Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,4,cz.I; 857-861

Zastosowanie tlenu i powietrza w resuscytacji noworodka po urodzeniu, aktualne poglądy, zalecenia

Ryszard Lauterbach1, Ewa Musialik-Świetlińska2, Janusz Świetliński3, Dorota Pawlik1, Klaudiusz Bober2


1Klinika Neonatologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum, Kraków
Kierownik: prof. dr hab. med. R. Lauterbach

2Klinika Intensywnej Terapii i Patologii Noworodka Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, Katowice
p.o. kierownika: dr med. E. Musialik-Świetlińska


3Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa
Kierownik: doc. dr hab. med. J. Świetliński

Autorzy przedstawiają dane z piśmiennictwa oraz własne doświadczenia dotyczące stosowania tlenu oraz powietrza w resuscytacji noworodka po urodzeniu. W ramach Ogólnopolskiego Programu Definiującego i Standaryzującego Istniejące Praktyki Kliniczne w Neonatologii oraz Intensywnej Terapii Dziecięcej definiują propozycje w zakresie optymalizacji tlenoterapii w następujący sposób: 1. istnieje konieczność ograniczenia nadmiernej podaży tlenu do tkanek, aby nie powodować ich uszkodzenia wywołanego działaniem reaktywnych form tlenu; 2. w trakcie resuscytacji u noworodka należy monitorować saturację hemoglobiny a wartości przekraczające 90% w pierwszych minutach życia wydają się być zbyt wysokie i mogą powodować uszkodzenie nerek; 3. należy rozpoczynać resuscytację wentylując noworodka mieszaniną powietrza i tlenu, przy czym wartości stężenia tlenu nie powinny przekraczać 40% i należy je ustalać w zależności od efektów resuscytacji przyjmując zasadę, „im mniej dojrzały noworodek, tym niższe wartości stężenia tlenu na początku resuscytacji”, 4. utrzymywanie się akcji serca >100/min. oraz wartości saturacji hemoglobiny w granicach 70-80% w pierwszych minutach życia nie powinny być wskazaniem do zwiększania stężenia tlenu w mieszaninie oddechowej.

WSTĘP

Na przełomie XX i XXI wieku, pojawiło się kilka ciekawych publikacji, sugerujących, iż stosowanie wysokich stężeń tlenu u noworodków a zwłaszcza wcześniaków, zarówno po urodzeniu, jak i w trakcie hospitalizacji w oddziałach intensywnej opieki neonatologicznej, może w sposób istotny zwiększać ryzyko uszkodzenia siatkówki, ośrodkowego układu nerwowego czy płuc. Następstwem może być wystąpienie retinopatii wcześniaczej, leukomalacji czy dysplazji oskrzelowo-płucnej. W pracach M. Vento i wsp. (1, 2) a także w obserwacji klinicznej opublikowanej przez W. Tin i wsp. (3) wykazano, iż zarówno prowadzenie resuscytacji 100% tlenem, jak i utrzymywanie wyższych wartości saturacji hemoglobiny w trakcie leczenia wcześniaków powoduje istotne skutki niepożądane. Stwierdzono także, że prowadzona w czasie resuscytacji dziecka po urodzeniu, wentylacja powietrzem w przypadkach, w których brak jest dostępności do źródła tlenu, co mogło wynikać zarówno z ekonomicznych, jak i zwyczajowych uwarunkowań (większość porodów odbywała się poza szpitalem), była w pełni skuteczna. Wykazano, że późniejszy rozwój w ten sposób wentylowanych dzieci nie odbiegał od stanu prawidłowego (4).

Pierwszymi, którzy zastanawiali się nad optymalizacją stężenia tlenu stosowanego u noworodków urodzonych przedwcześnie, byli Szwedzi, którzy już w 1966 roku opisywali dobrostan wcześniaków, przebywających w atmosferze zawierającej 16% tlenu (5). Być może dlatego właśnie w Szwecji a także w Kanadzie, lokalne towarzystwa naukowe oficjalnie rekomendują wykorzystywanie powietrza do wentylacji w pierwszej fazie resuscytacji noworodka, a dopiero przy barku poprawy stanu klinicznego, zalecają zwiększenie stężenia tlenu. Niebezpieczeństwa związane ze stosowaniem wysokich stężeń tlenu wykazano także w analizach epidemiologicznych, w których stwierdzono istnienie korelacji pomiędzy występowaniem chorób nowotworowych a oddychaniem w okresie noworodkowym mieszaniną o podwyższonej zawartości tlenu (6).

