Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,4,cz.I; 885-890

Zakażenia grzybicze u noworodka – diagnostyka, terapia i profilaktyka

Dorota Pawlik, Ryszard Lauterbach


Klinika Neonatologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum, Kraków
Kierownik: prof. dr hab. med. R. Lauterbach

Autorzy przedstawiają aktualne dane dotyczące zagadnienia rozpoznawania i leczenia zakażeń grzybiczych u noworodków, zwracając szczególną uwagę na postępowanie profilaktyczne w grupie nowo-rodków najbardziej niedojrzałych.

W oparciu o wyniki meta-analiz i klinicznych randomizowanych badań kontrolnych, a także na podstawie własnych doświadczeń, przedstawiają propozycje schematu postępowania zarówno diagnostyczno-terapeutycznego w zakażeniach grzybiczych ze szczególnym uwzględnieniem noworodków z bardzo małą masą urodzeniową ciała. Omówiono także zasady stosowania postępowania profilaktycznego.

WSTĘP

Pomimo stałego postępu w opiece medycznej nad urodzonym przedwcześnie noworodkiem, uogólnione infekcje grzybicze stanowią nadal istotne zagrożenie dla życia i zdrowia najbardziej niedojrzałych dzieci. W ciągu pierwszego miesiąca życia około 60% noworodków z bardzo małą urodzeniową masą ciała (VLBW <1500 g) zostaje skolonizowanych drożdżakiem Candida albicans. Według niektórych danych, aż u 20% tych wcześniaków może dojść do zachorowania na posocznicę grzybiczą (1). Patogen ten jest trzecim, co do częstości, mikroorganizmem izolowanym w przypadku pierwszego epizodu późnej posocznicy u VLBW (2). U noworodków VLBW, zgony w przebiegu posocznicy grzybiczej zdarzają się dwukrotnie częściej w porównaniu do występujących w przebiegu innych zakażeń (3). Wystąpienie posocznicy grzybiczej u wcześniaków z VLBW podnosi ryzyko zgonu w tej grupie pacjentów z 7% do 28% (4). Należy ponadto podkreślić, iż przebycie u tych dzieci infekcji grzybiczej w okresie noworodkowym koreluje ze znacznego stopnia zaburzeniami rozwoju neurologicznego, stwierdzanymi w okresie 18-22 miesiąca życia. Należą do nich przede wszystkim mózgowe porażenie dziecięce, zaburzenia widzenia w tym retinopatia wcześniacza (ROP), niedosłuch oraz obniżony wskaźnik rozwoju <70 w teście Bayleya (3, 5). Przyczyną zwiększonego ryzyka zachorowania na posocznicę grzybiczą jest u noworodków z VLBW przede wszystkim niedojrzałość obronnych mechanizmów immunologicznych oraz inwazyjność procedur stosowanych w oddziałach intensywnej opieki noworodkowej. Znacznie zwiększają ryzyko zachorowania także takie czynniki jak urodzeniowa masa ciała < 750 g, stosowanie w pierwszych 3 dobach życia antybiotyków, szczególnie z grupy cefalosporyn, oraz wprowadzenie żywienia enteralnego dopiero po 3 dobie życia.

DIAGNOSTYKA I TERAPIA ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH


Stosowanie coraz większej liczby antybiotyków, skutecznych w walce z bakteriami powoduje, iż umieralność z powodu zakażeń bakteryjnych wyraźnie spada. Równocześnie można jednak zauważyć wzrost liczby infekcji grzybiczych i związaną z tym zjawiskiem zwiększoną umieralność. Klasyfikacja tych mikroorganizmów, ważnych z klinicznego punktu widzenia, wyróżnia 3 grupy grzybów: są to drożdże, pleśnie oraz grzyby dimorficzne, które przyjmują postać bądź drożdży bądź pleśni w zależności od warunków środowiskowych. Przykładem drożdży jest CandidaCryptococcus a w grupie pleśni do najważniejszych należy zaliczyć Aspergillus. Istotnymi, z klinicznego punktu widzenia, przedstawicielami grzybów dimorficznych, przyjmujących w temperaturze ciała postać drożdży a w niższych temperaturach środowiska pleśni, są gatunki Histoplasma, Coccidioides i Blastomyces. Najbardziej rozpowszechnionym mikroorganizmem wśród grzybów jest Candida sp. Znajduje się on między innymi na skórze, okolicy odbytu czy w drogach rodnych matki i w okresie okołoporodowym zwykle dochodzi do kolonizacji organizmu noworodka tym drożdżakiem.

