Medycyna Wieku Rozwojowego, 2009,XIII,1; 11-18

Izolowane i zespołowe formy niedrożności przełyku – aspekty genetyczne z elementami poradnictwa genetycznego

Robert Śmigiel1, Paweł Karpiński1, Dariusz Patkowski2


1Katedra Genetyki AM we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. med. Maria M. Sąsiadek


2Klinika Chirurgii Dziecięcej AM we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. med. Jerzy Czernik

  • Tabela I. Wady towarzyszące niedrożności przełyku i częstość ich występowania (wg Spitz)
  • Tabela II. Wybrane i najczęstsze zespoły genetyczne współistniejące z niedrożnością przełyku
  • Tabela II. cd.
  • Tabela II. cd.
  • Ryc. 1. Przewód pokarmowy zarodka w 4-5 tygodniu życia
  • Ryc. 2. Typy zarośnięcia przełyku wg Vogta w modyfikacji Ladda

Niedrożność przełyku jest wrodzoną wadą rozwojową przewodu pokarmowego polegającą na przerwaniu ciągłości przełyku z lub bez połączenia z tchawicą. Częstość jej występowania wynosi 1:3000-3500 żywo urodzonych noworodków. W 50% zarośnięciu przełyku towarzyszą wady innych narządów (syndromic case). W pozostałych 50% zarośnięcie przełyku jest wadą izolowaną (non-syndromic case). Znajomość zespołów dysmorficznych, w obrazie których występują wady przełyku pozwala na posta-wienie rozpoznania złożonych zespołów uwarunkowanych genetycznie, co umożliwia wdrożenie odpo-wiedniego postępowania, udzielenie rodzinie porady genetycznej dotyczącej etiologii, przebiegu choroby, rokowania i możliwych powikłań, a także ustalenie ryzyka powtórzenia się choroby w rodzinie.

Autorzy artykułu omawiają wybrane aspekty embriologiczne, epidemiologiczne i genetyczne wro-dzonej niedrożności przełyku. W artykule opisano także aspekty kliniczne oraz podstawy genetyczne wybranych zespołów genetycznych przebiegających z niedrożnością przełyku, a także omówiono aspekty poradnictwa genetycznego dla opisywanych zespołów dysmorficznych oraz dla izolowanej formy niedrożności przełyku.

Wrodzone wady rozwojowe (wwr) obejmują wewnętrzne i zewnętrzne nieprawidłowości morfologiczne powstające w okresie życia wewnątrzmacicznego i obecne przy urodzeniu, chociaż czasami ujawniające się w późniejszym wieku. Wady rozwojowe stanowią coraz istotniejszy problem nie tylko medyczny ale także społeczny i ekonomiczny. W wyniku postępu opieki perinatalnej, intensywnej terapii dzieci oraz chirurgii dziecięcej wzrasta przeżywalność dzieci z wadami rozwojowymi, przez to stają się one pacjentami nie tylko neonatologów, anestezjologów i chirurgów, ale także pediatrów i lekarzy rodzinnych, a następnie internistów. Częstość występowania wwr u noworodków wynosi, w zależności od regionu świata, 15-40 na 1000 żywo urodzonych (1,5-4%). Rzeczywista liczba wwr jest jednak wyższa, co wynika z faktu, iż około 50% płodów z anomaliami ulega poronieniu lub obumarciu w czasie życia wewnątrzmacicznego. Według Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych (PRWWR) na terenie Polski, współczynnik wwr wynosi 22,2/1000 (1, 2). Wrodzone wady rozwojowe przewodu pokarmowego stanowią około 5-6% wszystkich stwierdzanych wad. Częstość ich występowania wynosi około 0,13%, czyli 1,3 na 1000 żywo urodzonych noworodków (3).

ETIOLOGIA WRODZONYCH WAD ROZWOJOWYCH

Wwr wywoływane są czynnikami genetycznymi i środowiskowymi pochodzenia endogennego i egzogennego. Pomimo postępu medycyny etiologię wad wrodzonych można określić tylko w około 50-60% przypadków. Spośród wad o znanej etiologii wady uwarunkowane genetycznie (chromosomowo, monogenowo, wieloczynnikowo) stanowią około 35% wad, wady uwarunkowane wieloczynnikowo (mieszane wpływy genetyczno-środowiskowe) – około 50%, wady powstałe wskutek działania środowiskowego czynnika teratogennego – 15%. Znaczny udział czynników genetycznych w etiologii wwr wskazuje na potrzebę poradnictwa genetycznego dla rodzin dzieci obciążonych wadami rozwojowymi (1, 2).

