Medycyna Wieku Rozwojowego, 2010,XIV,1; 59-67

Plejotropowe działanie witaminy D3 ze szczególnym uwzględnieniem jej roli w chorobach układu pokarmowego u dzieci

Karolina Śledzińska, Magdalena Góra-Gębka, Barbara Kamińska, Anna Liberek


Klinika Pediatrii, Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci
Gdański Uniwersytet Medyczny
Kierownik: dr hab. n. med. B. Kamińska

  • Ryc. 1. Schemat przedstawiający budowę receptora witaminy D. VDR funkcjonuje jako heterodimer z błonowym receptorem X (RXR)
  • Tabela I. Zapotrzebowanie na witaminę D w różnych grupach wiekowych (3)
  • Tabela II. Klasyfikacja niedoborów witaminy D (14)
  • Tabela III. Leczenie krzywicy z niedoboru witaminy D (14)

W prezentowanej pracy przedstawiano aktualne poglądy na temat plejotropowego działania witaminy D3 ze szczególnym uwzględnieniem populacji dziecięcej. Zwrócono uwagę na rolę witaminy D3 jaką rolę odgrywa w chorobach przewodu pokarmowego (nieswoiste zapalenie jelit, celiakia, schorzenia wątroby i trzustki) oraz w chorobach układu nerwowego i sercowo-naczyniowego. Ponadto opisano związek między stężeniem we krwi witaminy D3 a epidemiologią i patogenezą chorób nowotworowych oraz autoimmunologicznych.

Witamina D należy do heterogennej grupy związków, w której najważniejsze znaczenie odgrywa ergokalcyferol (pochodzenia roślinnego), czyli witamina D2 oraz cholekalcyferol, czyli witamina D3 (1).

ŹRÓDŁA WITAMINY D3

Głównym źródłem witaminy D3 jest jej synteza w skórze pod wpływem działania promieni słonecznych oraz podaż z pokarmem (2). Ilość witaminy D3 określa się w jednostkach międzynarodowych IU (1mikrogr=40IU).

ŚWIATŁO SŁONECZNE

Witamina D3 jest syntetyzowana w skórze z 7-dehydrocholesterolu, który pod wpływem promieniowania UVB o długości fal 290-315 nm przekształca się w prewitaminę D, która jest niestabilna termodynamicznie i szybko przekształca się w bardziej stabilną formę witaminy D3. Następuje to głównie w trakcie pierwszych 30 minut naświetlania (dalsza ekspozycja na promieniowanie powoduje powstawanie nieczynnych metabolitów: lumisterol, tachysterol czy toxisterole), dlatego też osoby długo przebywające na słońcu nie mają objawów zatrucia witaminą D3 (1, 2, 3).

Synteza witaminy D3 w skórze zależy od wielu czynników: stopnia nasłonecznienia, szerokości geograficznej, pory dnia, pory roku, eksponowanej części ciała, korzystania z solarium, karnacji skóry, masy ciała (wskaźnik BMI – Body Mass Index), ilości tkanki tłuszczowej organizmu, grubości pokrywy chmur oraz stopnia zanieczyszczenia powietrza (1, 4). Na podstawie badań przeprowadzonych w USA wykazano, iż w przypadku nasłonecznienia UVB powodującego rumień (1 MED=minimal erythemal dose), produkowane jest około 10 000-25 000 IU witaminy D3. W przypadku rasy białej wystarczy więc około 4-10 minut ekspozycji na promieniowanie UVB, natomiast w przypadku rasy czarnej czas ten wynosi 60-80 minut (4). Najwyższa synteza witaminy D3 odbywa się w południe, kiedy to stosunek UVB do UVA jest największy (wiosna, lato, jesień) (5). W Polsce synteza skórna jest efektywna od 3 godzin/dobę w marcu i wrześniu do 9 godzin/dobę w czerwcu i lipcu (2).