JAK DIAGNOZOWAĆ INFEKCJĘ GRZYBICZĄ U NOWORODKA?


W przypadku Candida sp. do izolacji drożdży we krwi wystarczająca jest zwykła pożywka, jakiej używa się do wykonywania badania bakteriologicznego. Ważnym jest, aby pobrać odpowiednio dużą objętość materiału do badania (1,5-2 ml krwi). Ostatnio coraz częściej wykorzys-tuje się w diagnozowaniu inwazyjnych postaci grzybic oznaczanie w płynach biologicznych wysoce immunogennych składników ściany komórkowej grzybów. Do nich należy antygen mannanowy, przydatny w diagnozowaniu kandydozy, galaktomannanowy, charakterystyczny dla rodzaju Aspergillus, a także 1-3β-D-glukan, który jest składową zewnętrznej części ściany komórkowej zarówno saprofitycznych jak i patogennych grzybów (15). Czułym (90% czułości) i swoistym (84-100%) testem, w którym oznacza się obecność 1-3β-D-glukanu jest Fungitec-G. Test ten wykrywa stężenie 1 pg glukanu w 1 ml krwi. Oznaczanie stężenia glukanu we krwi może być bardzo pomocne w ustaleniu rozpoznania endogennego grzybiczego zapalenia gałki ocznej (wartość powyżej 20 pg/ml) jak również w ocenie skuteczności stosowanej terapii przeciwgrzybiczej. Kolejnym narzędziem diagnostycznym w rozpoznawaniu grzybic jest technika PCR.

Do badań, które wykonuje się w czasie diagnozowania infekcji grzybiczej należy również ultrasonograficzna ocena narządów wewnętrznych i mózgu, echokardiografia serca, badanie okulistyczne, ocena płynu mózgowo-rdzeniowego oraz badanie ogólne i posiew moczu.

JAK LECZYĆ INWAZYJNĄ POSTAĆ GRZYBICY U NOWORODKA?


Aktualnie stosowane leki przeciwgrzybicze można podzielić na 4 grupy. Są to związki polienowe, do których należy amfoterycyna B w kilku różnych postaciach. Następną, najbardziej liczną grupą mykostatyków są azole, z ketokonazolem, flukonazolem i worykonazolem. Kolejną grupą są leki hamujące syntezę 1-3β-D-glukanu, do których należy między innymi kaspofungina. Odmienną od wymienionych grup chemioterapeutyków przeciwgrzybiczych jest flucytozyna.

Jednym z najczęściej stosowanych leków w terapii inwazyjnych postaci grzybicy jest amfoterycyna B. Jest to chemioterapeutyk grzybobójczy, o szerokim spektrum działania, polegającym na wiązaniu się z ergosterolem ścian komórkowych mikroorganizmów i uszkadzaniu ich szczelności. Aktualnie występuje kilka postaci tego leku. Klasyczna amfoterycyna B z dodatkiem soli żółciowych, jako czynnika ułatwiającego rozpuszczalność (deoxycholate) o nazwie fungizone, jest grzybobójczym preparatem, wykazującym szerokie spektrum działania. Silnie wiąże się z białkami osocza i wykazuje słabą penetrację do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Dawki zależne są od stanu pacjenta i postaci choroby. Zwykle wynoszą 0,5-1,5 mg/kg m.c./24 h. Czynnikami nasilającymi nefrotoksyczność leku jest równoczesne stosowanie furosemidu, indometacyny oraz zbyt niska podaż płynów. Toksyczność leku została obniżona poprzez zastosowanie lipidowych nośników amfoterycyny B (Amphotericin B Lipid Complex). Do takich postaci należą: abelcet, AmBisome – który jest formą liposomalną amfoterycyny B oraz Amphocil – stanowiący postać koloidalną. Postacie lipidowe amfoterycyny wykazują mniejsze stężenie w nerkach natomiast istotnie wyższe w płucach, wątrobie i śledzionie. Postać liposomalna leku uzyskuje wysokie stężenie w tkance mózgowej. Dawkowanie postaci lipidowej jest odmienne od amfoterycyny liposomalnej.