Prowadzenie resuscytacji, w czasie której istnieje konieczność wentylacji dodatnimi ciśnieniami dotyczy około 1% noworodków (7). Przy założeniu, że rocznie w Polsce rodzi się ponad 300 tysięcy dzieci, liczba noworodków wentylowanych przekracza 3000. A zatem istnieje pilna potrzeba optymalizacji postępowania w tym zakresie, opartej zarówno na obiektywnych danych opublikowanych w najnowszym piśmiennictwie, jak i na doświadczeniach własnych. Sprawa jest tym pilniejsza, że jak wynika z badań ankietowych przeprowadzonych w oddziałach neonatologicznych w 2007 roku ponad 50% ankietowanych ośrodków nie stosuje wentylacji powietrzem podczas resuscytacji po urodzeniu, bądź czyni to sporadycznie. Aż 23,5% ankietowanych deklarowało, iż do wentylacji w czasie resuscytacji po urodzeniu stosuje wyłącznie 100% tlen (8).

NALEŻAŁOBY WIĘC ZASTANOWIĆ SIĘ NAD PYTANIEM DLACZEGO WENTYLACJA 100% TLENEM STOSOWANA BEZPOŚREDNIO PO URODZENIU MOŻE STANOWIĆ ZAGROŻENIE DLA ZDROWIA I ŻYCIA DZIECKA?

Otóż tlen podawany w wysokim stężeniu do oddychania w trakcie resuscytacji wywołuje hiperoksję w organizmie noworodka. Stwarza to korzystne warunki do powstawania w nadmiarze wolnych rodników tlenowych zwanych też reaktywnymi formami tlenu (RFT). W warunkach fizjologicznych ustrój dąży do zachowania równowagi pomiędzy stężeniem RFT a aktywnością układów anty-oksydacyjnych, które neutralizują te niezwykle aktywne cząsteczki tlenu. Zachwianie tej równowagi w organizmie noworodka jest możliwe w sytuacji, gdy z różnych przyczyn wzrasta produkcja RFT bądź też aktywność układów „zmiatających” jest niewystarczająca. Taka sytuacja może mieć miejsce w organizmie wcześniaka, oddychającego wysokimi stężeniami tlenu bez należytej kontroli saturacji hemoglobiny i ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi tętniczej. Co prawda posiada on bezpośrednio po urodzeniu wysoki przekraczający 85% odsetek hemoglobiny płodowej, chroniącej tkanki przed nadmierną podażą tlenu, jednakże jest to niewystarczające zabezpieczenie, o czym świadczą podwyższone u tych dzieci, stwierdzane przez okres nawet kilku tygodni, stężenia MDA (malonylodialdehydu), związku powstającego wskutek działania RFT. U noworodka donoszonego, odsetek hemoglobiny płodowej jest na poziomie 65%, natomiast jego układy „zmiatające” RFT są znacznie bardziej wydajne.

U pacjentów wentylowanych w czasie resuscytacji 100% tlenem stwierdzano wiele niepożądanych efektów, będących następstwem hiperoksji. Należą do nich takie zjawiska, występujące bezpośrednio po urodzeniu jak na przykład redukcja przepływu krwi przez naczynia mózgowe, spowodowana ich obkurczeniem (9, 10), bądź też bardziej odległe w czasie, do których zaliczyć należy zwiększenie ryzyka wystąpienia białaczki limfatycznej w późniejszym okresie życia (11, 12). Wartości ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi tętniczej, przekraczające 200 mmHg, istotnie zwiększały ryzyko uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego u donoszonych noworodków po przebytym okołoporodowym niedotlenieniu (13).

Na tak ścisłe zależności pomiędzy stężeniem tlenu w organizmie noworodka i powstawaniem zjawisk niekorzystnych dla dalszego rozwoju i dojrzewania zwraca w swoim opracowaniu m.in. Sola A. i wsp. (14).

