Medycyna Wieku Rozwojowego, 2009,XIII,1; 49-52

Plamy soczewicowate jako istotny objaw diagnostyczny zespołu Peutz-Jeghersa

Helena Rotsztejn1, Elżbieta Czkwianianc2, Barbara Juchniewicz3, Małgorzata Piotrowicz4, Janusz Wendorff3


1Poradnia Dermatologiczna przy Przychodni Specjalistycznej
Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi
Kierownik: doc. dr hab. med. P. Woźniak


2Klinika Gastroenterologii ICZMP
Kierownik: prof. dr hab. med. E. Małecka-Panas


3Klinika Neurologii ICZMP
Kierownik: prof. dr hab. med. J.Wendorff


4Zakład Genetyki ICZMP
Kierownik: dr hab. med. L. Jakubowski

  • Ryc. 1. Polip jelita typu hamartoma
  • Ryc. 2. Jedna z wielu plam soczewicowatych na błonie śluzowej jamy ustnej (zespół Peutza-Jeghersa)
  • Ryc. 3. Drobne plamy soczewicowate na skórze twarzy oraz czerwieni wargowej (zespół Peutza-Jeghersa)

Zespół Peutz-Jeghersa jest chorobą wrodzoną dziedziczącą się jako cecha autosomalnie dominująca. Charakteryzuje się występowaniem plam soczewicowatych na skórze i błonach śluzowych oraz tworzeniem  hamartomatycznych polipów w przewodzie pokarmowym. Celem pracy jest podkreślenie znaczenia identyfikacji plam soczewicowatych dla szybszego rozpoznania choroby. Obecność licznych plam soczewicowatych na skórze powinno skłaniać do przeprowadzenia diagnostyki wielonarządowej oraz uwzględnienia w diagnostyce różnicowej zespołu Peutz-Jeghersa.

Zespół Peutz-Jeghersa (ZPJ) jest chorobą wrodzoną, dziedziczącą się jako cecha autosomalna dominująca. Ryzyko przekazania choroby potomstwu wynosi około 50%. U około połowy chorych manifestujących kliniczne cechy choroby identyfikuje się obecność mutacji prowadzącej do inaktywacji genu supresorowego LKB1/STK11 (gen kinazy serynowo-treoninowej) zlokalizowanego w obrębie chromosomu 19 (19p13.3)  (1, 2, 3). ZPJ charakteryzuje się śluzówkowo-skórnymi zmianami barwnikowymi zwanymi plamami soczewicowatymi oraz tworzeniem hamartomatycznych polipów w przewodzie pokarmowym, głównie w jelicie cienkim (4, 5, 6). Mechanizmy molekularne powstawania polipów hamartomatycznych i plam barwnikowych na skórze i błonach śluzowych nie są znane, bowiem nie zidentyfikowano jeszcze białkowego produktu genu a także nie jest dobrze poznany szlak sygnalny.

Pomimo, że zmiany polipowate mają charakter zaburzeń rozwojowych i nie są złośliwe, pacjenci z tym zespołem obciążeni są 15-krotnie wyższym ryzykiem rozwoju raka jelit w porównaniu z populacją zdrową. W rodzinach obciążonych ZPJ, częściej występują nowotwory trzustki, płuc i nerek. U kobiet odnotowuje się wyższe ryzyko wystąpienia raka piersi, jajników i macicy. Mężczyźni, a szczególnie młodzi chłopcy, są bardziej narażeni na wystąpienie raka jąder (7).

Po raz pierwszy zespół ten został opisany w 1921 roku przez Peutza, który zauważył współistnienie plam soczewicowatych i polipów jelit u pewnej holenderskiej rodziny. Następnie Jeghers w latach 40 opublikował opis zespołu.