W przypadku pierwszego preparatu dawki wynoszą 2,5-5 mg/kg m.c./24 h a dla AmBisome odpowiednio 3-5 a nawet do 7 mg/kg m.c./24 h (16, 17, 18). Dawkowanie postaci kolodialnej jest podobne do liposomalnej formy i wynosi 3-4 mg/kg m.c./24 h. Należy przy tym podkreślić, iż dawka inicjacyjna zarówno w przypadku postaci liposomalnej jak i koloidowej wynosi 1 mg/kg m.c./24 h.

Kolejnym lekiem stosowanym w terapii grzybicy, zwłaszcza OUN jest flucytozyna. Z uwagi na szybko narastającą oporność stosujemy flucytozynę najczęściej w połączeniu z amfoterycyną B, co stanowi standardowe postępowanie w przypadku kandydozy OUN. W organizmie flucytozyna ulega biotransformacji do 5-fluorouracylu, który hamuje syntezę kwasów nukleinowych. Objawami niepożądanymi leczenia może być trombocytopenia, leukopenia czy biegunka. Flucytozynę podajemy doustnie zwykle w 4 dawkach w ilości 12,5-37,5 mg/kg m.c./24 h.

Ważną grupę leków przeciwgrzybiczych stanowią azole. Należą do nich takie preparaty jak flukonazol, ketokonazol czy względnie nowy lek o nazwie worykonazol. Wywierają działanie hamujące syntezę ergosterolu niezbędnego do syntezy błony komórkowej grzyba. Czołowym przedstawicielem azoli jest flukonazol, opisany w części dotyczącej profilaktyki zakażeń grzybiczych. Pochodną triazolu jest worykonazol, który hamuje przebieg zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14 aya-sterolu, prowadząc do zaburzeń syntezy ergosterolu i zniszczenia ściany komórkowej grzyba. Działanie worykonazolu jest zależne od dawki. Spektrum tego leku jest znacznie szersze od flukonazolu, gdyż wykazuje aktywność mykostatyczną wobec Candida crusei, Candida glabrata, Candida guillermondi a także wobec Aspergillus sp. Dawkowanie leku najczęściej zalecane to 2-krotna w ciągu doby podaż 6-8 mg/kg m.c., lub według innych autorów 3-krotna dawka 8 mg/kg m.c (19). Worykonazol, podobnie jak jego starszy poprzednik, dobrze penetruje do OUN. Zwykle stosowany jest w sytuacji oporności drożdży Candida na flukonazol (20, 21).

Przedstawicielem leków hamujących syntezę 1-3β-D-glukanu jest grzybobójczy kaspofungin. Wykazuje skuteczność wobec wszystkich przedstawicieli rodzaju Candida a także wobec Aspergillus sp. Podawany wyłącznie dożylnie w dawce 1-2 mg/kg m.c./24 h, przy czym obowiązuje monitorowanie stężenia potasu i wapnia zjonizowanego w surowicy krwi (22, 23).

Należy pamiętać, iż częstym źródłem infekcji grzybiczych może być cewnik naczyniowy, który w chwili rozpoznania grzybicy powinien zostać usunięty. Czas leczenia infekcji grzybiczych jest zwykle dłuższy w porównaniu do terapii zakażeń bakteryjnych. Wynosi on minimum 14 dni od rozpoczęcia podaży leku. Zwłaszcza jest to konieczne w sytuacji umiejscowienia się infekcji w OUN

PROPOZYCJA REKOMENDACJI POSTĘPOWANIA W ZAKAŻENIACH GRZYBICZYCH

1. Infekcje grzybicze stanowią istotne zagrożenie dla życia i zdrowia dziecka w okresie noworodkowym a czynnikami zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia jest stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania (szczególnie cefalosporyn III generacji), cewników naczyniowych, oraz niedojrzałość i mała masa urodzeniowa ciała (LOE*-1).

