young R.M., Hart M.H., Vanderhoof J.A.: Elevated plasma aluminium levels in normal infants receiving antacids containing aluminium. Pediatrics, 1991, 87, 148-151.

111.    Woodard-Knight L., Fudge A., Teubner J., Simmer K.: Aluminium absorption and antacid therapy in infantcy. J. Pediatr. Child. Health 1992, 28, 257-259.

112.    Sedman A.: Aluminium toxicity in childhood. Pediatr. Nephrol., 1992, 6, 383-393.

113.    Aluminium toxicity in infants and children. American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. Pediatrics, 1996, 97, 413-416.

114.    Klein G.L.: Metabolic bone disease of total parenteral nutrition. Nutrition, 1998, 14, 149-152.

115.    De Loore I., Van Ravensteyn H., Ameryckx L.: Domperidone drops in the symptomatic treatment of chronic paediatric vomiting and regurgitation. A comparison with metoclopramide. Postgrad. Med. J., 1979, 55(Suppl 1), 40-42.

116.    Leung A., Lai P.: Use ofmetoclopramide for the treatment of gastroesophageal reflux in infants and children. Current Theraputic Research, 1984, 36(5), 911-915.

117.    Tolia V., Calhoun J., Kuhns L., Kauffman R.E.: Randomized, prospective double-blind trial of metoclopramide and placebo for gastroesophageal reflux in infants. J. Pediatr., 1989, 115(1), 141-145.

118.    Antonson D., Kaufman S., Vanderhoof J.: Parallel double-blind study on the efficacy of metoclopramide in treating gastroesophageal reflux in infants. Gastroenterology, 1988, 94(5), A9.

119.    Bellissant E., Duhamel J.F., Guillot M., Pariente-Khayat A., Olive G., Pons G.: The triangular test to assess the efficacy of metoclopramide in gastroesophageal reflux. Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61(3), 377-384.

120.    Pons G., Duhamel J.F., Guillot M., Gouyon J.B., d’Athis P., Richard M.O., Rey E., Moran C., Bouglé D., Bellissant E.: Dose-response study of metoclopramide in gastroesophageal reflux in infancy. Fundam. Clin. Pharmacol., 1993, 7(3-4), 161-166.

121.    Machida H.M., Forbes D.A., Gall D.G., Scott R.B.: Metoclopramide in gastroesophageal reflux of infancy. J. Pediatr., 1988, 112(3), 483-487.

122.    Putnam P.E., Orenstein S.R., Wessel H.B., Stowe R.M.: Tardive dyskinesia associated with use of metoclopramide in a child. J. Pediatr., 1992, 121, 983-985.

123.    Ng S., Gomez J.M., Rajadurai V.S., Saw S., Quak S.: Establishing enteral feeding in preterm infants with feeding intolerance: a randomized controlled study of low-dose erythromycin. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2003, 37, 554-558.

124.    Costalos C., Gounaris A., Varhalarna E., Kokori F., Alexiou N., Kolovou E.: Erythromycin as a prokinetic agent in preterm infants. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2002, 34, 23-25.

125.    Ng P.C., So K.W., Fung K.S., Lee C.H., Fok T.F., Wong E., Wong W., Cheung K.L., Cheng A.F.: Randomised controlled study of oral erythromycin for treatment of gastrointestinal dysmotility in preterm infants. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal. Ed., 2001, 84, FI77-FI82.

126.    Sekteera W., Nuntnarumit P., Supapannachart S.: Oral erythromycin for treatment of feeding intolerance in preterm infants: a preliminary report. J. Med. Assoc. Thai., 2002, 85(suppl4), Sl 177-182.

127.    Stenson B.J., Middlemist L., Lyon A.J.: Influence of erythromycin on establishment of feeding in preterm infants: observations from a randomised controlled trial. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal. Ed., 1998, 79, F212-F214.

128.    El Hennawy A.A., Sparks J.W., Armentrout D., Huseby V., Berseth C.L.: Erythromycin fails to improve feeding outcomes in feeding-intolerant preterrn infants. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2003, 37, 281-286.

