Medycyna Wieku Rozwojowego, 2009,XIII,1; 19-24

Zespół hiper-IgE z mutacją w genie STAT3 – opis przypadku i przegląd piśmiennictwa

Edyta Heropolitańska-Pliszka1, Barbara Pietrucha1, Bożena Mikołuć2, Ewa Bernatowska1


1Oddział Immunologii, Klinika Gastrologii, Hepatologii i Immunologii,
Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. med. E. Bernatowska


2Klinika Pediatrii i Zaburzeń Rozwoju Dzieci i Młodzieży,
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Kierownik: prof. dr hab. med. J. Piotrowska-Jastrzębska

  • Ryc. 1. Zespół hiper-IgE. Charakterystyczny fenotyp (pacjent w wieku 6 lat)
  • Ryc. 2. Zespół hiper-IgE. Charakterystyczny fenotyp HIES (pacjent w wieku 22 lat)
  • Ryc. 3. Zespół hiper-IgE. Zmiany wypryskowe zlokalizowane na plecach
  • Ryc. 4. Zespół hiper-IgE. Zajęcie oczu
  • Tabela I. System punktowy oparty na wynikach badań klinicznych i laboratoryjnych dla pacjentów z zespołem AD HIES (za Grimbacher i wsp.)
  • Tabela I. cd.

zespół hiper-IgE (HIES) zaliczany jest do grupy pierwotnych niedoborów odporności i charakteryzuje się triadą objawów – nawracającymi ropniami skóry (S. aureus), nawracającymi zapaleniami płuc z tworzeniem torbieli płucnych (pneumatocele), wypryskiem podobnym do atopowego oraz podwyższonym stężeniem IgE (>2000 IU/ml). Zespół hiper-IgE występuje sporadycznie, ale opisano przypadki dziedziczenia autosomalnego recesywnego (AR HIES) i dominującego (AD HIES). Część AD HIES z nasiloną manifestacją pulmonologiczną wywołana jest mutacją w genie STAT3. Istotne jest różnicowanie między przypadkami atopowego zapalenia skóry a przypadkami AD HIES, gdzie konie-czne jest stosowanie profilaktyki przeciwgronkowcowej i przeciwgrzybicznej. Wykonanie badań genetycznych u pacjentów z podejrzeniem AD HIES przyspiesza postawienie pewnego rozpoznania oraz umożliwia wczesne wdrożenie odpowiedniego leczenia. Przedstawiamy przypadek 22-letniego pacjenta z typowym przebiegiem autosomalnego dominującego zespołu hiper-IgE. Badania potwierdzające mutację w genie STAT3, wykonano w Royal Free Hospital, University College London, UK.

Zespół hiper-IgE (Hyper-IgE reccurrent infection syndrome, HIES, Job syndrome) jest rzadko występującym pierwotnym niedoborem odporności. Objawy występują zwykle od pierwszych dni życia dziecka i charakteryzują się nawracającymi zakażeniami dróg oddechowych oraz przewlekłym stanem zapalnym skóry o typie dermatitis atopica. Zespół ten został po raz pierwszy opisany przez Davisa i wsp. (1) w 1966 r., natomiast kilka lat później powyższy zespół objawów został zaliczony przez Hilla i wsp. (2) do grupy pierwotnych niedoborów odporności jako zespół hiper-IgE. Pierwsze szerokie omówienie HIES zostało przedstawione przez Erlewyn-Lajeunesse’a (3) w 2000 r., a ostatniego przeglądu piśmiennictwa dokonał Grimbacher i wsp. (4) w 2005 r.

Zespół hiper-IgE występuje z równą częstością u chłopców i dziewczynek, bez predylekcji rasowej. Większość przypadków HIES jest sporadyczna i o dziedziczeniu autosomalnym dominującym (AD HIES). W 2004 r. opisano 13 pacjentów z zespołem hiper-IgE o autosomalnym recesywnym typie dziedziczenia (AR HIES) pochodzących z sześciu spokrewnionych rodzin, a w 2006 roku u jednego z tych pacjentów znaleziono homozygotyczną mutację w genie kinazy tyrozynowej 2 (TYK 2), która tłumaczy złożoną manifestację kliniczną tego zespołu (5, 6). W kolejnym roku Minegishi i wsp. opublikowali pracę, w której u 8 z 15 pacjentów z AD HIES stwierdzono heterozygotyczne mutacje w genie STAT3 powstałe de novo (7).