2. Standardem postępowania w leczeniu grzybic jest łączenie preparatu grzybobójczego np. jednej z postaci amfoterycyny B oraz leku mykostatycznego np. flukonazolu przy czym należy zawsze oceniać wrażliwość patogenu na zastosowane leki przeciwgrzybicze (GOR**-B).

3. W stosowaniu amfoterycyny B postać leku należy dobierać zgodnie z postacią kliniczną grzybicy – w zależności od zajętego procesem chorobowym narządu: postać liposomalna: mózg, śledziona; postać klasyczna: mózg, nerki; postać lipidowa: płuca, wątroba, śledziona (GOR**-B).

4. Przy braku poprawy klinicznej, należy kontrolować skuteczność stosowanych leków gdyż może dochodzić w czasie leczenia do powstania oporności i w związku z tym wystąpienia konieczności zmiany preparatu. Jedną z możliwości oceny skuteczności leczenia jest monitorowanie stężenia antygenów grzybiczych w surowicy krwi (GOR**-C).

PROFILAKTYKA ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH U DZIECI PRZEDWCZEŚNIE URODZONYCH.JAKI LEK STOSOWAĆ W PROFILAKTYCE?

Na podstawie dotychczasowych danych przedstawionych w wielu publikacjach i obserwacji własnych, lekiem, który najlepiej nadaje się do stosowania w profilaktyce zakażeń grzybiczych jest flukonazol (11, 12). Nie działa on grzybobójczo ale hamuje wzrost Candida albicans, Candida lusitanie, Candida tropicalis i Candida parapsilosis. Aczkolwiek, w przypadku C. parapsilosis, coraz częściej spotyka się oporne mikroorganizmy na ten lek. Flukonazol jest całkowicie nieskuteczny wobec Candida crusei oraz Candida glabrata. Lek rozpuszcza się w wodzie i wykazuje znacznego stopnia biodostępność, co oznacza, iż podany doustnie jest dobrze przyswajany z przewodu pokarmowego już po 2 tygodniu życia. Z powodu słabej zdolności wiązania się z białkami osocza, flukonazol bardzo dobrze penetruje do ośrodkowego układu nerwowego, a także do wielu narządów wewnętrznych. Podany drogą infuzji dożylnej w 80% jest wydzielany w niezmienionej formie przez nerki a w 20% przez przewód pokarmowy. Stosowany równocześnie z midazolamem, kofeiną czy fenytoiną powoduje wzrost stężenia tych leków w osoczu. W pierwszych dobach życia, flukonazol posiada długi czas półtrwania w osoczu, który wynosi około 90 godzin a pod koniec pierwszego tygodnia życia skraca się do 70 godzin. Dopiero w drugim miesiącu życia czas półtrwania leku osiąga wartość około 30 godzin. Przy profilaktycznym stosowaniu flukonazolu nie obserwowano podwyższonego stężenia transaminaz w osoczu krwi (6, 7). W jednej z ostatnich publikacji, opartej na analizie retrospektywnej wyników uzyskanych u 277 noworodków z ELBW (z urodzeniową masą ciała < 1000 g) autorzy wykazali, statystycznie znamienny, przejściowy wzrost stężenia bilirubiny związanej z kwasem glukuronowym w grupie dzieci, u których stosowano profilaktyczną podaż flukonazolu w porównaniu do grupy kontrolnej. Jednakże w chwili wypisu do domu liczba dzieci z rozpoznaną cholestazą nie różniła się w obu analizowanych grupach (8).

Ostatnio Ozturk M.A. i wsp. (9) w badaniu prospektywnym obserwacyjnym, obejmującym prawie 4000 noworodków, wśród których 40% było wcześniakami, wykazali, iż w profilaktyce inwazyjnej postaci zakażenia Candida albicans, stosowana doustnie nystatyna w dobowej dawce 100 000 jednostek, podawanej w odstępach 8-godzinnych, istotnie statystycznie zmniejszała częstość występowania tej jednostki chorobowej. U 47% dzieci, u których nie stosowano profilaktyki przy obecności Candida albicans w stolcu, dochodziło do rozwoju inwazyjnej postaci choroby, podczas gdy w grupie pacjentów, u których stosowano profilaktyczną podaż nystatyny, tylko u 20% z nich rozwinęła się inwazyjna postać choroby. Szczególnie istotną różnicę obserwowano w grupach noworodków VLBW.