Zespół ten dotyczy wszystkich ras, obu płci, a średni wiek rozpoznania przypada na 23 rok u mężczyzn i 26 rok życia u kobiet. Występuje stosunkowo rzadko – w Stanach Zjednoczonych częstość jest szacowana od 1:60 000 do 1:300 000 (8). Charakterystyczną manifestacją skórną są plamy soczewicowate. Stanowią one rodzaj znamion barwnikowych, zwykle wielkości ziaren soczewicy. Barwa ich jest od cielistej do brązowej, a średnica do kilku milimetrów. Powstają w wyniku nagromadzenia zwiększonej ilości melanocytów na granicy skórno-naskórkowej. Zwykle pojawiają się w dzieciństwie, a w późniejszym wieku mogą ulegać regresji. Zajmują zarówno skórę jak i błony śluzowe. Czasami trudno je odróżnić od zwykłych znamion barwnikowych. Pojedyncze plamy mogą występować u osób zdrowych. Wymagają różnicowania głównie z plamami typu kawy z mlekiem. Te z kolei są koloru jasnobeżowego i w przeciwieństwie do plam soczewicowatych, występują tylko w obrębie skóry gładkiej, nigdy nie zajmując błon śluzowych (9). Zmiany barwnikowe mogą blednąć w okresie dojrzewania, z wyjątkiem tych po wewnętrznej stronie policzków, które już u dzieci winny nasuwać podejrzenie zespołu.

OPIS PRZYPADKU


Przypadek dotyczy chłopca O.F. lat 17, który po raz pierwszy był hospitalizowany w Instytucie Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi w Klinice Chirurgii w 2000 roku, w wieku 9 lat, z powodu ostrych objawów niedrożności jelit. W trakcie operacji stwierdzono wgłobienie krętniczo-kątnicze, głowę którego stanowił polip o średnicy 2 cm i długości 4 cm. Śródoperacyjnie dokonano odgłobienia, resekcji 7 cm martwiczego jelita i polipa oraz zespolenia zdrowych kikutów jelita cienkiego (ryc. 1).

W trakcie rekonwalescencji z powodu niejasnych stanów gorączkowych chłopiec był wielokrotnie konsultowany. Zwrócono uwagę na obecność  przebarwień na wewnętrznej stronie policzków, co nasunęło podejrzenie ZPJ (ryc. 2). Zalecono opiekę w poradni chirurgicznej i gastrologicznej, do których chłopiec  nie zgłosił się.

Po upływie 3 tygodni pacjent został ponownie przyjęty do Kliniki Chirurgii z powodu silnych bólów brzucha, gorączki, wymiotów i luźnych stolców. Ostre objawy brzuszne zmusiły do reoperacji. Śródoperacyjnie, po uwolnieniu konglomeratu jelitowego ze zrostów, stwierdzono perforację, zwężenie jelita cienkiego oraz uchyłek Meckel’a z ektopiczną tkanką żołądkową, co zostało potwierdzone histopatologicznie. Chłopiec został wypisany w stanie dobrym do kontroli w poradni chirurgicznej. Do poradni gastrologicznej nie zgłosił się.

W 2004 roku został przyjęty do Kliniki Gastrologicznej z powodu utrzymujących się od roku: zgagi, nudności, bólów w nadbrzuszu środkowym oraz zmiennego rytmu wypróżnień – od 4 płynnych stolców w ciągu doby do zaparcia. Wywiad rodzinny ze strony matki był obciążony – zarówno u niej, jak i u innych członków rodziny obserwowano występowanie licznych polipów jelit. U matki stwierdzono cechy fenotypowe ZPJ (zmiany barwnikowe o charakterze plam soczewicowatych, przypominające piegi zlokalizowane na twarzy, tworzące charakterystyczny układ na czole, wokół nosa, ust oraz na wargach) (ryc. 3). Należy podkreślić, że u żadnego z krewnych opisywanej rodziny nie rozpoznano ZPJ.

W Klinice, po wykonaniu u chłopca badań endoskopowych górnego oraz dolnego odcinka przewodu pokarmowego, potwierdzono obecność licznych małych polipów w przełyku i żołądku oraz dużych w dwunastnicy i jelicie grubym, które endoskopowo usunięto pętlą diatermiczną. Badaniem histopatologicznym potwierdzono budowę typu hamartoma. U dziecka rozpoznano ponadto chorobę refluksową przełyku oraz zaburzenia kurczliwości pęcherzyka żółciowego. Wdrożono odpowiednie przewlekłe leczenie i zalecono dalszą opiekę w Poradni Gastrologicznej z okresowymi badaniami dodatkowymi – obrazowymi i endoskopowymi.