Postać autosomalną dominującą i recesywną łatwo różnicują cechy kliniczne. W przebiegu AR HIES, podobnie jak w AD HIES dominują nawracające i ciężkie zakażenia, zwiększona podatność na zakażenia wirusowe oraz nawracające infekcje grzybicze. Nie występują natomiast anomalie szkieletu, złamania patologiczne, nieprawidłowości zębów czy charakterystyczne rysy twarzy. U ponad połowy pacjentów z AD HIES stwierdzono objawy neurologiczne, a także przypadki tętniaków aorty piersiowej (5). W badaniach laboratoryjnych u wszystkich pacjentów odnotowano zwiększone poziomy IgE oraz eozynofilię.

Prezentujemy przypadek pacjenta z typowymi cechami klinicznymi i laboratoryjnymi autosomalnego dominującego zespołu hiper-IgE potwierdzonego mutacją w genie STAT 3.

OPIS PRZYPADKU

Pacjent, obecnie 22-letni, urodzony z ciąży I, porodu I, w 39 hbd, cc, Apgar 8p. Od urodzenia obserwowano zmiany wypryskowe na owłosionej skórze głowy i policzkach, bez reakcji na stosowane maści kortykosteroidowe i antybiotykowe. W 5 m.ż. hospitalizowany był z powodu zapalenia płuc o etiologii gronkowcowej, powikłanego odmą i ropniakiem opłucnej, wymagającego drenażu ssącego i agresywnej antybiotykoterapii. Jednoczasowo wykonywano nacinanie licznych ropni skóry, obserwując znaczącą poprawę stanu skóry w trakcie systemowego podawania antybiotyków. Od 6 m.ż. do 5 r.ż. chłopiec był często leczony ambulatoryjnie z powodu zapaleń gardła, oskrzeli, spojówek i skóry o etiologii gronkowcowej. Z powodu stwierdzonego ubytku w przegrodzie międzyprzedsionkowej ASD II wykonano chirurgiczną korekcję wady serca, powikłaną powstaniem ropnia gronkowcowego w bliźnie pooperacyjnej. W związku z nawrotowością i przewlekłością zakażeń pacjent został przyjęty do Oddziału Immunologii IP CZD celem oceny układu odporności. Wykluczono przewlekłą chorobę ziarniniakową, zaburzenia chemotaksji granulocytów, niedobór immunoglobulin w klasach głównych i podklasach IgG, niedobór składowych dopełniacza czy zaburzenia odporności komórkowej. Na podstawie charakterystycznego wywiadu, wysokiego stężenia IgE >20 000 IU/ml i eozynofilii krwi obwodowej 11% (1230 kom/µl) rozpoznano zespół hiper-IgE (ryc. 1). Kolejna hospitalizacja miała miejsce w 7 r.ż. dziecka z powodu prawostronnego zapalenia płuc i ciężkiego zaostrzenia zmian skórnych (sucha, łuszcząca się skóra z licznymi zapalnymi, zlewającymi się grudkami i przeczosami) z licznymi gronkowcowymi ropniami. Od tego momentu rozpoczęto profilaktyczne leczenie kotrimoksazolem 20 mg/kg m.c./24 h i ketokonazolem 5 mg/kg m.c./24 h oraz ceteryzyną 10 mg/24 h. W wyniku zastosowanej chemioprofilaktyki obserwowano znaczące zmniejszenie częstości zakażeń oraz poprawę stanu skóry. W 16 r.ż. u chorego rozpoznano przewlekłe zapalenie zatok przynosowych, obustronne zapalenie rogówki o etiologii gronkowcowej oraz liczne wielokomorowe ropnie skórne i tkanki podskórnej, wymagające interwencji chirurgicznej. Obserwowano nieprawidłowości dotyczące uzębienia pod postacią 5 przetrwałych zębów mlecznych oraz zaawansowanej próchnicy ze zgorzelą miazgi kilku zębów. Pacjent zgłaszał 3-krotny incydent złamania kości długich kończyn dolnych i górnych bez adekwatnie silnego urazu. W międzyczasie leczono chirurgicznie nawracające gradówki obu oczu. W 21 r.ż. pacjent był operowany z powodu grubościennej torbieli z poziomem gęstego płynu w płucu prawym zakażonej Pseudomonas aeruginosa – pneumatocele. Okres pooperacyjny powikłany był posocznicą o etiologii Staphylococcus aureus. W 22 r.ż krew pacjenta wysłano na badanie genetyczne do Royal Free Hospital, University College London w Wielkiej Brytanii. Stwierdzona została tam mutacja typu splice site prowadząca do wyeliminowania exonu 12 w genie STAT3 (ryc. 2-4).