GRUPY NOWORODKÓW NARAŻONYCH NA ZAKAŻENIE, DAWKOWANIE FLUKONAZOLU, OKRES STOSOWANIA

Grupą narażoną na zakażenia grzybicze są noworodki urodzone przedwcześnie, z bardzo małą urodzeniową masą ciała, a szczególnie dzieci z niewiarygodnie małą urodzeniową masą ciała (ILBW <750 g), które leczone są antybiotykami o szerokim spektrum. W sytuacji obniżonej odporności komórkowej u tych dzieci, podaż antybiotyków o szerokim spektrum działania prowadzi do wyniszczenia flory bakteryjnej w przewodzie pokarmowym. W następstwie tego dochodzi do nadmiernego rozwoju grzybów. Dalszym etapem poprzedzającym objawy kliniczne zakażenia grzybiczego jest translokacja mikroorganizmów, najczęściej drożdżaków, do naczyń limfatycznych i krwionośnych. Kolejnym czynnikiem ryzyka rozwinięcia się inwazyjnej postaci zakażenia jest kaniulacja naczyń tętniczych i żylnych, zwłaszcza zakładanie tzw. „linii centralnych”. Według niektórych autorów, wskazaniem do profilaktyki jest stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum, według innych są to pierwsze 4-6 tygodnie życia dziecka z masą ciała poniżej 1000 g (10, 11).

Dawki flukonazolu, stosowanego w profilaktyce zakażeń grzybiczych podawane przez wielu autorów są różne i wahają się od 3 mg/kg m.c./24 h do 5-6 mg/kg m.c./24 h podanych w dawce jednorazowej. Różny jest również okres podaży profilaktycznej flukonazolu.

CZY PROFILAKTYKA PRZECIWGRZYBICZA SKUTKUJE ZMNIEJSZENIEM ZACHOROWALNOŚCI NA INWAZYJNE POSTACIE GRZYBICY, REDUKUJE ŚMIERTELNOŚĆ Z POWODU POSOCZNICY GRZYBICZEJ, I JAK WPŁYWA NA WSKAŹNIK UMIERALNOŚCI NOWORODKÓW?

W meta-analizie obejmującej wyniki 6 randomizowanych badań klinicznych (około 1500 noworodków), opublikowanej przez Long S. i wsp. (10) autorzy wykazali istotne statystycznie zmniejszenie częstości występowania inwazyjnej postaci kandydozy oraz redukcję śmiertelności w jej przebiegu w grupie noworodków, u których stosowano profilaktyczną podaż flukonazolu. Nie stwierdzono natomiast istotnego wpływu podaży profilaktycznej flukonazolu na całkowity wskaźnik umieralności noworodków (10). Z kolei, w opublikowanym ostatnio wieloośrodkowym badaniu randomizowanym, zamaskowanym, kontrolnym, obejmującym 322 noworodki z bardzo małą urodzeniową masą ciała, u których profilaktycznie przez okres pierwszych 30 dni (m.c. 1000-1500 g) lub 45 dni (<1000 g) stosowano dwa rodzaje dawek flukonazolu – 3 i 6 mg/kg, wykazano istotną redukcję kolonizacji grzybami (29,2% vs 9,8%/7,7%) jak i zmniejszenie częstości występowania inwazyjnej postaci kandydozy (13,2% vs 2,7%/3,8%) (11). Profilaktyczne stosowanie flukonazolu nie zwiększało zarówno ryzyka występowania szczepów opornych ani też nie obniżało wrażliwości na ten lek, co stwierdzono porównując wartości MIC (minimalne stężenie leku hamujące wzrost patogenu) przed i po zakończeniu badania. Należy przy tym podkreślić, że u skolonizowanych grzybami noworodków, flukonazol nie hamował rozwoju inwazyjnej postaci kandydozy w sposób istotny statystycznie. Na uwagę zasługuje fakt, iż u dzieci, u których stosowano w profilaktyce wyższą dawkę leku (6 mg/kg m.c./24 h), postać inwazyjna choroby wystąpiła u 27,3% skolonizowanych pacjentów, podczas gdy dawka mniejsza (3 mg/kg m.c./24 h) zabezpieczała zaledwie, co drugiego skolonizowanego noworodka przed inwazyjną postacią kandydozy. W trakcie badania, stwierdzano w grupie noworodków otrzymujących profilaktycznie flukonazol, nieznacznie wyższe stężenia aminotransferaz, aczkolwiek wartości te mieściły się w zakresie normy dla wieku. Wskaźnik umieralności w okresie hospitalizacji był w obu grupach dzieci porównywalny, co oznaczało, że profilaktyczne stosowanie flukonazolu, pomimo niewielkich efektów ubocznych, nie zwiększało ryzyka zgonu.