Ekspozycja na promieniowanie słoneczne u dzieci jest jednak zagadnieniem kontrowersyjnym: mimo stymulowania syntezy witaminy D3 w skórze, światło słoneczne wiąże się z ryzykiem rozwoju nowotworów skóry. Uważa się, że dzieci w wieku do 6 miesięcy nie powinny być wystawiane bezpośrednio na słońce (1). Promieniowanie UVA ma wpływ na zwiększoną częstość występowania raka podstawnokomórkowego i czerniaka skóry, natomiast promieniowanie UVB raka kolczystokomórkowego (4). Liczne doniesienia sugerują, iż okresowe, intensywne wakacyjne nasłonecznianie wiąże się z większym ryzykiem rozwoju nowotworu niż codzienne regularna kilkunastominutowa ekspozycja na działanie promieni słonecznych (4). Innym źródłem promieniowania UVB są lampy UVB, które mogą być  przydatne u osób mających nieprawidłową podaż doustną witaminy D3 bądź zaburzenia jej wchłaniania. W tej grupie pacjentów udowodniono, iż naświetlanie powoduje wzrost poziomu witaminy D3 we krwi (6).

POKARM


Witamina D3 występuje w niewielu pokarmach: tłustych rybach (makrela, łosoś, sardynki), tranie, jajach kurzych, wątrobie (3). Dostępny w aptekach tran zawiera najczęściej około 1000 IU/5ml (2). Także mieszanki mleczne, kaszki lub mleka modyfikowane zawierają w swym składzie witaminę D3. W USA coraz więcej pokarmów ogólnie spożywanych np. sok pomarańczowy, mleko, płatki śniadaniowe, chleb jest wzbogacanych w witaminę D3 (4).

Witamina D3 wpływa na ilość wchłanianego wapnia z przewodu pokarmowego. Przy odpowiedniej ilości tej witaminy w organizmie pula wchłanianego wapnia spożywanego w pokarmach wynosi od 30% do 80%, natomiast przy niskim poziomie witaminy D3 jest to jedynie 10-15% (3).

Wchłanianie witaminy D oraz lipidów i kwasów żółciowych odbywa się na poziomie ileum terminale (końcowa część jelita krętego) (7). Na szybkość jej wchłaniania ma wpływ jakość transportu z komórek nabłonka jelitowego oraz wytwarzanie chylomikronów (składnik chłonki) (8). Przyczyny zaburzenia wchłaniania witaminy D opisano dokładniej w części poświęconej chorobom przewodu pokarmowego.

ZAPOTRZEBOWANIE NA WITAMINĘ D3


W Polsce obowiązują zalecenia Konsultanta Krajowego w dziedzinie pediatrii dotyczące profilaktyki krzywicy i osteoporozy z 2004 roku. W przypadku, kiedy matka w czasie ciąży zażywała witaminę D3 noworodki karmione piersią powinny otrzymywać 400IU witaminy D3 od 3 tygodnia życia, a jeśli matka nie stosowała suplemetacji w czasie ciąży, wskazane jest podawanie dziecku witaminy D3 w ilości 400 IU już od pierwszych dni życia. Noworodki karmione mlekiem modyfikowanym wzbogaconym witaminą D3 nie wymagają jej dodatkowego podawania do zapewnienia dobowego zapotrzebowania na witaminę D3, o ile spożywają wystarczającą objętość mleka. Dzieci od 1 do 18 roku życia wymagają dodatkowej podaży witaminy D3 w dawce 400IU/dobę, pochodzącej ze zdrowej żywności wzbogacanej tą witaminą lub preparatów farmaceutycznych. Kobietom w ciąży zaleca się suplementację witaminą D3 w ilości 400 IU od drugiego trymestru ciąży (9).

W 2008 roku ukazały się zalecenia Amerykańskiej Akademii Pediatrii – propozycje suplementacji witaminą D3 w różnych grupach wiekowych wymieniono w tabeli I (1).

METABOLIZM WITAMINY D3

Witamina D3 w połączeniu z białkiem nośnikowym (DBP – vitamin D binding protein) przedostaje się poprzez krążenie do wątroby, gdzie ulega hydroksylacji do 25 OHD3, której to poziom najlepiej odzwierciedla ustrojowy zasób witaminy D3. Hydroksylacja odbywa się na poziomie mitochondriów i mikrosomów wątroby oraz kontrolowana jest zarówno przez produkt tej reakcji, jak i przez inne jej metabolity (1,25(OH)2D3). Kolejnym etapem przemian witaminy D3 są reakcje zachodzące w nerce: 25OHD3 metabolizowana jest do 24,25(OH)2D3 lub do 1,25(OH)2D3 w zależności od zaopatrzenia ustroju w witaminę D3 oraz od stężeń wapnia i fosforu we krwi (7). Hydroksylacja w pozycji 1α jest regulowana głównie przez parathormon (PTH), ale również przez insulinę i estrogeny (7). Przemiana ta wzrasta przy niskim poziomie wapnia i fosforu. Reakcja ta może zachodzić w wielu innych tkankach (m.in. keratynocyty, zaktywowane makrofagi, komórki prostaty, gruczołu sutkowego, nabłonka jelitowego, przytarczyc) wpływając poprzez ilość powstającej aktywnej postaci witaminy D3 na regulację proliferacji, różnicowania i apoptozy komórek in situ (2). Aktywność 24-hydroksylazy stymulowana jest przez 1,25(OH)2D3, a hamowana – przez PTH. W stanach niedoboru witaminy D3 synteza 24,25(OH)2D3 jest wyraźnie obniżona; zwiększa się w miarę uzupełnienia rezerw witaminy D3 w ustroju (7).