ZAROŚNIĘCIE PRZEŁYKU

Definicja niedrożności przełyku (www.ncbi.nlm.nih.gov, Online Mendeltelian Inheritance in Man – OMIM #189960) obejmuje grupę wrodzonych wad rozwojowych przewodu pokarmowego polegających na przerwaniu ciągłości przełyku z lub bez połączenia z tchawicą. Częstość występowania zarośnięcia przełyku wynosi 1:3000-3500 żywo urodzonych noworodków, w około 1/3 przypadków wada dotyczy noworodków urodzonych przedwcześnie. W 50% zarośnięciu przełyku towarzyszą wady innych narządów (syndromic case), szczególnie wady serca. W 25% są to wady zagrażające życiu (tab. I). W pozostałych 50% zarośnięcie przełyku jest wadą izolowaną (non-syndromic case). Stanowcza większość przypadków niedrożności przełyku występuje sporadycznie. W około 1% opisuje się przypadki rodzinne tej wady (3-6).

ASPEKTY HISTORYCZNE

Pierwszym udokumentowanym przypadkiem zarośnięcia przełyku był pośmiertny opis dokonany przez Tomasza Gibsona w Londynie w 1697 roku (3, 6). Kolejny opis tej wady w badaniu autopsyjnym został dokonany aż 150 lat później, w 1849 roku przez Tomasza Hilla. W 1869 roku w piśmiennictwie angielskim padła pierwsza sugestia o możliwości leczenia tej wady rozwojowej (Tomasz Holmes). Ale dopiero Richter w 1913 roku zaproponował połączenie przerwanych odcinków przełyku (koniec do końca) oraz zamknięcie przetoki przełykowo-tchawiczej poprzez jej podwiązanie. Jednak pierwszych zabiegów dokonał Lantan w latach 1936-1940. Niestety wiele dzieci z niedrożnością przełyku zoperowanych przez pioniera tych zabiegów umierała z powodu powikłań. Dopiero N.L. Leven, W.E. Ladd oraz Cameron Haight zaczęli osiągać sukcesy w przeżywalności dzieci po zabiegach operacyjnych odtworzenia ciągłości zarośniętego przełyku (3, 6).

EMBRIONALNY ROZWÓJ PRZEŁYKU

Wady przewodu pokarmowego występujące u noworodka powstają w wyniku zaburzeń rozwoju we wczesnym okresie życia zarodka i płodu. Jelito w życiu płodowym rozwija się względnie wcześnie. Już w 3 t.ż. płodowego wraz z rozwojem cewy środkowej wewnętrzny listek zarodkowy ulega zagłębieniu w tarczy zarodkowej tworząc rynienkę jelitową, z której powstaje prajelito, zamknięta pierwotna cewa jelitowa. W 4 t.ż. jelito pierwotne dzieli się na trzy części: przednie (proenteron), środkowe (mesenteron) i tylne (metenteron) (ryc. 1). Endodermalne jelito przednie jest oddzielone od ektodermalnej zatoki ustnej błoną ustno-gardłową. Z jelita pierwotnego powstaje przełyk, żołądek, dwunastnica, wątroba wraz z pęcherzykiem żółciowym, trzustką oraz śledzioną. Zarówno przełyk jak i tchawica tworzące się z pierwotnej cewy pokarmowej wysłane są nabłonkiem endodermalnym, całkowity podział tych narządów dokonuje się w 7-8 t.ż. płodu. Niepełne oddzielenie części krtaniowo-tchawiczej od przełyku może być przyczyną powstania przetoki przełykowo-tchawiczej. Poniżej przetoki może utworzyć się zwężenie lub zanik przełyku. Od 6 tygodnia życia zarodka jelito przednie rozszerza się tworząc kolejne odcinki przewodu pokarmowego. Wydłużaniu przełyku towarzyszy zarośnięcie jego światła, które udrażnia się wtórnie pod koniec okresu zarodkowego, a wyścielający go nabłonek ulega różnicowaniu na wielowarstwowy płaski (3, 7).