DYSKUSJA Z UWZGLĘDNIENIEM OBSERWACJI I BADAŃ WŁASNYCH

W 1995 roku podjęta została decyzja o wprowadzeniu w naszej klinice postępowania profilaktycznego, mającego na celu zapobieganie zakażeniom inwazyjnym wywołanym przez grzyby z rodzaju Candida. Zasadą, tego postępowania było stosowanie flukonazolu w dawce 6 mg/kg m.c./24 h według opublikowanego w 1994 roku i obowiązującego do dzisiaj schematu podaży tego leku u noworodków z rozpoznaniem kandydozy błon śluzowych. Uważano, że szczególnie zagrożone posocznicą grzybiczą są noworodki VLBW, które z powodu zakażeń bakteryjnych leczone są antybiotykami o szerokim spektrum działania. Uznano, iż dawka 6 mg/kg m.c./24 h, zalecana przy zakażeniu Candida albicans umiejscowionym na błonach śluzowych, jest odpowiednią, aby powstrzymać adhezję drożdżaków do błony śluzowej jelit i zapobiec translokacji mikroorganizmu do układu limfatycznego i naczyń krwionośnych. Efektem takiego postępowania było wyeliminowanie Candida albicans z materiałów biologicznych pobieranych w oddziale intensywnej terapii.

Zakażenia grzybicze, które rozpoznawano u pacjentów hospitalizowanych w oddziale po wprowadzeniu profilaktyki przeciwgrzybiczej, stanowiły wrodzone infekcje grzybicze bądź zakażenia wywoływane przez oporne na flukonazol odmiany Candida. Analiza wyników 5-letniego okresu obserwacji, i porównanie do danych w grupie pacjentów, hospitalizowanych przez okres 5 lat do czasu wprowadzenia profilaktyki przeciwgrzybiczej, wykazało znamienne statystycznie zmniejszenie liczby ciężkich, inwazyjnych zakażeń grzybiczych przy równoczesnym braku narastania oporności na ten lek (12). Wzrost liczby szczepów opornych na flukonazol po kilkuletnim okresie stosowania tego leku opisywali ostatnio autorzy dwóch publikacji (13, 14). Zjawisko to dotyczyło wyłącznie szczepu Candida parapsilosis. W wielu dotychczasowych opracowaniach, argumentem przeciwników profilaktyki był fakt, iż takie postępowanie nie miało istotnego wpływu na umieralność. Istotna statystycznie redukcja kolonizacji a w związku z tym zagrożenie infekcją, a także zmniejszenie częstości inwazyjnej postaci choroby nie było według nich wystarczającym argumentem do podjęcia decyzji o stosowaniu profilaktyki. W mojej opinii, możliwość istotnego zmniejszenia ryzyka zachorowania, a następnie obowiązującego w tym przypadku, długotrwałego leczenia, a także możliwych powikłań związanych zarówno z terapią jak i procesem zapalnym toczącym się w organizmie, wydaje się być wystarczającym powodem, dla którego należy stosować profilaktykę. Argumentem przemawiającym za profilaktyką jest fakt, iż lek wykorzystywany w tym celu nie wykazuje istotnego działania niepożądanego. Obecne możliwości utrzymywania przy życiu noworodków urodzonych z masą ciała mniejszą niż 1000 g czy nawet poniżej 750 g, są znacznie większe od tych sprzed kilku lat. Na podstawie aktualnych danych wiadomym jest również fakt, że to właśnie u dzieci z najmniejszą urodzeniową masą ciała profilaktyka przeciwgrzybicza przynosi najlepsze efekty. Dlatego, mając na uwadze wyniki w prezentowanych powyżej publikacjach, wydaje się być celowym prowadzenie profilaktyki przeciwgrzybiczej flukonazolem, zwłaszcza u pacjentów z najmniejszą masą ciała, leczonych antybiotykami o szerokim spektrum działania.