Produktami katabolizmu witaminy D3 są metabolity powstałe w tkankach docelowych poprzez odczepienie łańcucha bocznego, bądź też sprzęganie z kwasem glukuronowym i wydalanie do żółci lub sprzęganie z kwasem siarkowym i wydalanie z moczem. Kolejnym produktem katabolizmu jest kwas kalcitrionowy powstający poprzez syntezę 1,24,25(OH)3D3 i oksydatywne rozszczepienie łańcucha bocznego (7).

Badania ostatnich lat zwracają uwagę na plejotropową funkcję witaminy D3 w zakresie wpływu nie tylko na gospodarkę wapniowo-fosforanową, wodno-elektrolitową i hormonalną, ale także na zjawiska związane z proliferacją i różnicowaniem komórek należących do układu immunologicznego, co wydaje się mieć ścisły związek z etiopatogenezą niektórych schorzeń z kręgu chorób autoimmunologicznych, nowotworowych i alergicznych. Zainteresowanie badaczy rolą witaminy D3 w patogenezie tych schorzeń wiąże się szczególnie ze złożoną strukturą receptora witaminy D – VDR (Vitamin D Receptor), z uwzględnieniem także jego polimorfizmu (10).

RECEPTOR WITAMINY D3

Receptor witaminy D należy do grupy receptorów jądrowych, które są aktywowanymi przez ligand regulatorami transkrypcji genów z konserwatywną strukturą domeny. Wśród składowych receptora wyróżniamy domenę wiążąca DNA (DBD; DNA binding domain) oraz domenę wiążącą ligand (LBD; ligand binding domain), która zawiera domenę z funkcją aktywacji transkrypcji – AF2 (Activation Function). Na rycinie 1 przedstawiono schemat receptora witaminy D. VDR funkcjonuje jako heterodimer z błonowym retinoidowym receptorem X (RXR). Pomiędzy domenami LBD receptora witaminy D (VD) oraz RXR zachodzą silne interakcje niezbędne do dimeryzacji i połączenia się ze specyficzną sekwencją DNA, zwaną „Vitamin D Response Elements”(VDRE) w formie licznych częściowo poznanych motywów. Ostatnio poznano strukturę krystaliczną domeny LBD receptora VD, która zbudowana jest z serii alfa helis, gdzie jedną z ważniejszych jest helisa 12. Helisa 12 odpowiada domenie AF2, która w konformacji aktywnej pozwala na rekrutacje białek koregulatorowych niezbędnych do aktywacji transkrypcji. Analiza struktury krystalicznej umożliwia poznanie dalszych szczegółów budowy na poziomie molekularnym oraz powiązań między ligandami, co pozwoli w przyszłości być może na opracowanie analogów witaminy D3 pozbawionych działania kalcemiczego lub też wykorzystanie ich w celu terapii krzywicy opornej na witaminę D3 (10, 11).

Doniesienia ostatnich lat zwracają uwagę na polimorfizmy receptora VD, powstające na skutek działania szeregu endonukleaz (12). Początkowo analizowano polimorfizm VDR w chorobach związanych z metabolizmem kości; stopniowo poszerzano badania nad znaczeniem receptora witaminy D3 w patogenezie chorób głównie o podłożu autoimmunologicznym i nowotworowym (12, 13). Ostatnie doniesienia sugerują również, iż VDR jest także receptorem dla kwasu litocholowego, wchodzącego w skład kwasów żółciowych. Aktywacja receptora VD czy przez witaminę D3 czy przez kwas litocholowy indukuje ekspresję enzymu CYP3A, należącego do grupy cytochromów, który prowadzi do detoksyfikacji kwasu litocholowego w wątrobie i jelicie. Uważa się, iż ten właśnie mechanizm może tłumaczyć ochronne przeciwnowotworowe działanie witaminy D3 w jelicie (11).