OMÓWIENIE

Na obraz kliniczny zespołu hiper-IgE składają się nieprawidłowości w zakresie układu immunologicznego, tkanki łącznej, szkieletu i zębów o różnym stopniu nasilenia (3, 4). Klasyczna triada objawów u 75% wszystkich pacjentów i 85% powyżej 8 roku życia obejmuje: 1) wyprysk i nawracające ropnie skóry, tkanki podskórnej lub narządowe (płuc, kości, stawów, węzłów chłonnych), 2) nawracające zapalenia dróg oddechowych, 3) podwyższony poziom całkowitej IgE w surowicy.

Podkreśla się w piśmiennictwie, że osutka okresu noworodkowego jest zwykle pierwszą manifestacją kliniczną zespołu hiper-IgE (8). Opisywany pacjent prezentował po urodzeniu zmiany skórne o charakterze wyprysku, które obecnie można uznać za typową osutkę okresu noworodkowego w HIES. W zespole tym u wszystkich pacjentów współistnieją zmiany na skórze o charakterze wyprysku, różniącego się od atopowego wcześniejszym wystąpieniem, lokalizacją, rodzajem nadkażeń bakteryjnych i brakiem reakcji na konwencjonalną terapię (4). Chociaż zapalenie skóry w zespole hiper-IgE opisywane jest, jako wyprysk, to sprawą dyskusyjną pozostaje czy wysypka jest rzeczywiście atopowym zapaleniem skóry (9). Biopsja skóry ujawnia eozynofilowy naciek podobny do obserwowanego w eozynofilowym zapaleniu mieszków włosowych (10).

Charakterystyczne dla omawianego zespołu są zakażenia bakteryjne. Wśród nich dominują zakażenia gronkowcowe, w tym także metycylinooporne (MRSA) prowadzące do zakażeń uogólnionych (11). Zakażenia skóry w postaci czyraków, „zimnych” ropni czy cellulitis występują często i stwierdzane są już w okresie niemowlęcym. Mnogie gronkowcowe ropnie skóry (czyraczność), obejmujące często twarz, są przy dotyku miękkie i ucieplone. Występujące sporadycznie „zimne” ropnie (12) nie mają znamion procesu zapalnego i są patognomiczne dla zespołu hiper-IgE, ale nie są konieczne do ustalenia rozpoznania. Nawracające, o ciężkim przebiegu zakażenia układu oddechowego zwykle są wywołane przez Staphylococcus aureus, rzadziej przez Haemophilus influenzae lub Streptococcus pneumoniae. Nasz pacjent w 5 m.ż. przebył ciężkie zapalenie płuc wywołane typową dla tego zespołu bakterią Staphylococcus aureus powikłane ropniakiem opłucnej z towarzyszącymi ropniami skóry o tej samej etiologii. Do częstych powikłań zapaleń płuc u chorych z zespołem hiper-IgE, niejednokrotnie wymagających interwencji chirurgicznej należą ropnie płuc (13), rozstrzenie oskrzeli, przetoki oskrzelowo-opłucnowe oraz torbiele płuc (pneumatocele) (14), które usposabiają do kolonizacji Pseudomonas aeruginosa i Aspergillus fumigatus (15). U opisywanego pacjenta torbiel płuca powstała prawdopodobnie po przebytym w dzieciństwie gronkowcowym zapaleniu płuc, natomiast zakażenie jej bakterią Pseudomonas aeruginosa w 21 r.ż. doprowadziło do konieczności przeprowadzenia lobektomii płuca prawego. Dochodzi także do przewlekłego zakażenia górnych dróg oddechowych w postaci zapalenia zatok przynosowych i wysiękowego zapalenia ucha środkowego (16). Zmiany płucne u pacjentów z HIES często prowadzą do przewlekłej niewydolności oddechowej i przedwczesnego zgonu.