KLASYFIKACJA ZAROŚNIĘCIA PRZEŁYKU

Zarośnięcie przełyku stanowiące około 1/3 wszystkich wrodzonych niedrożności przewodu pokarmowego, może występować w różnych postaciach. Obecnie przyjmuje się klasyfikację Vogta, zmodyfikowaną przez Ladda (ryc. 2): ślepo zakończone końce przełyku w różnej odległości bez przetoki (typ I), z przetoką górnego, bliższego (typ II) lub dolnego, dalszego odcinka do tchawicy (typ III) albo z obiema przetokami (typ IV). Najczęściej występuje typ III z przetoką tchawiczo-przełykową dolną. Wśród zaburzeń rozwojowych przełyku wymienia się także izolowaną przetokę przełykowo-tchawiczą (typ V) oraz klepsydrowate przewężenie (typ VI), umiejscowione przeważnie w 1/3 dolnej części przełyku, a także zdwojenie, uchyłki przełyku, heterotopiczną błonę śluzową żołądka w przełyku oraz wrodzony krótki przełyk, achalazja i chalazja przełyku (3).

DIAGNOSTYKA, OBJAWY I POSTĘPOWANIE

Rozpoznanie niedrożności przełyku można postawić już prenatalnie. Pod koniec drugiego trymestru ciąży przy obecnym zarośnięciu przełyku w szczegółowym badaniu usg z reguły nie obserwuje się powietrza w żołądku płodu. Obecność wielowodzia w czasie ciąży zwiększa wykrywalność niedrożności przełyku u płodu, gdyż towarzyszy tej wadzie rozwojowej w 80%. Płyn owodniowy nie dostaje się do żołądka płodu i zakłócone zostaje jego krążenie. Przy przetoce przełykowo-tchawiczej górnej i dolnej objawy prenatalne zarośnięcia przełyku są mniej zaznaczone (3).

W pełnej niedrożności przełyku objawy występują w pierwszej dobie życia i zależą od czasu rozpoznania i postępowania przedoperacyjnego. U noworodka z niedrożnością przełyku obserwuje się wydobywanie się pienistej wydzieliny przez nos i usta, kaszel, sinicę, narastającą duszność spowodowaną zalewaniem dróg oddechowych przez ślinę, niezależnie od istnienia połączenia z drogami oddechowymi. Objawy duszności szybko nawracają po odessaniu i odśluzowaniu, a usiłowanie nakarmienia dziecka powoduje nasilanie się tych objawów.

W przypadku zwężenia przełyku lub izolowanej przetoki przełykowo-tchawiczej występują u niemowląt objawy dysfagii, krztuszenia się przy połykaniu zagęszczonego pokarmu, trudne do leczenia i nawracające zapalenia płuc. Czynnikami ryzyka w niedrożności przełyku są zmiany zapalne w płucach, współistniejące zaburzenia rozwojowe zagrażające bezpośrednio życiu, a także wcześniactwo oraz niska masa urodzeniowa ciała. Diagnostyka niedrożności przełyku jest przeprowadzana już podczas pierwszego badania noworodka po urodzeniu na sali porodowej. Opór przy wprowadzaniu cewnika przez nos na poziomie 9-10 cm od łuku zębowego potwierdza rozpoznanie. Z badań dodatkowych wykonuje się badanie radiologiczne z cewnikiem wypełnionym kontrastem bez jego wypływu (jako środka cieniującego można używać również powietrze) oraz zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej. Obecność gazów w jelitach świadczy o istnieniu połączenia z drogami oddechowymi, ale ich brak nie wyklucza jego istnienia ze względu na możliwość obturacji czopem śluzowym.

W postępowaniu przedoperacyjnym należy pamiętać o zakazie karmienia przed wykluczeniem zarośnięcia. Transport pacjenta z zarośnięciem przełyku do wyspecjalizowanego ośrodka chirurgii noworodka powinien mieć miejsce w pierwszej dobie życia, zaraz po rozpoznaniu wady. Leczenie zarośnięcia przełyku polega na natychmiastowym wykonaniu zabiegu chirurgicznego ze wskazań życiowych (3). W zależności od grupy ryzyka i anatomii wady możliwe są różne warianty postępowania. Obecnie wprowadzana jest także nowa
metoda torakoskopowa leczenia niedrożności przełyku.