Do poradni chłopiec zgłosił się dopiero po 2 latach. Został skierowany w trybie pilnym do Kliniki Gastroenterologii w celu przeprowadzenia kontrolnych badań endoskopowych. Niestety na ww. badania zgłosił się dopiero rok później tj. na początku 2007 roku. Stwierdzono wówczas pojedyncze, drobne, przysadziste, polipy w żołądku i w dwunastnicy oraz kilka większych w jelicie grubym. Po ich usunięciu wystąpiło niewielkie krwawienie, które zatrzymano przy pomocy klipsowania i beemera argonowego. Dalszy przebieg bez powikłań.

Kolejna polipektomia miała miejsce w 2008 roku. Z jelita grubego usunięto kilka drobnych polipów oraz kilka większych, a także jeden dość duży – makroskopowo o wymiarach 3x5x1,5 cm. Bezpośrednio po polipektomii krwawienia nie obserwowano. Na prośbę pacjenta wypisano go w 2 dobie po zabiegu do domu, uprzedzając o możliwym krwawieniu i zalecając spoczynkowy tryb życia przez kilka następnych dni. Niestety chłopiec tego samego dnia po wyjściu ze szpitala spotkał się z kolegami. W czasie spotkania grał na harmonijce ustnej (uruchomienie tłoczni brzusznej). W godzinach wieczornych, w drodze do domu stracił przytomność. Po północy został przywieziony w stanie wstrząsu hipowolemicznego po utracie blisko połowy objętości krwi. Zabieg kolonoskopii z zastosowaniem beemera argonowego wykonano w trybie natychmiastowym, po wyrównaniu parametrów hemodynamicznych i koagulogicznych. Po oczyszczeniu jelita ze skrzepów i odnalezieniu źródła krwawienia – szypuła po obciętym polipie – krwotok opanowano. Chłopca wypisano w stanie dobrym z zaleceniem wykonania enteroskopii kapsułkowej i następnie w razie potrzeby enteroskopii dwubalonowej z usunięciem ewentualnych polipów. Pobrano również krew w celu wykonania badań molekularnych, mających na celu identyfikację mutacji genu STK 11 (badania w toku). Pacjent pozostaje pod opieką Poradni Gastrologicznej, w której aktualnie odbywa regularne wizyty.

OMÓWIENIE

Intencją autorów jest podkreślenie znaczenia występowania zmian barwnikowych na skórze oraz błonach śluzowych, stanowiących wczesny objaw ZPJ i mogących przyczynić się do szybkiego ustalenia rozpoznania klinicznego. Opisany przypadek jest przykładem współwystępowania wielu różnych zaburzeń wrodzonych (ZPJ z uchyłkiem Meckel’a) oraz rozwinięcia zagrażających życiu powikłań, wynikających zarówno z natury choroby, jak i z naprawczych działań medycznych.

Odkryte dotąd mutacje w ZPJ dotyczą genu LBK1/STK11 na chromosomie 19 (2, 3). Większość przypadków ZPJ ma charakter rodzinny, co oznacza, że osoba chora otrzymuje zmutowany gen po jednym z rodziców. Szansa na odziedziczenie mutacji przez potomstwo wynosi 50%, co wynika z autosomalnego dominującego dziedziczenia choroby.

Plamy soczewicowate na skórze mogą być ważnym sygnałem, który powinien skłaniać do obserwacji w kierunku wielonarządowej patologii w tym ZPJ. Ze względu na występowanie zmian także na błonie śluzowej jamy ustnej, stomatolog  może być pierwszym lekarzem, wskazującym na potrzebę badań w kierunku opisywanego zespołu. Znaczną rolę mogą mieć także laryngolodzy, pediatrzy oraz  lekarze pierwszego kontaktu.