U około 83% chorych współistnieją przewlekłe grzybice skóry i błon śluzowych spowodowane zakażeniem Candida albicans i innymi szczepami grzybiczymi (4). Obserwuje się także powikłania po szczepieniu BCG (17). Stosunkowo rzadko w postaci autosomalnej dominujacej zespołu hiper-IgE występują zakażenia Herpes simplex.

U większości chorych można stwierdzić charakterystyczne cechy konstytucjonalne: grube rysy twarzy, szorstką skórę, głęboko osadzone oczy, wystające czoło, prognatyzm, pogrubiałą dolną wargę i małżowiny uszne, szeroką nasadę nosa i skrzydełka nosa; u części dziewczynek – rude włosy, jasną karnację (4, 18). Do innych objawów, które mogą występować w tym zespole należą: opóźnione wypadanie zębów mlecznych, nieprawidłowy rozwój zębów, próchnica zębów (19). U naszego pacjenta oprócz rozległej próchnicy zębów stwierdzono w 16 r.ż. pięć przetrwałych zębów mlecznych. Opisano także towarzyszące zespołowi hiper-IgE anomalie linii środkowej twarzy, wysokie gotyckie podniebienie, a także nadmierną elastyczność stawów (1).

Nawracające patologiczne złamania kości będące kolejnymi dowodami wieloukładowego charakteru zespołu hiper-IgE obserwuje się u ponad połowy pacjentów (4). Najczęściej dochodzi do złamań kości długich wskutek niewielkiego urazu z tendencją do nawrotów. Obserwowane są także złamania żeber, rzadziej kręgosłupa (20). U ponad 60% chorych ujawnia się różnego stopnia skolioza. Odnotowano również patologie okulistyczne takie jak nawracające olbrzymie gradówki (21). U dużego odsetka pacjentów opisuje się współistnienie chorób o podłożu autoimmunologicznym: układowego tocznia rumieniowatego czy zapalenia skórno-mięśniowego (22).

W przebiegu zespołu hiper-IgE występuje większa skłonność do rozrostów nowotworowych, a zwłaszcza rozwoju nieziarniczych chłoniaków złośliwych (23) i choroby Hodgkina (24), które są prawdopodobnie wynikiem przewlekłej stymulacji komórek układu immunologicznego przez ciągłą prezentację antygenów bakteryjnych.

W badaniach diagnostycznych stałą cechą są zwiększone poziomy IgE w surowicy – powyżej 2000 IU/ml (często >5000 IU/ml, w pojedynczych przypadkach >100 000 IU/ml) lub stwierdzenie poziomu IgE 10-krotnie przekraczającego wartość 95 centyla. Przy takich wartościach IgE, w postępowaniu diagnostycznym należy brać pod uwagę rozpoznanie zespołu hiper-IgE (4). Znaczenie zwiększonego poziomu IgE pozostaje nadal niejasne. W przebiegu choroby można obserwować wahania poziomu IgE, co jednak nie koreluje ze zmianą w stanie klinicznym (4). Stężenia pozostałych głównych klas immunoglobulin są w większości przypadków prawidłowe. Zazwyczaj współistnieje eozynofilia krwi obwodowej, która u większości pacjentów waha się w granicach co najmniej 2 SD powyżej normy (zwykle jest większa niż 700 kom/µl) (4). U naszego pacjenta obserwuje się od dzieciństwa bardzo wysokie stężenia IgE (12 000-23 000 IU/ml) oraz wysoką eozynofilię w rozmazie (850-1320 kom/µl). Nie wykazano korelacji między eozynofilią a stężeniem IgE w surowicy. Nie obserwowano również zależności między eozynofilią a powikłaniami infekcyjnymi u chorych z zespołem hiper-IgE.

Niektóre z objawów zespołu hiper-IgE składają się także na obraz pokrewnych chorób, co prowadzi do trudności diagnostycznych, zwłaszcza u młodych pacjentów i w przypadkach atypowych, mniej ciężkich (25). Brak prostego, swoistego badania laboratoryjnego, innego niż podwyższony poziom IgE i eozynofilia powoduje, że ustalanie rozpoznania zespołu hiper-IgE w pierwszych latach życia jest bardzo trudne. Diagnostyka różnicowa powinna uwzględniać inne choroby przebiegające z podwyższonym stężeniem IgE: atopowe zapalenie skóry, zespół Wiskott-Aldrich, zespół Omenna, zespół Comel-Nethertona, szpiczak IgE, choroba Hodgkina, zespół nerczycowy, pęcherzyca, marskość alkoholowa wątroby, aspergilloza oskrzelowo-płucna czy zakażenia pasożytnicze.