PORADNICTWO GENETYCZNE W NIEDROŻNOŚCI PRZEŁYKU

Izolowane zarośnięcie przełyku jest najprawdopodobniej chorobą wieloczynnikową, jak większość wad rozwojowych. Etiologia tej wady jednak jest słabo poznana. Ryzyko powtórzenia się w rodzinie zarośnięcia przełyku wynosi około 1%, a więc jest kilkakrotnie większe niż ryzyko populacyjne (2, 3, 8, 9). Niektórzy autorzy podają wyższe ryzyko powtórzenia się wady przełyku wśród potomstwa tych samych rodziców dochodzące do 2-3% (9). Bardzo sporadycznie opisuje się rodzinne występowanie wrodzonych niedrożności przewodu pokarmowego. Zarośnięcie przełyku występuje 2 do 3 razy częściej wśród bliźniąt. W 50% wszystkich przypadków niedrożności przełyku występują pojedyncze lub mnogie towarzyszące zaburzenia rozwojowe. Znajomość zespołów dysmorficznych, w obrazie których występują omawiane wady przełyku jest istotnym problemem klinicznym (tab. II). Wczesne rozpoznanie złożonych zespołów wrodzonych uwarunkowanych genetycznie niejednokrotnie umożliwia wdrożenie odpowiedniego postępowania profilaktycznego. Ponadto, rozpoznanie choroby umożliwia udzielenie rodzinie porady genetycznej dotyczącej etiologii, przebiegu choroby, rokowania i możliwych powikłań, a także umożliwia ustalenie ryzyka dla powtórzenia się choroby w rodzinie.

NIEDROŻNOŚĆ PRZEŁYKU W ZESPOŁACH DYSMORFICZNYCH ORAZ WADY TOWARZYSZĄCE


Opisano kilka dobrze udokumentowanych zespołów genetycznych o konkretnym sposobie dziedziczenia, stanowiących istotny klinicznie czynnik ryzyka wystąpienia zarośnięcia przełyku (4-6). Poniżej opisano objawy oraz podstawy genetyczne wybranych zespołów dysmorficznych z niedrożnością przełyku.

NIEDROŻNOŚĆ PRZEŁYKU I ZABURZENIA CHROMOSOMOWE


Dane epidemiologiczne podają, że częstość występowania trisomii chromosomowych (głównie trisomii chromosomu 18 i 21) i innych aberracji w zaburzeniach drożności przełyku waha się pomiędzy 6% a 10%. W zarośnięciach przełyku częściej współistnieje zespół Edwardsa (trisomia chromosomu 18) niż zespół Downa (trisomia chromosomu 21), pomimo, że w populacji ogólnej zespół Edwardsa występuje z mniejszą częstością (odpowiednio 1:5000 i 1:750). Wskazuje to na to, że trisomia 18 jest znacznie większym czynnikiem ryzyka dla niedrożności przełyku niż trisomia 21 (10). Spośród innych zaburzeń chromosomowych zarośnięcie przełyku może występować w zespole mikrodelecji 22q11.2 (zespół DiGeorge’a, zespół podniebienno-sercowo-twarzowy – velo-cardio-facial syndrome – VCFS), w delecji 17q22-q23 oraz delecji 13q32 (opisywana w asocjacji VATER) (4, 5). Ostatnio w zarośnięciu przełyku opisano także niezrównoważoną translokację chromosomową pomiędzy chromosomami 6 i 15 z uszkodzeniem genu BPAG1 w punkcie złamania (11).

Należy podkreślić, że w każdym przypadku niedrożności przełyku współistniejącym z innymi nieprawidłowościami rozwojowymi u pacjentów koniczne jest wykonanie badania cytogenetycznego. W zależności od konfiguracji towarzyszących wad wrodzonych i innych zaburzeń, diagnostykę genetyczną można poszerzyć w kierunku zespołów mikrodelecji chromosomowych.

NIEDROŻNOŚĆ PRZEŁYKU W ZESPOŁACH MONOGENOWYCH, WIELOCZYNNIKOWYCH I O NIEZNANEJ ETIOLOGII

Asocjacja VATER/VACTERL

Asocjacja w klasyfikacji morfologicznej wad wrodzonych jest nielosowym skojarzeniem wad rozwojowych, które występują razem częściej niż mogłyby występować przypadkowo. Poszczególne wady wchodzące w skład asocjacji występują razem, ale obraz kliniczny nie jest na tyle stały, aby określać go nazwą zespołu.

Asocjacja VATER została po raz pierwszy opisana przez Quan i Smith w 1973 roku na łamach Journal of Pediatrics (12). Akronim VATER powstał z pierwszych liter następujących wad: wady kręgów (v – vertebral), wady odcinka odbytniczo-odbytowego (a – anorectal), zarośnięcie przełyku i/lub przetoka przełykowo-tchawicza (t – tracheoesophageal), wady kości przedramienia, szczególnie kości promieniowej lub wady nerek (r – radial lub renal). Asocjacja VACTERL dodatkowo obejmuje: c – cardiac (wady serca) oraz l – limb (wady kończyn). Ponadto w literaturze opisano także wiele przypadków asocjacji VATER współistniejących z wodogłowiem – VACTERL-H (4, 12, 13).