NIEDOBÓR WITAMINY D3

Na podstawie badań przeprowadzonych w populacji polskiej niedobór witaminy D3 poniżej 20 ng/ml stwierdzono u 30% młodzieży i aż u 70% młodych kobiet (2). Główne przyczyny niedoboru to obniżenie syntezy skórnej związane z karnacją skóry, szerokością geograficzną, zanieczyszczeniem powietrza, znaczny stopień zachmurzenia, stosowaniem do smarowania skóry filtrów UVB oraz zmniejszona podaż witaminy D z pokarmem np wyłączne karmienie piersią, czy też w przebiegu chorób z zaburzeniem wchłaniania witaminy D (celiakia, mukowiscydoza, atrezja dróg żółciowych) oraz w przypadku zaburzonej syntezy lub wzmożonej degradacji 25(OH)D3 (przewlekłe choroby wątroby oraz leki takie jak izoniazyd, ryfampicyna) (14).

Poziom witaminy D3 może być oceniony za pomocą parametrów statycznych: poziom 25OHD we krwi jak i dynamicznych (poziom PTH, poziom markerów obrotu kostnego, optymalizacja masy kostnej, optymalizacja masy mięśniowej) (2). Minimalny poziom 25OHD w surowicy dla dzieci i młodzieży gwarantujący optymalizację gospodarki wapniowo-fosforanowej, statusu tkanki kostnej i zapewnienie odpowiednich efektów plejotropowych wynosi 20 ng/ml. Stężenie dla dorosłych powinno być wyższe niż 30 ng/ml (2).

ASPEKTY WIELOKIERUNKOWEGO DZIAŁANIA WITAMINY D3

Zaburzenia przemiany wapniowo-fosforanowej (krzywica, osteopenia, osteoporoza) i jej powikłań wydają się być ogólnie znane; szczególne zainteresowanie budzi więc rola witaminy D3 w patogenezie innych schorzeń takich jak choroby autoimmunologiczne, nowotworowe, endokrynologiczne, metaboliczne, kardiologiczno-naczyniowe oraz choroby przewodu pokarmowego.

Szeroki zakres działania witaminy D3 jest najpewniej związany z powszechnym występowaniem receptora wit. D3 w różnych komórkach, tkankach i narządach organizmu (serce, żołądek, trzustka, mózg, gonady, aktywowane limfocyty T i B) (3).

  • Proliferacja i różnicowanie tkanek oraz zapobieganie nowotworom

Witamina D3 ma wpływ na różnicowane komórek oraz hamuje ich proliferację. Prudencio i wsp wykazał w badaniu na myszach, iż jeden z analogów witaminy D3 – EB1089 zredukował wielkość guza nowotworu kolczystokomórkowego głowy i szyi o 80%, bez towarzyszącej hiperkalcemii (15). Podobnie antyproliferacyjny efekt witaminy D3 zauważono na modelach komórkowych raka piersi i raka prostaty (10). Uważa się, iż efekt ten osiąga się poprzez wzmocnienie przekazywania sygnału poprzez TGF beta oraz indukcję inhibitorów kinazy cyklinozależnej (CDK; cyclin-dependent kinase). Witamina D3 i jej analogi indukują różnicowanie zarówno w komórkach nowotworowych jak i zdrowych. Ponadto witamina D3 chroni genom przed akumulacją mutacji, które leżą u podstaw transformacji nowotworowej i progresji raka (10).

Zależność pomiędzy zbieżnością występowania nowotworów w poszczególnych szerokościach geograficznych oraz niedoborem witaminy D3 przez wiele lat pozostawało przedmiotem licznych badań. Odkrycie, iż większość tkanek posiada receptory dla witaminy D3, było przełomowe w zrozumieniu roli witaminy D3 w mechanizmie rozwoju nowotworu. Van dem Bemd i wsp. wykazali, iż witamina D3 zwiększając różnicowanie tkanek oraz promując apoptozę redukuje powstawanie przerzutów i angiogenezę (16). Obecność różnych alleli dla genu VDR odpowiada za odmienne ryzyko powstawania nowotworu (4). Obecnie uważa się, iż witamina D3 redukuje ryzyko nawet 17 rodzajów nowotworów. Dotyczy to m.in. raka pęcherza moczowego, piersi, okrężnicy, przełyku, żołądka, jajników, raka prostaty, odbytu, nerki, macicy oraz chłoniaka (4). Do chwili obecnej najwięcej danych nad związkiem witaminy D3 z nowotworami uzyskano w nowotworach jelita grubego, piersi, prostaty (3, 4).