System punktowy uwzględniający zarówno kliniczne jak i laboratoryjne kryteria zespołu hiper-IgE został opracowany przez Grimbachera (tab. I). Przeprowadzenie analizy według tego systemu i uzyskanie całkowitej liczby punktów ≤15 wskazuje, że badany nie jest prawdopodobnie nosicielem genotypu zespołu hiper-IgE; przy 16-39 punktach istnieje możliwość choroby, przy 40-59 osobnik jest prawdopodobnie chory, natomiast przy ≥60 punktach – na pewno chory. Nasz pacjent w systemie punktowym Grimbachera uzyskał 92 punkty. System punktowy jest obecnie narzędziem pośrednim w ustalaniu rozpoznania AD HIES, a w każdym przypadku uzyskania wysokiej punktacji u pacjenta podejrzanego o AD HIES należy dążyć do poszukiwania mutacji w genie STAT3. Proteina STAT3 jest jednym z ogniw uczestniczącym w przekazywaniu sygnałów między receptorami na powierzchni komórki a niektórymi cytokinami. STAT3 jest niezbędnym mediatorem immunosupresyjnego działania IL-10, a utrata odpowiedzi na tę cytokinę może tłumaczyć prozapalną naturę zespołu hiper-IgE. Wpływ na działanie IL-21 jest prawdopodobnie związany z utrzymującym się od dzieciństwa do wieku dorosłego wysokim stężeniem IgE. STAT3 pełni istotną funkcję w rozwoju limfocytów T CD4+ (Th17) produkujących m.in. IL-17, które mają ogromne znaczenie w obronie przed bakteriami zewnątrzkomórkowymi. Zaburzona produkcja defensyny w skórze i płucach, może tłumaczyć problem nawracających ropni skóry i płuc w tym zespole. Dlatego też skłonność do zakażeń bakteryjnych może być częściowo przypisana nieprawidłowemu rozwojowi limfocytów Th17 ale również działaniu IL-22. Gen dla STAT3 jest zlokalizowany na chromosomie 17q21 (7).

Strategia leczenia chorych z zespołem hiper-IgE obejmuje intensywne leczenie aktywnych zakażeń (antybiotyki w wysokich dawkach, wcześnie wprowadzane i długotrwale stosowane, leki p/grzybicze, immunoglobuliny). W empirycznym leczeniu zapaleń płuc należy stosować antybiotyki obejmujące swym spektrum działania na: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae i Streptococcus pneumoniae. Ropnie płuc, będące u tych chorych częstym powikłaniem, zwłaszcza gronkowcowego zapalenia płuc wymagają interwencji chirurgicznej (13). Duży problem stanowią też torbiele płuc i rozstrzenie oskrzeli, które ulegają wtórnemu zakażeniu bakteryjnemu (Pseudomonas aeruginosa i inne bakterie Gram-ujemne) lub grzybiczemu (Aspergillus fumigatus) i w takich przypadkach często wymagają wykonania resekcji tkanki płucnej.

Stosowanie przewlekłej profilaktyki antybiotykowej, zwłaszcza obejmującej swym spektrum Staphylococcus aureus (kortimoksazol, półsyntetyczne penicyliny lub cefalosporyny), wyraźnie zmniejsza częstość tworzenia ropni skóry i gronkowcowych zapaleń płuc (26). Naszemu pacjentowi w momencie rozpoznania zespołu hiper-IgE wdrożono przewlekłą profilaktykę antybiotykową i lek przeciwgrzybiczy, co zaowocowało znaczącym zmniejszeniem incydentów zakażeń układu oddechowego i ropni skóry. Rozwój oporności przy przewlekłym stosowaniu antybiotykoterapii jest mniejszym problemem, aniżeli wystąpienie ciężkich zakażeń z towarzyszącą destrukcją płuc przy jej zaniechaniu (4).

W odróżnieniu od atopowego zapalenia skóry, zmiany skórne w zespole hiper-IgE często poprawiają się tylko po zastosowanej profilaktycznej antybiotykoterapii. Postępowanie z chorymi polega na intensywnym leczeniu zmian skórnych w oparciu o leki przeciwbakteryjne i/lub przeciwgrzybicze. Ropnie skóry wymagają interwencji chirurgicznej polegającej na nacięciu i drenażu ropnia. Zaostrzenie zmian skórnych spowodowane jest często nadkażeniem Staphylococcus aureus. W takich przypadkach, oprócz miejscowo stosowanych antybiotyków, środków nawilżających i kortykosteroidów wskazane jest włączenie antybiotyku ogólnie (4).