PROFILAKTYKA ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH WYWOŁANYCH CANDIDA ALBICANS – PROPOZYCJA REKOMENDACJI POSTĘPOWANIA

1. Profilaktyka zakażeń grzybiczych, wywołanych Candida albicans istotnie zmniejsza zarówno ryzyko kolonizacji grzybiczej jak i rozwinięcia inwazyjnej postaci zakażenia tym mikroorganizmem. Dotyczy to przede wszystkim noworodków urodzonych przedwcześnie z bardzo małą urodzeniową masą ciała (LOE*-1).

2. Lekiem skutecznie zapobiegającym zarówno kolonizacji jak i występowaniu inwazyjnej postaci choroby jest flukonazol podawany w jednorazowej dawce 3-6 mg/kg m.c./24 h, zgodnie ze schematem stosowania tego preparatu u noworodków (LOE*-1).

3. Dawka flukonazolu 6 mg/kg m.c./24 h jest bardziej skuteczna w zapobieganiu występowania inwazyjnej postaci zakażenia Candida albicans w porównaniu do dawki 3 mg/kg m.c./24 h (LOE*-4).

4. U noworodków z ekstremalnie małą urodzeniową masą ciała, leczonych antybiotykami o szerokim spektrum, należy w pierwszych 4-6 tygodniach życia (GOR**-B) bądź tylko w okresie stosowania antybiotyków o szerokim spektrum (GOR**-C) podawać profilaktycznie flukonazol w dawce 6 mg/kg m.c./24 h według obowiązującego schematu stosowania tego leku u noworodków.

..............................................................................................................................................................

*LOE – level of evidence.
**GOR – grade of recommendation.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Kaufman D., Fairchild K.D.: Clinical microbiology of bacterial and fungal sepsis in very-low-birth-weight infants. Clin. Microbiol. Rev., 2004, 17, 638-680.

2.    Stoll B.J., Hansen N., Fanaroff A.A., Wright L.I., Carlo W.A., Ehrenkranz R.A.: Late onset sepsis in very low birth weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics, 2002, 110, 285-291.

3.    Benjamin D.K., Stoll B.J., Fanaroff A.A., McDonald S.Ą., Oh W., Higgins R.D.: Neonatal candidiasis among extremely low birth weight infants : risk factors, mortality rates and neurodevelopmental outcomes At 18-22 months. Pediatrics, 2006, 117, 84-92.

4.    Kauffman D.: Fungal infection in the very low birthweight infant. Curr. Opin. Infect. Dis., 2004, 17, 253-259.

5.    Bharwani S.K., Dhanireddy R.: Systemic fungal infection is associated with the development of retinopathy of prematurity in very low birth weight infants: a meta-review. J. Perinatol., 2008, 28, 61-66.

6.    Uko S., Soghier L.M., Vega M., Marsh J., Reinersman G.T., Herring L.: Targeted short term fluconazole prophylaxis among low birth weight and extremely low birth weight infants. Pediatrics, 2006, 117, 1243-1252.

7.    Kaufman D., Boyle R., Hazen K.C., Patrie J.T., Robinson M., Grossman L.B.: Twice weekly fluconazole prophylaxis for prevention of invasive candida infection in high-risk infants <1000 g birth weight. J. Pediatr., 2005, 147, 172-179.