Asocjacja VATER jest klinicznie bardzo heterogennym zjawiskiem o niezidentyfikowanej etiologii. Wiele różnych zespołów chromosomowych, monogenowych, jak i wieloczynnikowych bierze się pod uwagę w diagnostyce różnicowej asocjacji VATER, takich jak: zespół mikrodelecji 22q11.2, zespół CHARGE, zespół Feingolda, czy Pallistera-Halla. Asocjacja VATER, jak i VACTERL występuje z reguły sporadycznie. Ryzyko powtórzenia się tego zaburzenia rozwojowego w rodzinie jest niskie i wynosi około 1% (4, 3).

Zespół CHARGE

Niedrożność przełyku nie jest główną cechą zespołu CHARGE. Głównymi kryteriami tego zespołu są: szczelina oka (C – coloboma), wada serca (H – heart defect), zarośnięcie nozdrzy tylnych (A – atresia choanae), upośledzenie wzrostu i rozwoju ( R – retarded growth), nieprawidłowości narządów płciowych (G – genital hipoplasia) oraz charakterystyczna dysmorfia małżowin usznych (E – ear anomalie). Jednak aż w 10-17% wszystkich przypadków zespołu CHARGE może występować niedrożność przełyku (14). Jeszcze do niedawna zespół CHARGE określany był jako asocjacja. W 2004 roku zidentyfikowano gen CDH7 na chromosomie 8 w regionie 8q12, którego heterozygotyczne mutacje lub większe delecje aż do całego genu włącznie obserwuje się u większości pacjentów z zespołem CHARGE (15). Białko CDH7 należy do rodziny białek wiążących DNA (chromodomain helicase DNA-binding) i bierze udział w epigenetycznej regulacji heterochromatyny chroniąc włókna chromatyny przed patogennymi zmianami.

Zespół Feingolda

Zespół Feingolda, zwany inaczej zespołem oczno-palcowo-przełykowo-dwunastnicznym (OMIM#164280) jest stosunkowo rzadkim zespołem genetycznie uwarunkowanym, dziedziczonym w sposób autosomalny dominujący. Obecnie opisanych jest w literaturze około 100 pacjentów z zespołem Feingolda (16). Charakteryzuje się występowaniem cech dysmorficznych twarzoczaszki, w tym małogłowia, nieprawidłowości palców u rąk i stóp (skrócenie paliczków środkowych dłoni, klinodaktylia palców u rąk, różnorodna syndaktylia palców u stóp), a także zarośnięcia różnych odcinków przewodu pokarmowego, w tym przełyku i dwunastnicy (40% pacjentów). Niejednokrotnie u pacjentów z zespołem Feingolda występuje z reguły lekka lub umiarkowana niepełnosprawność intelektualna. Zarośnięcie przełyku może wystąpić u około 25% pacjentów z tym zespołem.

Ostatnio zidentyfikowano gen odpowiedzialny za tę chorobę, onkogen N-MYC, który został zmapowany w regionie chromosomowym 2p23. Amplifikacja genu N-MYC została wcześniej opisana m.in.: w guzie embrionalnym oraz w neuroblastoma. Znaczenie tego genu w rozwoju przewodu pokarmowego nie jest do końca poznane. U myszy, białko N-MYC bierze udział w różnicowaniu się komórek tchawicy i płuc, białko to pełni także funkcję w regulowaniu proliferacji komórkowej (17).

Zespół oczno-przełykowo-płciowy (Anophthalmia-esophageal-genital syndrome – AEGS)

Współwystępowanie niedrożności przełyku z brakiem gałek ocznych lub ich hipoplazją oraz z niedorozwojem narządów płciowych jest rzadkim, ale dobrze udokumentowanym u około 20 pacjentów zespołem dysmorficznym, opisanym po raz pierwszy przez Rogera w 1988 roku (18). W 2004 roku FitzPatrick i jego współpracownicy zidentyfikowali heterozygotyczne mutacje w genie SOX2 u pacjentów z zespołem AEG. Dane swoich prac przedstawili na zjeździe Amerykańskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka. Wcześniej mutacje w genie SOX2 były stwierdzane u pacjentów z anoftalmią (brak gałek ocznych), mikroftalmią (małoocze) oraz szczeliną oka (coloboma). SOX2 uczestniczący w ścieżce wczesnej embriogenezy SHH (Sonic hedgehog) odgrywa ważną rolę w rozwoju jelita pierwotnego u człowieka (19, 20).