129.    Costalos C., Gavrili V., Skouteri V., Gounaris A.: The effect ol low-dose erythromycin on whole gastrointestinal transit time of preterm infants. Early Hum. Dev., 2001, 65, 691-696.

130.    Oei J., Lui K.: A placebo-controlled trial of low-dose erythromycin to promote feed tolerance in preterm infants. Acta Paediatr., 2001, 90, 904-908.

131.    Patole S.K., A1monte R., Kadalraja R., Tuladhar R., Muller R., Whitehall J.S.: Can prophylactic oral erythromycin reduce time to full enteral feeds in preterm neonates? Int. J. Clin. Pract., 2000, 54, 504-508.

132.    Chicella M.F., Batres L.A., Heesters M.S., Oice J.E.: Prokinetic Drug Therapy in Children: A Review of Current Options. Ann. Pharmacother., 2005, 39, 706-711.

133.    Euler A.R.: Use of bethanechol for the treatment of gastroesophageal reflux. J. Pediatr., 1980, 96, 321-324.

134.    Levi P., Marmo F., Saluzzo C., Dell’Olio D., Ansaldi N., Giuliani L., Guardamagna O., Mostert M., Ponzone A.: Bethanechol versus antiacids in the treatment of gastroesophageal reflux. Helv. Paediatr., Acta, 1985, 40, 349-359.

135.    De Loore I., Van Ravensteyn H., Ameryckx L.P.: Domperidone drops in the symptomatic treatment of chronic paediatric vomiting and regurgitation. A comparison with metoclopramide. Postgrad. Med. J., 1979, 55, 40-42.

136.    Bines J.E., Quinlan J.E., Treves S., Kleinman R.E., Winter H.S.: Efficacy of domperidone in infants and children with gastroesophageal reflux. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1992, 14, 400-405.

137.    Carroccio A., Iacono G., Montalto G., Cavataio F., Soresi M., Notarbartolo A.: Domperidone plus magnesium hydroxide and aluminum hydroxide: a valid therapy in children with gastroesophageal reflux. A double-blind randomized study versus placebo. Scand. J. Gastroenterol., 1994, 29, 300-304.

138.    Augood C., MacLennan S., Gilbert R., Logan S.: Cisapride treatment for gastro-oesophageal reflux in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.: CD002300. DOI: 10.1002/14651858.CD002300.

139.    Dalby-Payne J.R., Morris A.M., Craig J.S.: Metaanalysis of randomized controlled trials on the benefits and risks of using cisapride for the treatment of gastroesophageal reflux in children. J. Gastr. Hepatol., 2003, 18, 196-202.

140.    Cohen R.C., O’Loughlin E.V., Davidson G.P., Moore D.J., Lawrence D.M.: Cisapride in the control of symptoms in infants with gastroesophageal reflux. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Pediatr., 1999, 134, 287-292.

141.    Cucchiara S., Staiano A., Capozzi C., Di Lorenzo C., Boccieri A., Auricchio S.: Cisapride for gastro-oesophageal reflux and peptic oesophagitis. Arch. Dis. Child., 1987, 62, 454-457.

142.    Escobar Castro H., Bettas Ferrero G., Suarez Cortina L., Camarero Salces C., Lima M.: (Efectividad del Cisapride en el tratamiento del reflujo gastroesofagico (R.G.E.) en ninos. valoracion de un estudio a doble ciego). An. Esp. Pediatr., 1994, 40(1), 5-8.

143.    Scott R.B., Ferreira C., Smith L., Jones A.B., Machida H., Lohoues M.J., Roy C.C.: Cisapride in pediatric gastroesophageal reflux. J. Ped. Gastroenterol. Nutr., 1997, 25, 499-506.

144.    Van Eygen M., Van Ravensteyn H.: Effect of cisapride on excessive regurgitation in infants. Clin. Ther., 1989, 11(5), 669-677.