Skuteczność wielu terapii w HIES często oceniana jest na podstawie obserwacji pojedynczych pacjentów i niejednokrotnie terapia ta ma charakter eksperymentalny. Przy profilaktycznym stosowaniu antagonistów receptorów histaminowych H2 (27) uzyskuje się stosunkowo dobre efekty kliniczne. Natomiast znaczną poprawę stanu skóry (zmniejszenie wyprysku, brak ropni) obserwowano po doustnej ponad 5-miesięcznej kuracji isotretinoiną – syntetyczną pochodną witaminy A (28). Kontrowersyjne jest stosowanie preparatów gamma-globulin. Zachęcające wyniki podawania immunoglobulin opublikował m.in. Kimata i wsp. (29), natomiast inni autorzy nie obserwują korzystnego efektu dożylnej terapii preparatami immunoglobulin (30). Dotychczas poczynione obserwacje kliniczne stosowania INF-γ u pacjentów z zespołem hiper-IgE wskazują na nietrwały efekt obniżenia stężenia IgE w surowicy i zmniejszenia podatności na zakażenia (31). Korzystny efekt kliniczny stosowania cyklosporyny A obserwowali m.in. Wolach i wsp. (32) oraz Etzioni i wsp. (33). Poprawę kliniczną wykazał Dau (34) u 49-letniej chorej z zespołem hiper-IgE po przeprowadzonej plazmaferezie. Aktualnie brak danych na temat stosowania omalizumabu (monoklonalnego przeciwciała anty-IgE) w zespole hiper-IgE. Podejmuje się próby przeszczepienia komórek macierzystych szpiku kostnego, ale dotychczasowe doniesienia nie są zachęcające (35, 36).

Pacjent z zespołem hiper-IgE wymaga interdyscyplinarnej opieki specjalistycznej (pediatrycznej/internistycznej, pulmonologicznej, dermatologicznej, chirurgicznej, ortopedycznej, onkologicznej, neurologicznej, stomatologicznej, psychologicznej) pod nadzorem immunologa klinicznego. Wczesne rozpoznanie zespołu HIES z wykonaniem badania genetycznego oraz wdrożenie przewlekłej profilaktyki przeciwgronkowcowej i przeciwgrzybiczej zabezpiecza pacjenta przed rozwojem niekorzystnych powikłań szczególnie pulmonologicznych oraz uczula lekarza prowadzącego na prewencję onkologiczną u tych pacjentów.

Jest to pierwszy opisany w Polsce przypadek pacjenta z autosomalnym dominującym zespołem hiper-IgE potwierdzonym znalezieniem mutacji w genie STAT3.

..............................................................................................................................................................

Podziękowania

Składamy serdeczne podziękowania lekarzom z Kliniki Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej, Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu: prof. dr Annie Bręborowicz, dr Zdzisławie Kycler i dr Aleksandrze Szczawińskiej-Popłonyk za współpracę w prowadzeniu wieloośrodkowych badań genetycznych.

Wyrażamy swoją wdzięczność prof. Elżbiecie Wiatr, dr Justynie Fijołek i dr Urszuli Nowickiej z Oddziału III Kliniki Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc, ul. Płocka 26, Warszawa oraz dr. Jackowi Szaflikowi z Kliniki Okulistyki Szpitala Praskiego, Al. Solidarności 67, Warszawa, za troskliwą i fachową opiekę nad naszym pacjentem.

Specjalne podziękowania składamy prof. Bodo Grimbacher i dr Cristina Woellner z Department of Immunology and Molecular Pathology, Royal Free Hospital, University College London, UK za wykonanie badań genetycznych u opisywanego pacjenta.

The authors Express special thanks to Prof. B. Grimbacher and Dr C. Woellner, from the Department of Immunology and Molecular Pathology, Royal Free Hospital, University College, London, UK, for performing molecular studies confirming the mutation in gene STAT3.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Davis S.D., Schaller J., Wedgwood R.J.: Job’s syndrome: Recurrent, ”cold” staphylococcal abscesses. Lancet 1966, 1, 1013-1015.