Anemia Fanconiego

Niedrożność przełyku wraz z izolowaną przetoką tchawiczo-przełykową, podobnie jak niedrożność innych części przewodu pokarmowego (dwunastnicy, odbytu) stanowią częstą malformację współistniejącą z anemią Fanconiego. Niedokrwistość Fanconiego jest rzadkim wrodzonym zespołem charakteryzującym się licznymi nieprawidłowościami rozwojowymi, upośledzeniem funkcji szpiku kostnego oraz zwiększoną podatnością na nowotwory. Niedrożności przewodu pokarmowego występują u około 14% pacjentów z niedokrwistością Fanconiego (4). U chorych obserwuje się ponadto spontaniczną oraz indukowaną niestabilność chromosomową. Choroba jest bardzo heterogenna genetycznie, do jej rozwoju prowadzą mutacje w wielu różnych genach określanych jako geny FANC. Białka kodowane przez te geny współdziałają z białkami regulującymi punkty kontrolne cyklu komórkowego oraz z białkami uczestniczącymi w mechanizmach naprawy DNA. Udział genów naprawy DNA w etiologii wrodzonych wad u człowieka jest obecnie szeroko dyskutowany, jednak nie do końca jeszcze te zależności są poznane (21).

NIEDROŻNOŚĆ WIELOODCINKOWA ŻOŁĄDKA I JELITA (MULTIPE GASTRO-INTESTINAL ATRESIAS – MGIA)


Dotychczas opisano kilkanaście przypadków, z reguły letalnych, przebiegających z licznymi niedrożnościami przewodu pokarmowego, w tym przełyku, żołądka i jelita oraz dróg żółciowych. Na podstawie opisów rodzinnych przypadków tego zespołu sugeruje się dziedziczenie autosomalne recesywne (3-5).

ZAROŚNIĘCIE PRZEŁYKU I TERATOGENY ŚRODOWISKOWE


W literaturze opisano kilka przypadków wad złożonych, w tym zarośnięcia przełyku u dzieci, które w okresie prenatalnym (w pierwszym trymestrze rozwoju płodu) uległy ekspozycji na metimazol, pochodną karbimazolu. Metimazol stosuje się jako lek przeciwtarczycowy w leczeniu chorób tarczycy przebiegających z nadczynnością (22).

GENY ŚCIEŻKI SONIC HEDGEHOG W EMBRIONALNYM ROZWOJU PRZEWODU POKARMOWEGO

Ostatnie osiągnięcia naukowe identyfikujące nowe geny (SOX2, NMYC oraz CHD7) w etiopatogenezie zespołowych form (syndromie form) zarośnięcia przełyku i/lub przetoki przełykowo-tchawiczej, poszerzają naszą wiedzę o dziedzicznych, złożonych postaciach tej wady przewodu pokarmowego i dostarczają nowych danych do zrozumienia prawidłowego i zaburzonego rozwoju przewodu pokarmowego u człowieka. Jednak nadal nie do końca poznano korelację genotypowo-fenotypową we wspomnianych zespołach oraz interakcję pomiędzy wymienionymi genami w aspekcie zarośnięcia przełyku.

Jednak nadal etiologia i patogeneza postaci izolowanych wad zarośnięcia przełyku i/lub przetoki przełykowo-tchawiczej jest cały czas słabo poznana. Wiadomo obecnie, że teorie powstawania izolowanych wad rozwojowych przewodu pokarmowego dotyczące ogólnej niezidentyfikowanej morfogenezy czy mechanizmu uciskowego, a także w niektórych przypadkach katastrofy naczyniowej nie mają już decydującego znaczenia. Dynamiczny rozwój genetyki molekularnej pozwala na zidentyfikowanie wielu nowych genów, których mutacje odgrywają znaczącą rolę w etiopatogenezie wad rozwojowych przewodu pokarmowego podkreślając w ten sposób ich pochodzenie wieloczynnikowe. Obecnie główną uwagę w badaniach nad embriogenezą wad przewodu pokarmowego poświęca się molekularnemu podłożu kształtowania się planu budowy ciała. Embriogeneza jest regulowana przez szereg złożonych procesów sygnalnych, których funkcjonowanie jest konieczne dla prawidłowego rozwoju organizmu. Scharakteryzowano liczne zależności, jakie występują pomiędzy ekspresją różnych klas genów w tym okresie rozwoju. Ważną rolę w tym procesie (nadawaniu tożsamości pozycyjnej formujących się części ciała) pełnią geny szlaku SHH-GLI oraz geny homeotyczne (23-26). Szczególnie dobrze udokumentowane są badania na myszach z nieprawidłowymi genami wymienionego szlaku (knock-out mice), które wykazały, że mutacje w genach ścieżki Sonic Hedgehog są głównym mechanizmem powstawania wad jelita u myszy (23, 24). Podobne obserwacje, chociaż na chwilę obecną słabiej udowodnione dotyczą ludzi (25, 26).