  • Choroby autoimmunologiczne

Witamina D3 jest ważnym regulatorem odpowiedzi immunologicznej. Przede wszystkim wpływa na limfocyty Th1, które produkują cytokiny IL-2, IFN gamma, TNF alfa oraz limfocyty Th2, które działają poprzez cytokiny IL-4 i IL-10 (10). Wydaje się, że witamina D3 wpływając na produkcję cytokin, bądź też działając poprzez mechanizmy receptorowe chroni przed chorobami autoimmunologicznymi.
Tsoukas i wsp. w badaniach przeprowadzonych in vitro wykazali, iż witamina D3 hamuje produkcję IL-2, poprzez co hamuje proliferację limfocytów T. Ponadto stwierdził, iż witamina D3 hamuje produkcję limfocytów T cytotoksycznych oraz produkcję przeciwciał przez limfocyty B (17). Potwierdzają to badania prowadzone przez Lemire i wsp, w których to stwierdzono hamujące działanie witaminy D3 na proliferację oraz produkcję immunoglobulin przez aktywowane jednojądrowe komórki krwi obwodowej (PBMC; peripheral blood mononuclear cells) (18).

Interleukina 12 wpływa na rozwój limfocytów Th1, które są zaangażowane w patogenezę chorób autoimmunologicznych. D’Ambrosio i wsp. w badaniach in vitro wykazali, iż witamina D3 hamuje produkcję IL-12 produkowanej przez aktywowane makrofagi i komórki dendrytyczne, przejawiając w ten sposób swoje działanie immunosupresyjne. Odbywa się to przez hamowanie ekspresji mRNA na poziomie transkrypcji, dla podjednostek p35 i p40 IL-12, co jest zależne od ekspresji receptora dla witaminy D3 oraz jego heterodimera RXR (19).

Szereg dalszych badań potwierdza rolę receptora witaminy D3 w regulacji procesów immunologicznych, w szczególności działania limfocytów T. W przypadku niedoboru witaminy D3, bądź zaburzeń na drodze przekazywania sygnału poprzez VDR wzrasta produkcja limfocytów Th1, odpowiedzialnych za reakcje autoimmunologiczne, kosztem produkcji limfocytów Th2 czy limfocytów T regulatorowych (supresorowych) (20).

Najwięcej badań eksperymentalnych nad związkiem witaminy D3 a chorobami autoimmunologicznymi przeprowadzono na temat tocznia rumieniowatego, cukrzycy typu 1, stwardnienia rozsianego czy nieswoistego zapalenia jelit (20).

W badaniach nad wpływem witaminy D3 na przebieg, zapobieganie czy leczenie tocznia rumieniowatego wykazano, iż większość chorych ma niski poziom witaminy D3 oraz istnieje odwrotna zależność pomiędzy poziomem witaminy D3 a aktywnością choroby. Jednakże liczba badań prospektywnych jest ograniczona, a niektóre obserwacje wręcz sugerują, iż witamina D3 nie ma wpływu na przebieg choroby, zaś jej niedobór tłumaczony jest unikaniem przez chorych słońca (21, 22).

W badaniach nad cukrzycą typu 1 (DM1) autorzy fińscy wykazali, że prawidłowy poziom witaminy D3 u matki i dziecka obniża ryzyko zachorowania na DM1. Kolejnym argumentem wskazującym na powiązanie witaminy D3 z DM1 jest fakt, iż większość dzieci chorujących na DM 1 urodziło się latem. Wydaje się mieć to związek z niższym poziomem witaminy D3 u matki w drugim trymestrze ciąży w trakcie poprzedzającej zimy; w tym okresie ciąży następuje bowiem intensywny rozwój trzustki. W badaniach na myszach wykazano, że niektóre allele VDR są kojarzone z większym ryzykiem zachorowania na DM1 (4).