2.    Hill H.R., Quie P.G.: Reised serum – IgE levels and defective neutrophil chemotaxis in three children with eczema and recurrent bacterial infections. Lancet 1974, 1, 183-197.

3.    Erlewyn-Lajeunesse M.D.: Hyperimmunoglobulin-E syndrome with recurrent infection: a review current opinion and treatment. Pediatr. Allergy Immunol., 2000, 11, 133-141.

4.    Grimbacher B., Holland S.M., Puck J.M.: Hyper-IgE syndromes. Immunol. Rev., 2005, 203, 244-250.

5.    Renner E.D., Puck J.M., Holland S.M., Grimbacher B.: Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: a distinct disease entity. J. Pediatr., 2004, 144, 93-99.

6.    Minegishi Y., Saito M., Morio T., Watanabe K., Agematsu K., Tsuchiya S., Takada H., Hara T., Kawamura N., Ariga T., Kaneko H., Kondo N., Tsuge I., Yachie A., Sakiyama Y., Iwata T., Bessho F., Ohishi T., Joh K., Imai K., Kogawa K., Shinohara M., Fujieda M., Wakiguchi H., Pasic S., Abinun M., Ochs H.D., Renner E.D., Jansson A., Belohradsky B.H., Metin A., Shimizu N., Mizutani S., Miyawaki T., Nonoyama S., Karasuyama H.: Human Tyrosine Kinase 2 Deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity 2006, 25, 745-755.

7.    Minegishi Y., Saito M., Tsuchiya S., Tsuge I., Takada H., Hara T., Kawamura N., Ariga T., Pasic S., Stojkovic O., Metin A., Karasuyama H.: Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hype-IgE syndrome Nature 2007, 448, 1058-1062.

8.    Eberting C.L., Davis J., Puck J.M., Holland S.M., Turner M.L.: Dermatitis and the newborn rash of hyper-IgE syndrome. Arch. Dermatol., 2004, 140, 1119-1125.

9.    Ohameje N.U., Loveless J.W., Sani S.S.: Atopic dermatitis or hyper-IgE syndrome? Allergy Asthma Proc., 2006, 27, 289-291.

10.    Chamlin S.L., McCalmont T.H., Cunningham B.B., Esterly N.B., Lai C.H., Mallory S.B., Mancini A.J., Tamburro J., Frieden I.J.: Cutaneous manifestations of hyper-IgE syndrome in infants and children. J. Pediatr., 2002, 141, 572-575.

11.    Sato E., Yamamoto H., Honda T., Koyama S., Kubo K., Sediguchi M.: Acute respiratory distress syndrome due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus sepsis in hyper-IgE syndrome. Eur. Respir. J., 1996, 9, 386-388.

12.    DeWitt C.A., Bishop A.B., Buescher L.S., Stone S.P.: Hyperimmunoglobulin E syndrome: two cases and a review of the literature. J. Am. Acad. Dermatol., 2006, 54, 855-865.

13.    Lui R.C., Inculet R.I.: Job’s syndrome: a rare cause of recurrent lung abscess in childhood. Ann. Thorac. Surg., 1990, 50, 992-994.

14.    Shamberger R.C., Wohl M.E., Perez-Atayde A., Hendren W.H.: Pneumatocele complicating hyperimmunoglobulin E syndrome (Job’s syndrome). Ann. Thor. Surg., 1992, 54, 1206-1208.

15.    Kycler Z., Bręborowicz A., Bernatowska E., Alkiewicz J.: Zespół hiper-IgE u dziecka z rozpoznaniem alergii wielonarządowej. Stany nagłe w alergologii. Red. Kurek M. wyd. Medical Tribune Group 2004, str. 133-137.

16.    Görür K., Ozcan C., Unal M., Akbaş Y., Vayisoğlu Y.: Hyperimmunoglobulin-E syndrome: a case with chronic ear draining mimicking polypoid otitis media. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol., 2003, 67, 409-422.

17.    Pasic S.: Local bacillus Calmette-Guerin infection in hyperimmunoglobulin-E syndrome. Acta Pediatr., 2002, 91, 1271-1272.