CO NA TEN TEMAT MÓWIĄ WYNIKI AKTUALNYCH BADAŃ KLINICZNYCH I EKSPERYMENTALNYCH?


Zwolennicy stosowania powietrza lub tlenu w stężeniu mniejszym niż 100% przytaczają przykłady prawidłowo rozwijających się dzieci, u których w pierwszych minutach życia stosowano w czasie wentylacji mieszaninę powietrza z tlenem. Jak wiadomo, w okresie życia wewnątrzmacicznego stwierdza się we krwi płodu wartości saturacji krwi (SaO2) na poziomie 50-60%, a ciśnienie parcjalne tlenu (paO2) wynosi około 25 mmHg. W trakcie porodu, wartość SaO2 może ulec krótkotrwałemu obniżeniu nawet do 30-40%, a następnie, po urodzeniu stopniowo narasta i zwykle przekracza 90% (15, 16, 17). W pierwszej minucie życia u zdrowych, donoszonych, urodzonych siłami natury noworodków, saturacja hemoglobiny, mierzona na prawej kończynie górnej wynosi około 70% a w czasie kolejnych 3-4 minut obserwuje się krótkotrwałe spadki nawet do 40%, po czym w 5-7 minucie życia osiąga wartości powyżej 90%. Natomiast saturacja hemoglobiny mierzona u tych noworodków na kończynie górnej lewej, bądź na kończynach dolnych osiąga wartości powyżej 90% dopiero po około 60 minutach życia. A zatem dążenie do szybkiego uzyskania wartości saturacji powyżej 90% u noworodków wymagających resuscytacji nie wydaje się być uzasadnione. Stosując do oddychania 100% tlen osiąga się często wartości ciśnienia parcjalnego przewyższające 200 mmHg, co, jak wiadomo, prowadzi do skurczu naczyń tętniczych i następowego niedotlenienia tkanek. 

W badaniach porównujących skuteczność resuscytacji 100% tlenem do efektów resuscytacji, w której do wentylacji używa się powietrza, wykazano, iż dzieci wentylowane powietrzem mają podobne wartości punktacji według skali Apgar w porównaniu do resuscytowanych 100% tlenem (18), natomiast szybciej podejmują regularny, samodzielny oddech po urodzeniu (19), a także wymagają krótszego czasu stosowania wentylacji mechanicznej (20). Ponadto, w grupie dzieci wentylowanych powietrzem stwierdzano niższą śmiertelność w pierwszym miesiącu życia, natomiast częstość występowania encefalopatii niedotlenieniowo-niedokrwiennej stopnia II i III była podobna (18). Co więcej rozwój somatyczny i psychomotoryczny dzieci wentylowanych w czasie resuscytacji powietrzem był podobny do tego, jaki stwierdzano u dzieci otrzymujących 100% tlen (4). Z kolei, wyższe wartości w ocenie w skali Apgar w 5 minucie życia obserwowano u noworodków wentylowanych w czasie resuscytacji 40% tlenem w porównaniu do dzieci, u których do oddychania stosowano
100% tlen (21).

Tylko nieliczne badania dotyczące wpływu stosowanego w resuscytacji tlenu na dalszy rozwój dziecka przeprowadzono w grupie skrajnie niedojrzałych wcześniaków. To właśnie ta populacja noworodków, z uwagi na niewydolne układy enzymatyczne, chroniące organizm przed działaniem RFT wydaje się być szczególnie podatna na toksyczne działanie tlenu. Ponadto, wcześniaki częściej wymagają po urodzeniu stosowania zabiegów resuscytacyjnych w porównaniu do noworodków donoszonych. W opublikowanej w 2008 roku pracy, autorzy Escrig i wsp. (22) wykazali, iż wentylacja tlenem w stężeniu bądź 30% bądź też 100% w czasie resuscytacji wcześniaków urodzonych ≤28 tygodnia ciąży pozwala w podobnie krótkim okresie przywrócić prawidłową akcję serca i oddychania. Autorzy postulują, zatem aby podczas początkowych etapów resuscytacji podawać tlen w niższych stężeniach (około 40%) a w dalszych jej etapach uzależniać stężenie tlenu od częstości akcji serca i wartości saturacji hemoglobiny.