Odpowiedni poziom witaminy D3 u matki i dziecka łączy się również z obniżonym ryzykiem zachorowania na stwardnienie rozsiane (SM). Wydaje się, że witamina D3 obniżając ryzyko infekcji wirusowych, zmniejsza niebezpieczeństwo zachorowania na SM. Suplementacja witaminą D3 podczas ciąży redukuje ryzyko wystąpienia tego schorzenia w przyszłości (4). Także u młodzieży zaobserwowano istotną rolę witaminy D3 w redukowaniu ryzyka wystąpienia SM (4). Wśród czynników ryzyka SM wymienia się między innymi szerokość geograficzną; zaostrzenia choroby mają miejsce głównie zimą, co potwierdza hipotezę udziału witaminy D3 jako czynnika korzystnie modyfikującego przebieg choroby (4).

W badaniach eksperymentalnych nad nieswoistym zapaleniem jelit (NZJ) Cantorna i wsp. wykazali, że u myszy pozbawionych genu dla IL-10, chorujących na NZJ w przypadku niedoboru witaminy D3 rozwijały się ciężkie objawy zapalenia jelit (biegunka, krwawienie z odbytu), natomiast myszy hodowane w warunkach odpowiedniej podaży witaminy D3 nie prezentowały podobnych objawów. Kontynuując badania eksperymentalne na zwierzętach pozbawionymi genu zarówno IL-10 jak i VDR (VDR/IL-10 KO) zaobserwowano ciężki przebieg NZJ oraz ich szybki zgon. Wydaje się, że ten niekorzystny przebieg choroby u myszy VDR/IL 10 KO związany był z inwolucją grasicy (20).

Kolejnym schorzeniem z kręgu zaburzeń reakcji immunologicznych jest astma. Większość badań wskazuje na związek niskiego poziomu witaminy D3 ze zwiększoną podatnością na to schorzenie. W badaniach przeprowadzonych na Costa Rica u 616 dzieci z astmą w wieku 6-14 lat – aż u 28% z nich poziom witaminy D3 był niższy od 30 ng/ml i kojarzony był ze zwiększonym poziomem markerów alergii (poziom IgE, liczba eozynofilii we krwi), a także zwiększoną częstością hospitalizacji w ostatnim roku, używaniem leków przeciwzapalnych oraz zwiększoną wrażliwością dróg oddechowych w teście z metacholiną (23). Niedobór witaminy D3 jest związany także z większą częstością infekcji, co może zwiększać ryzyko incydentów świszczącego oddechu w chorobach układu oddechowego u pacjentów podatnych (24). Witamina D3 może także wspomóc terapeutyczną odpowiedź na glikokortykosteroidy w astmie opornej na leczenie (24). Badania Back i wsp. dostarczyły kontrowersyjnych obserwacji na temat związku witaminy D3 z astmą. Obserwując częstość objawów astmy, alergicznego nieżytu nosa i atopowego zapalenia skóry u 123 dzieci w wieku 6 lat, cechy atopii były częstsze u osób z większą podażą witaminy D3 (25).

  • Witamina D3 w chorobach przewodu pokarmowego

Do prawidłowego działania i metabolizmu witaminy D3 niezbędny jest prawidłowo zbudowany i funkcjonujący przewód pokarmowy, w szczególności jelito cienkie, wątroba i trzustka. Przewód pokarmowy jest przede wszystkim miejscem wchłaniania witaminy D3 przy jej podaży doustnej. Wątroba jest narządem, w którym witamina D3 jest metabolizowana, ale także produkowane są tu białka (DBP – vitamin D binding potein) niezbędne do jej transportu. Szczególny wpływ na obrót witaminy D3 ma krążenie jelitowo-wątrobowe, które ulega zmianie wraz z wiekiem pacjenta, stosowanymi lekami czy ewentualnymi operacjami (26).

Do głównych jednostek chorobowych, w których wstępują zaburzenia wchłaniania i metabolizmu witaminy D3 zalicza się nieswoiste zapalenie jelit, chorobę trzewną, przewlekłe cholestazy, mukowiscydozę oraz zespół krótkiego jelita.