18.    Borges W.G., Hensley T., Carey J.C., Petrak B.A., Hill H.R.: The face of Job. J. Pediatr., 1998, 133, 303-305.

19.    O’Connell A.C., Puck J.M., Grimbacher B., Facchetti F., Majorana A., Gallin J.I., Malech H.L., Holland S.M.: Delayed eruption of permanent teeth in hyperimmunoglobulinemia E recurrent infection syndrome. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod., 2000, 89, 177-185.

20.    Kirchner S.G., Sivit C.J., Wright P.F.: Hyperimmunoglobulinemia E syndrome: association with osteoporosis and recurrent fractures. Radiology, 1985, 156, 362.

21.    Orhan M., Ozkan Y., Irkec M.: Eye involvement in hyperimmunoglobulinemia E (Job’s) syndrome. J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus, 2001, 38, 313-314.

22.    North J., Kotecha S., Houtman P., Whaley K.: Systemic lupus erythematosus complicating hyper IgE syndrome. Br. J. Rheumatol., 1997, 36, 297-298.

23.    Chang S.E., Huh J., Choi J.H. i wsp.: A case of hyper-IgE syndrome complicated by cutaneous, nodal, and liver peripheral T cell lymphomas. J. Dermatol., 2002, 29, 320-322.

24.    Kashef M.A., Kashef S., Handjani F., Karimi M.: Hodgkin lymphoma developing in a 4,5-year-old girl with hyper-IgE syndrome. Pediatr. Hematol. Oncol., 2006, 23, 59-63.

25.    Hochreutener H., Wüthrich B., Huwyler T., Schopfer K., Seger R., Baerlocher K.: Variant of hyper-IgE syndrome: the differentiation from atopic dermatitis is important because of treatment and prognosis. Dermatologia, 1991, 182, 7-11.

26.    Tanaka H., Ito R., Onodera N., Waga S.: Efficacy of long-term sulfamethoxazole-trimethoprim therapy in a boy with hyperimmunoglobulin E syndrome. Tohoku J. Exp. Med., 1998, 186, 61-66.

27.     Thompson R.A., Kumararante D.S.: Hyper-IgE syndrome and H2-receptor blockade. Lancet 1989, 2, 630.

28.    Shuttleworth D., Holt P.J., Mathews N.: Hyperimmunoglobulin E syndrome: treatment with isotretinoin. Br. J. Dermatol., 1988, 119, 93-99.

29.    Kimata H.: High-dose intravenosus γ-globulin treatment for hyperimmunoglobulinemia E syndrome. J. Allergy Clin. Immunol., 1995, 95, 771-774.

30.    Wakim M., Alazard M., Yajima A., Speights D., Saxon A., Stiehm E.R.: High-dose intravenosus immunoglobulin in atopic dermatitis and hyper-IgE syndrome. Ann. Allergy Asthma Immunol., 1998, 81, 153-158.

31.    Jeppson J.D., Jaffe H.S., Hill H.R.: Use of recombinant human interferon gamma to enhance neutrophil chemotactic responses in Job syndrome of hyperimmunoglobulinemia E and recurrent infections. J. Pediatr., 1991, 118, 383-387.

32.    Wolach B., Eliakim A., Pomeranz A., Cohen A.H., Nusbacher J., Metzker A.: Cyclosporin treatment of hyperimmunoglobulin E syndrome. Lancet 1996, 347, 67.

33.    Etzioni A., Shehadeh N., Brecher A., Yorman S., Pollack S.: Cyclosporin A in hyperimmunoglobulin E syndrome. Ann. Allergy Asthma Immunol., 1997, 78, 413-414.

34.    Dau P.C.: Remission of hyper-IgE syndrome treated with plasmapheresis and cytotoxic immunosupression. J. Clin. Apheresis., 1988, 4, 8-12.

35.    Nester T.A., Wagnon A.H., Reilly W.F., Spitzer G., Kjeldsberg C.R., Hill H.R.: Effects of allogeneic peripheral stem cell transplantation in patient with job syndrome of hyperimmunoglobulinemia E and recurrent infections. Am. J. Med., 1998, 105, 162-164.

36.    Gennery A.R., Clark J.E., Flood T.J., Abinun M., Cant A.J.: Bone marrow transplantation does not correct the hyper-IgE syndrome. Bone Marrow Transplant., 2000, 25, 1303-1305.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Edyta Heropolitańska-Pliszka

Oddział Immunologii,
Klinika Gastrologii, Hepatologii i Immunologii,
Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”,
Al. Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa
oddzial.immunologia@czd.pl