Korzystniejszy efekt stosowania powietrza w czasie resuscytacji w porównaniu do podaży 100% tlenu potwierdzają również wyniki badań eksperymentalnych. Stwierdzono, bowiem u zwierząt z eksperymentalnie wywołaną encefalopatią niedotlenieniowo-niedokrwienną mniejszą śmiertelność oraz niższe stężenia RFT, w przypadku, gdy w czasie wentylacji stosowano powietrze w porównaniu do tych, u których resuscytację prowadzono 100% tlenem (23, 24).

Przedstawione powyżej wyniki badań sugerują, iż stosowanie powietrza w trakcie wentylacji u resuscytowanego noworodka bezpośrednio po urodzeniu jest w porównaniu do podaży 100% tlenu, korzystniejszym postępowaniem, pozwalającym zmniejszyć ryzyko związane z działaniem RFT. Krytycy takiego postępowania zwracają jednak uwagę na niektóre aspekty związane z metodologią prowadzenia badań, które są ważne dla interpretacji wyników i tworzenia końcowych zaleceń. Spośród przeprowadzonych randomizowanych badań prospektywnych, tylko pojedyncze z nich były „zaślepione” (18). Większość badań przeprowadzono u noworodków z rozpoznanym niedotlenieniem po urodzeniu, jednak zastosowane kryteria rozpoznania były niejednoznaczne. Opierano się przede wszystkim na ocenie w skali Apgar po 1 minucie życia. Należy podejrzewać, że kryteria asfiksji definiowanej między innymi, jako wartość pH poniżej 7,0 oraz BE poniżej –12 mmol/l w żyle pępowinowej spełniała najprawdopodobniej tylko nieliczna grupa badanych pacjentów. Obserwacje kliniczne, które zostały przeprowadzone u noworodków urodzonych przedwcześnie, zwłaszcza w populacji poniżej 1000 g są nieliczne i niewystarczające, aby na podstawie uzyskanych wyników formułować zalecenia postępowania. W tej sytuacji Europejskie i Amerykańskie Międzynarodowe Rady Resuscytacji nie precyzują wartości stężenia tlenu, jakie należy stosować w czasie resuscytacji po urodzeniu, pozostawiając pewną dowolność postępowania, zależną od doświadczenia i lokalnych ustaleń towarzystw naukowych (25, 26, 27, 28).

ZASADY PODAŻY TLENU W RESUSCYTACJI STOSOWANE W PRAKTYCE, OPUBLIKOWANE W PIŚMIENNICTWIE

  • OD Saugstad, Norwegia – podaż możliwie najniższych stężeń tlenu (powietrza), zwiększenie jego stężenia w zależności od częstości akcji serca i zabarwienia skóry.
  • Model szwedzki – wyjściowa podaż 40% tlenu, następnie modyfikacja w zależności od stanu klinicznego.
  • Model tradycyjny – wyjściowa podaż 100% tlenu, następnie szybka redukcja po uzyskaniu poprawy stanu klinicznego.

PROPOZYCJE REKOMENDACJI – ZASADY STOSOWANIA TLENU W RESUSCYTACJI NOWORODKA (OPRACOWANIE WŁASNE)

1.     Należy możliwie maksymalnie ograniczać zjawisko występowania hiperoksji tkanek i związanego z nią toksycznego działania RFT u noworodka po urodzeniu. Szczególnie jest to istotne u noworodków urodzonych przedwcześnie.

2.    Wentylacja noworodka w czasie prowadzenia resuscytacji po urodzeniu powinna odbywać się zawsze pod kontrolą wartości saturacji hemoglobiny.

3.    Saturacje hemoglobiny przekraczające wartość 90 mmHg w pierwszych minutach życia u dziecka wentylowanego podwyższonym stężeniem tlenu w mieszaninie oddechowej należy uznać za zwiększające ryzyko toksycznego działania RFT.

4.    Chociaż brak jest wystarczających dowodów pozwalających na jednoznaczne zalecenie stosowania powietrza zamiast 100% tlenu u każdego noworodka wymagającego resuscytacji po urodzeniu, to jednak, przynajmniej w początkowej fazie resuscytacji, zaleca się rozpoczynać wentylację noworodka od powietrza lub tlenu, którego stężenie nie powinno przekraczać wartości 40%. Należy tutaj przyjąć zasadę – im bardziej niedojrzały noworodek tym niższe stężenie tlenu w początkowej fazie resuscytacji po urodzeniu.