8.    Aghai Z.H., Mudduluru M., Nakhla T.A., Amendolia B., Longo D., Kemble N., Kaki S., Sutsko R., Saslow J.G., Stahl G.E.: Fluconazole prophylaxis in extremely low birth weight infants: association with cholestasis. J. Perinatol., 2006, 26, 550-555.

9.    Ozturk M.A., Gunes T., Koklu E., Cetin N., Koc N.: Oral nystatin prophylaxis to prevent invasive candidiasis in neonatal intensive care unit. Mycoses, 2006, 49, 484-492.

10.    Long S.S., Stevenson D.K.: Reducing candida infections during neonatal intensive care: management, choices, infection control and fluconazole prophylaxis. J. Pediatr., 2005, 147, 135-141.

11.    Manzoni P., Stofli I., Pugni F., Decembrino L. i wsp.: Multicenter, randomized trial of prophylactic fluconazole in preterm neonates. N. Engl. J. Med., 2007, 356, 2483-2495.

12.    Lauterbach R., Lisowska-Miszczyk I., Pawlik D., Szyguła M.: Flukonazol w profilaktyce kandydozy u noworodków z bardzo małą urodzeniową masą ciała. Ped. Pol., 2000, 75, 447-451.

13.    Rodriguez D., Almirente B., Park B.J., Cuenca-Estrella M., Planes A.M., Sanchez F.: Candidemia in neonatal intensive care units: Barcelona, Spain. Pediatr. Inf. Dis., 2006, 25, 224-229.

14.    Sarvikin E., Lyytikaineno O., Soll D.R., Pujol C., Pfaller M.A., Richardson M. i wsp.: Emergence of fluconazole resistance in a candida parapsilosis strain that caused infections in neonatal intensive care unit. J. Clin. Microbiol., 2005, 43, 2729-2735.

15.    Kedzierska A., Kochan P., Pietrzyk A., Kędzierska J.: Current status of fungal cell wall components in the immunodiagnostics of invasive fungal infections in humans: galactomannan, mannan, and (1-3)-β-D-glucan antigens. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2007, 26, 755-766.

16.    Juster-Reicher A., Flidel-Rimon O., Amitay M., Even-Tov S., Shinwell E., Leibowitz E.: High dose liposomal Amphotericin B in the therapy of systemic candidiasis in neonates. Eur. J. Clin. Microb. Infect. Dis., 2003, 22, 603-607.

17.    Linder N., Klinger G., Shalit I., Levy I., Ashkenazi S., Haski G., Levit O., Sirota L.: Treatment of candidemia in premature infants: comparison of three Amphotericin B preparations. J. Antimicrob. Chemoth., 2003, 52, 663-667.

18.    Vogelsinger H., Weiler S., Djanani A., Kountchev I., Bellmann-Weiler R., Wiedermann C.I., Bellmann R.: Amphotericin B tissue distribution in autopsy material after treatment with liposomal Amphotericin B and Amphotericin B colloidal dispersion. J. Antimicrob. Chemoth., 2006, 57, 1153-1160.

19.    Wenzl G.: Pharmacokinetics of oral fluconazole in premature infants. Eur. J. Pediatr., 1998, 157, 661-662.

20.    Muldrew K., Maples H.D., Stone C.D., Jacobs R.F.: Intravenous voriconazole therapy in a preterm infant. Pharmacotherapy, 2005, 25, 893-898.

21.    Steinbach W., Benjamin D.K.: New antifungal agents under development in children and neonates. Curr. Opin. Infect. Dis., 2005, 18, 484-489.

22.    Natarajan G., Lulic-Botica M., Ronqkavilit C., Pappas A., Bedard M.: Experience with caspofungin in the treatment of persistent fungemia in neonates. J. Perinatol., 2005, 25, 770-777.

23.    Odio C.M., Araya R., Pinto L.E., Castro C.E., Vasquez S., Alfaro i wsp.: Caspofungin therapy of neonates with invasive candidiasis. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004, 23, 1093-1097.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Ryszard Lauterbach

Klinika Neonatologii UJCM
ul. Kopernika 23, 31-501 Kraków
tel./fax: (0-12) 424-85-87
ryszard@lauterbach.pl