Jedną z najbardziej kluczowych dróg w rozwoju jelita jest wczesna ścieżka embriogenezy Sonic Hedgehog (SHH) lub powiązana z nią ścieżka GLI. Ścieżka SHH-PTCH-GLI rozpoczyna się działaniem białek SHH (OMIM #600725), które indukują proliferację komórek w czasie embriogenezy i zapoczątkowują kaskadę reakcji prowadzących do aktywacji bądź inaktywacji genów polarności (24, 25). Białka szlaku SHH-PTCH-GLI są konserwatywne, co jest cechą białek pełniących ważną rolę w procesach rozwojowych. Białka z rodziny patched-1 (PTCH-1) i patched-2 (PTCH-2) to receptory umieszczone w błonie komórek docelowych. Receptory PTCH oddziaływują za pomocą sprzężenia zwrotnego ujemnego na inne białko transportowe – smoothened (SMOH). Takie połączenie wywołuje transdukcję sygnału w komórce oraz aktywację transkrypcji genów z rodziny GLI. Geny GLI1 (OMIM #165220), GLI2 (OMIM #165230) i GLI3 (OMIM #165240) kodują czynniki transkrypcyjne, które regulują transkrypcje genów polarności (27). Geny polarności należą do genów segmentacji, ich aktywność jest inicjowana we wczesnym stadium rozwoju zarodka i trwa przez cały okres ontogenezy. Biorą one udział w kształtowaniu się planu budowy ciała zarodka wzdłuż osi przednio-tylnej i grzbietowo-brzusznej (3, 7).

ZAKOŃCZENIE

Ostanie lata przyniosły znaczny postęp w biologii molekularnej. Zidentyfikowano kilka genów biorących udział w etiologii zespołów, w których wady przełyku stanowią istotny element (CHD7, NMYC, SOX2). Ponadto wiele badań wskazuje, że ścieżka sygnałowa SHH jest ważnym elementem w rozwoju prawidłowego jelita pierwotnego oraz powstawania zaburzeń wrodzonych w tej części przewodu pokarmowego. Pomimo tych osiągnięć nadal droga do poznania patogenezy niedrożności przełyku jest daleka.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Latos-Bielańska A. (red.) i Zespół ds. PRWWR: Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych. OWN, Poznań, 1998.

2.    Connor J.M., Ferguson-Smith M.A.: Podstawy Genetyki Medycznej, wyd. II, PZWL, Warszawa, 1998.

3.    Skandalakis J.E., Gray S.W.: Embryology for Surgeons. The Embryological basis for the Treatment of Congenital Anomalies. wyd. II, Williams & Wilkins, Baltimore, 1993.

4.    Shaw-Smith C.: Oesophageal atresia, tracheo-oesophageal fistula, and the VACTERL association: review of genetics and epidemiology. J. Med. Genet., 2006, 43, 545-554.

5.    Brunner H.G., van Bokhoven H.: Genetic players In esophageal atresia and tracheoesophageal fistula. Curr. Opin. Genet. Dev., 2005, 15, 341-347.

6.    Spitz L.: Oesophageal atresia. Orphanet. J. Rare Dis., 2007, 2, 24, 1-13.

7.    Bartel H.: Embriologia. wyd. II, PZWL, Warszawa. 1999.

8.    Warren J., Evans K., Carter C.O.: Offspring of patients with tracheo-oesophageal fistula. J. Med. Genet., 1979, 16, 338-340.

9.    van Staey M., De Bie S., Matton M.T., De Roose J.: Familial congenital esophageal atresia: personal case report and review of the literature. Hum. Genet., 1984, 66, 260-266.

10.    Beasley S.W., Allen M., Myers N.: The effects of Down syndrome and other chromosomal abnormalities on survival and management in oesophageal atresia. Pediatr. Surg. Int., 1997, 12, 550-551.

11.    Marsh A.J., Wellesley D., Burge D., Ashton M., Browne C.S., Dennis N.R., Temple I.K.: Interstitial deletion of chromosome 17 (del(17)(q22q23.3)) confirms a link with oesophageal atresia. J. Med. Genet., 2000, 37, 701-704.

12.    Quan L., Smith D.W.: The VATER association. Vertebral defects, and anal atresia, T-E fistula with esophageal atresia, radial and renal dysplasia: a spectrum of associated defects. J. Pediatr., 1973, 82, 104-107.