5.    Prawidłowa akcja serca (powyżej 100 uderzeń/minutę) oraz wartości saturacji krwi powyżej 75 mmHg stwierdzane w pierwszych kilkunastu minutach życia nie są wskazaniem do zwiększania stężenia tlenu w mieszaninie oddechowej.

6.    Jeżeli z jakiś ważnych powodów stosujemy 100% tlen w czasie wentylacji noworodka po urodzeniu należy dążyć do możliwe jak najszybszej redukcji jego stężenia.

Zalecenia są efektem realizacji zadań zawartych w Ogólnopolskim Programie Definiującym i Standary-zującym Istniejące Praktyki Kliniczne w Neonatologii oraz Intensywnej Terapii Dziecięcej w roku 2007 i 2008 (29).

Jako jednorodną zasadę dla wszystkich zaleceń opracowywanych w ramach Programu przyjęto termin ich ponownej weryfikacji po 24 miesiącach od aktualnego opracowania.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO


1.    Vento M., Asensi M., Sastre J., Lloret A., Garcia-Sala F., Vina J.: Resuscitation with room air instead of 100% oxygen prevents oxidative stress in moderately asphyxiated term neonates. An Pediatr. (Barc), 2001, 107, 642-647.

2.    Vento M., Asensi M., Sastre J., Lloret A., García-Sala F., Viña J.: Oxidative stress in asphyxiated term infants resuscitated with 100% oxygen. J. Pediatr., 2003, 142, 240-246.

3.    Tin W., Gupta S.: Optimum oxygen therapy in preterm babies. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal. Ed., 2007, 92, 143-147.

4.    Richmond S., Goldsmith J.P.: Air or 100% oxygen in neonatal resuscitation? Clin. Perinatol., 2006, 33, 11-27.

5.    Hutchinson J.H., Kerr M.M.: The use of hyperbaric oxygen in asphyxia neonatorum and the respiratory distress syndrome. Acta Anaesthesiol. Scand., suppl. 1966, 25, 397-398.

6.    Spector L.G., Klebanoff M.A., Freudner J.H.: Childhood cancer following neonatal oxygen supplementation. J. Pediatr., 2005, 147, 27-31.

7.    Kattwinkel J., Niermeyer S., Nadkarni V., Tibballs J., Phillips B., Zideman D., Van Reempts, Osmond M.: Resuscitation of the newly born infant: an advisory statement from the Pediatric Working Group of the International Liason Committee on Resuscitation. Resuscitation 1999, 40(2), 71-88.

8.    Lauterbach R., Musialik-Świetlińska E., Pawlik D., Świetliński J., Książyk J., Migdał M., Brozek G., Zejda J.: Stan przygotowania pod względem merytorycznym i organizacyjnym oddziałów neonatologicznych o różnym stopniu referencji do prowadzenia resuscytacji noworodka po urodzeniu. Med. Wieku Rozwoj., 2008, bieżące wydanie.

9.    Lundstrom K.E., Pryds O., Greisen G.: Oxygen at birth and prolonged cerebral vaasoconstriction in proterm infants. Arch. Dis. Child., 1995, 73, 81-86.

10.    Niijama S., Shortland O.B., Levene M.I., Evans D.H.: Transient hyperoxia and cerebral blood flow velocity in infants born prematurely and at full born. Arch. Dis. Child., 1988, 63, 1126-1130.

11.    Naumburg E., Bellocco R., Cnattingius S., Jonzon A., Ekborn A.: Supplementary oxygen and risk of childhood lymphatic leukemia. Acta Ped., 2002, 91, 1328-1333.

12.    Cnattingius S., Zack M.M., Ekbom A., Gunnarskog J., Kreuger A., Linet M., Adami H.O.: Prenatal and neonatal risk factors for childhood lymphatic leukemia. J. Natl. Cancer. Inst., 1995, 87, 908-914.