W literaturze opisywane są przypadki ZPJ, do których rozpoznania doszło dopiero w wyniku ciężkich powikłań związanych z wystąpieniem objawów jelitowych, zwłaszcza krwawień i wgłobień jelit (10, 11). Uwzględnienie w diagnostyce różnicowej plam soczewicowatych w obrębie jamy ustnej i na skórze ciała może przyczynić się do znacznie szybszego ustalenia rozpoznania. Plamy te występując, jako zmiany izolowane, nie powinny budzić niepokoju. Zdarzają się bowiem u niemowląt i małych dzieci. W przypadku dużej liczby plam soczewicowatych należy jednak zawsze dokonać wczesnej diagnostyki układowej. Tym bardziej, że zmiany barwnikowe pojawiają się wiele lat wcześniej, niż objawy ze strony układu pokarmowego. Należy zwrócić uwagę na fakt, że polipy jelitowe mogą ulegać zezłośliwieniu u około 50% pacjentów z ZPJ, z tego połowa u ludzi do 30 roku życia (1, 7, 12). Wczesna diagnoza może więc pozwolić na uniknięcie powikłań jelitowych, niejednokrotnie zagrażających życiu oraz wdrożenie  profilaktyki przeciwnowotworowej, tym bardziej, że badania genetyczne w przypadku opisywanego zespołu nie są powszechnie dostępne (10, 11).

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Jones K.L.: Smith Recognizable Patterns of Human Malformation. Elsevier Saunders, Philadelphia, 2006.

2.    Hemminki A, Markle D.,Tomlinson I.: A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome. Nature,1998, 391, 184.

3.    Amos C.I., Keltheri-Cheteri M.B., Sabripour M.: Genotype-phenotype correlations in Peutz-Jeghers syndrome. J. Med. Genet., 2004, 41, 323-327.

4.    Keller J.J., Offerhaus J.A., Giardiello F.M., Menko F.H.: Jan Peutz, Harold Jeghers and remarkable combination of polyposis and pigmentation of the skin and mucous membranes. Familial Caner, 2001, 1, 181-185.

5.    Cho G.J., Bergquist K., Schwartz A.M.: Peutz-Jeghers syndrome and the hamartomatous polyposis syndromes: radiologic-pathologic correlation. Radiographics 1997, 17, 3, 785-791.

6.    Choi H.S., Park Y.J., Park J.G.: Peutz-Jeghers syndrome: a new understanding. J. Korean Med Sci. 1999, 14, 1, 2 -7.


7.    Hearle N., Schumacher V.,Menko F.H., Olschwang S., Boardman L.A., Gille J.J., Keller J.J.,Westerman A.M., Scott R.J., Lim W., Trimbath  J.D., Giardiello F.M., Gruber S.B., Offerhaus G.J., de Rooij F.W., Wilson J.H., Hansmann A., Moslein G., Royer-Pokora B., Vogel T., Philips R.K., Spigelman A.D., Houlston R.S.: Frequency and spectrum of cancers in the Peutz-Jeghers syndrome. Clin Cancer Res., 2006, 12, 10, 3209-3215.

8.    Duchini A., Carethers J.M.: http://www.emedicine.com/med/topic 1807.htm.

9.    Landau M., Krafchik B.R.: The diagnostic value of cafe-au-lait macules. Am. Acad. Dermatol., 1999, 40, 877-890.

10.    Kohut M., Marek T., Rybicka J., Bołdys H., Nowak A., Wojtyczka A., Olakowski M., Graniewski J.: Krwawienie z przewodu pokarmowego i nawrotowa niedrożność – opis przypadku zespołu Peutz-Jeghersa. Wiadomości Lekarskie, 2003, LVI, 3-4, 192-197.

11.    Iwańczak F., Iwańczak B., Poniewierka E., Blitek A., Potyrała M.: Zespół Peutza- Jeghersa u matki i czworga jej dzieci. Gastroenterologia Polska, 1998, 5, 2, 187-190.

12.    Schumacher V., Vogel T., Leube B., Driemel C., Goecke T., Moslein G., Royer-Pokora B.: STK 11 genotyping and cancer risk in Peutz-Jeghers syndrom. J. Med. Genet., 2005, 42, 5, 428-435.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Helena Rotsztejn

Przychodnia Specjalistyczna ICZMP,
Poradnia Dermatologiczna
ul. Rzgowska 281/289, 93-338 Łódź,
tel. 604-180-044
rotsztejn@onet.eu