145.    Vandenplas Y., De Roy C., Sacre L.: Cisapride decreases prolonged episodes of reflux in infants. J. Ped. Gastroenterol. Nutr., 1991, 12, 44-47.

146.    Greally P., Hampton F.J., MacFadyen U.M., Simpson H.: Gaviscon and Carobel compared with cisapride in gastro-oesophageal reflux. Arch. Dis. Child., 1992, 67, 618-621.

147.    Vandenplas Y., Belli D.C., Benatar A., Cadranel S., Cucchiara S., Dupont C., Gottrand F., Hassall E., Heymans H.S., Kearns G., Kneepkens C.M., Koletzko S., Milla P., Polanco I., Staiano A.M.: The role of cisapride in the treatment of pediatric gastroesophageal reflux. The European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1999, 28, 518-552.

148.    Riagno R.L., Kikkert M.A., Mirmiran M., Conrad C., Baldwin R.B.: Cisapride Decreases Gastroesophageal reflux in Preterm Infants. Pediatrics, 2001, 107, e58.

149.    Dubin A., Kikkert M., Mirmiran M., Ariagno R.: Cisapride Associated With QTc Prolongation in Very Low Birth Weight Preterm Infants. Pediatric, 2001, 107 (6), 1313-1316.

150.    Levy J., Hayes C., Kern J., Harris J., Flores A., Hyams J., Murray R., Tolia V.: Does cisapride influence cardiac rhythm? Results of a United States multicenter, double-blind, placebo-contolled pediatric study. Journal of PediatricGastroenterology and Nutrition, 2001, 32, 458-463.

151.    Omari T.I., Benninga M.A., Sansom R.N., Dent J., Davidson G.P.: Effect of nbaclofen on esophagogastric motility and gastroesophageal reflux in children with gastroesophageal reflux disease: a randomized controlled trial. J. Pediatr., 2006, Oct; 149(4), 468-474.

152.    Lobe T.E.: The current role of laparoscopic surgery for gastroesophageal reflux disease in infants and children. Surg. Endosc., 2007, 21, 167-174.

153.    Spitz L., McLeod E.: Gastroesophageal reflux. Semin. Pediatr. Surg., 2003, 12, 237-224.

154.    Van der Zee D.C., Arends N.J., Bax N.M.: The value of 24-hr pH study in evaluating the results of laparoscopic antireflux surgery in children. Surg. Endosc., 1999, 13, 918-921.

155.    Sulivan E.M., Pelletier E.M., Richter J.E.: Use of acid reduction therapy and medical costs among medically vs surgically managed GERD patients. Am. J. Gastroenterol., 2002, 97, S239.

156.    Spechler S.J., Lee E., Ahnen D., Goyal R.K., Hirano I., Ramirez F., Raufman J.P., Sampliner R., Schnell T., Sontag S., Vlahcevic Z.R., Young R., Williford W.: Long-term outcome of medical and surgical therapies for gastroesophageal reflux disease: follow-up of a randomized controlled trial. JAMA, 2001, 285, 2331-2338.

157.    Tovar J.A., Olivares P., Diaz M., Pace R.A., Prieto G., Molina M.: Functional results of laparoscopic fundoplication in children. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.,1998, 26, 429-431.

158.    Rothenberg S.S.: Experience with 220 consecutive laparoscopic Nissen fundoplications in infants and children. J. Pediatr. Surg., 1998, 33, 274-278.

159.    Bais J.E., Bartelsman J.F., Bonjer H.J., Cuesta M.A., Go P.M., Klinkenberg-Knol E.C.: Laparoscopic or conventional Nissen fundoplication for gastroesophageal reflux disease: randomised clinical trial. Lancet, 2000, 355, 170-174.

160.    Rantanen T.K., Salo J.A., Sipponen J.T.: Fatal and life-threatening complications in antireflux surgery: analysis of 5502 operations. Br. J. Surg., 1999, 86, 1573-1577.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Joanna Friedman-Gruszczyńska

Klinika Pediatrii IP-CZD
Al. Dzieci Polskich 20,
04-730 Warszawa
joanna@friedman.pl