13.    Klinger G., Beyene J., Shah P., Perlman M.: Do hyperoxaemia and hypocapnia add to the risk of brain injury after intrapartum asphyxia? Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal. Ed., 2005, 90, 49-52.

14.    Sola A., Rogido M., Deulofeut R.: Oxygen as a neonatal health hazard: call for détente in clinical practice. Acta Ped., 2007, 96, 801-812.

15.    Dawson J.A., Davis P.G., O’Donell C.P.F., Kamlin C.O.F., Marley C.J.: Pulse oximetry for monitoring infants in the delivery room: a review. Arch. Dis. Child. – Fetal and Neonatal. Ed., 2007, 92, 4-7.

16.    Saugstad O.D.: Oxygen saturation immediately after birth. J. Ped., 2006, 569-570.

17.    Kamlin C.O.F., O’Donnell P.F., Davis P.G., Morley C.J.: Oxygen saturation healthy infants immediately after birth. J. Ped., 2006, 585-589.

18.    Rabi Y., Rabi D., Yee W.: Room air resuscitation of the depressed newborn: a systematic review and meta-analysis. Resuscitation, 2007, 72(3), 353-363.

19.    Davis G.P., Tan A., O’Donnell C.P., Schulze A.: Resuscitation of newborn infants with 100% oxygen or air: a systematic review and meta – analysis. Lancet, 2004, 346, 1329-1333.

20.    Mortola J.P., Frapell P.B., Dotta A.: Ventilatory and metabolic response to acute hyperoxia in newborn. Am. Rev. Resp. Dis., 1992, 146, 11-15.

21.    Hellström-Westas L., Forsblad K., Sjörs G., Saugstad O.D., Björklund L.J., Marsál K., Källén K.: Earlier Apgar score increase in severely depressed term infants cared for in Swedish level III units with 40% oxygen versus 100% oxygen resuscitation strategies: a population-based register study. Pediatrics, 2006, 118(6), 1798-1804.

22.    Escrig R., RAruzza L., Izquierdo I., Villar G., Saenz P., Gimeno A., Moro M., Vento M.: Achievement of targeted saturation values in extremely low gestational age neonates with low or high oxygen concentrations: a prospective randomized trial. Pediatrics, 2008, 121,(5), 875-881.

23.    Kutzsche S., Ilves P., Kirkeby O.J., Saugstad O.D.: Hydrogen perioxyde production in leukocytes during cerebral hypoxia and reoxygenation with 100% or 21% oxygen in newborns piglets. Pediatr. Res., 2001, 49, 834-842.

24.    Hammerman C., Kaplan M.: Ischemia and reperfusion injury: the ultimate pathophysiologic paradox. Clin. Perinatol., 1998, 25, 757-777.

25.    AHA/APP ILCOR 2005 Worksheet-room air, oxygen.

26.    Niermeyer S., Vento M.: Is 100% oxygen necessary for the resuscitation of newborn infants? J. Mat – Fet Neonatal. Med., 2004, 15, 2, 75-84.

27.    Saugstad O.D.: New guidlines for newborn resuscitation. Acta Ped., 2007, 96, 333-337.

28.    Sweet D., Bevilacqua G., Carnielli V., Greisen G., Plavka R., Saugstad D.O., Simeoni U., Speer C.P., Valls-I-Soler A., Halliday H.: Working Group on Prematurity of the World Association of Perinatal Medicine, European Association of Perinatal Medicine. European consensus guidelines on the management of neonatal respiratory distress syndrome. J. Perinat. Med., 2007, 35(3), 175-186.

29.    Szczapa J., Helwich E., Świetliński J., Książyk J., Migdał M., Musialik-Świetlińska E.: Zalecenia w neonatologii – uwagi metodyczne do publikacji zaleceń Ogólnopolskiego Programu Definiującego i Standaryzującego Istniejące Praktyki Kliniczne w Obszarze Neonatologii oraz Intensywnej Terapii Dziecięcej, edycji w roku 2006/2007. Postępy Neonatologii 2007, 2(12), 11-12.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Ryszard Lauterbach

Klinika Neonatologii UJCM
ul. Kopernika 23, 31-501 Kraków
tel./fax: (0-12) 424-85-87
ryszard@lauterbach.pl