13.    Vandenborre K., Beemer F., Fryns J.P.: VACTERL with hydrocephalus. A distinct entity with a variable spectrum of multiple congenital anomalies. Genet. Couns., 1993, 4, 199-201.

14.    Tellier A.L., Cormier-Daire V., Abadie V., Amiel J., Sigaudy S., Bonnet D., de Lonlay-Debeney P., Morrisseau-Durand M.P., Hubert P., Michel J.L., Jan D., Dollfus H., Baumann C., Labrune P., Lacombe D., Philip N., LeMerrer M., Briard M.L., Munnich A., Lyonnet S.: CHARGE syndrome: report of 47 cases and review. Am. J. Med. Genet., 1998, 76, 402-409.

15.    Vissers L.E., van Ravenswaaij C.M., Admiraal R., Hurst J.A., de Vries B.B., Janssen I.M., van der Vliet W.A., Huys E.H., de Jong P.J., Hamel B.C., Schoenmakers E.F., Brunner H.G., Veltman J.A., van Kessel A.G.: Mutations in a new member of the chromodomain gene family cause CHARGE syndrome. Nat. Genet., 2004, 36, 955-957.

16.    Celli J., van Bokhoven A.W., Brunner H.G.: Feingold syndrome: clinical review and genetic mapping. Am. J. Med. Genet., 2003, 122, 294-300.

17.    van Bokhoven A.W., Celli J., van Reeuwijk J., Rinne T., Glaudemans B., van Beusekom E., Rieu P., Newbury-Ecob R.A., Chiang C., Brunner H.G.: MYCN haploinsufficiency is associated with reduced brain size and intestinal atresias in Feingold syndrome. Nat. Genet., 2005, 37, 465-467.

18.    Rogers R.C.: Unknown case – SCB (GGC-10079) 11 month old white male. Proc. Gr. Genet. Center, 1988, 7, 57.

19.    Ragge N.K., Lorenz B., Schneider A., Bushby K., de Sanctis L., de Sanctis U., Salt A., Collin J.R., Vivian A.J., Free S.L., Thompson P., Williamson K.A., Sisodiya S.M., van Heyningen V., Fitzpatrick D.R.: SOX2 anophthalmia syndrome. Am. J. Med. Genet., 2005, 135, 1-7.

20.    Williamson K.A., Heter A.M., Rainger J., Rogers R.C., Magee A., Fiedler Z., Keng W.T., Sharkey F.H., McGill N., Hill C.J., Schneider A., Messina M., Turnpenny P.D., Fantes J.A., van Heyningen V., FitzPatrick D.R.: Mutations in SOX2 cause anophthalmia-esophageal-genital (AEG) syndrome. Hum. Mol. Genet., 2006, 15, 9, 1413-1422.

21.    Hales B.F.: DANN repair disorder causing malformations. Curr. Opin. Genet. Dev., 2005, 15, 234-240.

22.    Clementi M., DiGianantonio E., Pelo E., Mammi I., Basile R.T., Tenconi R.: Methimazole embryopathy: delineation of the phenotype. Am. J. Med. Genet., 1999, 83, 43-46.

23.    Litingtung Y., Lei L., Westphal H,. Chiang C.: Sonic hedgehog is essential to foregut development. Nat. Genet., 1998, 20, 125-128.

24.    Ramalho-Santos M., Melton D.A., McMahon A.P.: Hedgehog signals regulate multiple aspects of gastrointestinal development. Development 2000, 127, 2763-2772.

25.    Motoyama J., Liu J., Mo R., Ding Q., Post M., Hui C.C.: Essential function of Gli2 I Gli3 in the formation of lung, trachea and oesophagus. Nat. Genet., 1998, 20, 54-57.

26.    Spilde T.L., Bhatia A.M., Mehta S., Ostlie D.J., Hembree M.J., Preuett B.L., Prasadan K., Li Z., Snyder C.L., Gittes G.K.: Defective sonic hedgehog signaling in esophageal atresia with tracheoesophageal fistula. Surgery, 2003, 134, 345-350.

27.    Jezela-Stanek A., Krajewska-Walasek M.: Szlak sygnałowy białek Sonic Hedgehog. Ped. Pol., 2003, 78, 221-228.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Robert Śmigiel

Katedra Genetyki AM we Wrocławiu
ul. Marcinkowskiego 1, 50-368 Wrocław
tel.: (0-71) 784-13-26, fax: (0-71) 784-00-63
smigiel@gen.am.wroc.pl