  • Nieswoiste zapalenie jelit (NZJ)

Zagadnieniem, któremu poświęcono wiele badań są zaburzenia wchłaniania i metabolizmu witaminy D3 u chorych na nieswoiste zapalenie jelit (27, 28). Dostępne badania u dorosłych chorujących na NZJ wskazują na obniżony poziom witaminy D3 (<15 ng/ml) u 22-70% chorych na chorobę Crohna, a do 45% u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (28). Szereg badań wykazało sezonową zmienność poziomu 25OHD3. Najniższy jej poziom stwierdzono wczesną wiosną a najwyższy wczesną jesienią (28). U dzieci wyniki nielicznych badań są dyskusyjne. Issenman i wsp. wykazali, iż poziom witaminy D3 u dzieci z chorobą Leśniowskiego-Crohna jest w normie (29). Gokhale i wsp. u pacjentów pediatrycznych z chorobą Leśniowskiego-Crohna wykazali tendencję do niższych wartości poziomu witaminy D3, w porównaniu do chorych z wrzodziejącm zapaleniem jelita grubego; różnica ta nie była jednak znamienna statystycznie (30). Sentongo i wsp. u 15% dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna stwierdzili poziom witaminy D3 poniżej 15 ng/ml (31).

Wydaje się, iż na zaburzenia wchłaniania witaminy D ma głównie wpływ resekcja jelita cienkiego powodując zaburzenia krążenia wątrobowo-jelitowego związków lipidowych i wstępujące zakażenie z jelita grubego oraz zmiany zapalne w ileum terminale stwarzając barierę dla wchłaniania lipidów oraz powodując bakteryjną dekoniugację kwasów żółciowych (7).

U dorosłych z NZJ niski poziom witaminy D3 wydaje się być związany z bardziej zaawansowanym stadium klinicznym, wyrażonym wartością wskaźnika aktywności choroby Crohna (CDAI - Crohn’s Disease Activity Index), wyższym poziomem białka C-reaktywnego, ferrytyny, niższym poziomem cholesterolu, gorszym stanem odżywienia oraz zmianami chorobowymi jelita cienkiego a także dłuższym czasem trwania choroby. Ponadto palenie papierosów, zmniejszona ekspozycja na światło słoneczne, resekcja jelita cienkiego wymieniane są jako czynniki ryzyka niedoboru witaminy D3 (27, 28, 32).

W badaniach przeprowadzonych w grupie pacjentów pediatrycznych chorujących na nieswoiste zapalenie jelit zwrócono uwagę na takie czynniki ryzyka niższego poziomu witaminy D3 jak sezonowość (miesiące zimowe), zmiany chorobowe dotyczące proksymalnego odcinka przewodu pokarmowego, kortykoterapia (27, 28).

Badania nad patogenezą obniżonego poziomu witaminy D3 u chorych z NZJ wykazały istotny związek z nieprawidłową podażą tej witaminy z pokarmem (unikanie pokarmów bogatych w witaminę D3 np nabiału) oraz obniżonym stężeniem DBP w organizmie (nieswoiste zapalenie jelit jako enteropatia z utratą białka) (27).

Podstawą oceny zaburzeń wchłaniania i metabolizmu witaminy D3, w szczególności u chorych na nieswoiste zapalenie jelit stanowi analiza układu kostnego. Dokonuje się to poprzez badanie mineralnej gęstości kości oraz markerów obrotu kostnego – tworzenia kości (osteokalcyna, fosfataza alkaliczna) i ich resorpcji (poziom N-telopeptydów we krwi i w moczu). Kolejnym parametrem oceniającym zaburzenia w zakresie układu kostnego jest poziom PTH w surowicy oraz homeostaza wapnia (27). Gęstość mineralną kości ocenia się głównie metodą dwuwiązkowej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA; dual energy x-ray absorptiometry), w której natężenie promieniowania rentgenowskiego trafiającego do detektora zależy od grubości kości oraz zawartości w niej minerałów (33). Metoda ta ma jednak pewne ograniczenia, zwłaszcza u dzieci. Ocenia ona gęstość mineralną kości na określonej ich powierzchni, stąd możliwe jest niedoszacowanie wartości gęstości mineralnej w kościach małych (27).

Wykazano, iż szczegółowe wyniki badania gęstości mineralnej kości u dzieci osiąga się metodą obwodowej ilościowej tomografii komputerowej (pQCT; peripheral quantitative computerized tomography). Pozwala ona określić gęstość mineralną kości w stosunku do objętości, a nie powierzchni kości, a ponadto stwarza możliwość wyliczenia wskaźnika wytrzymałości mechanicznej (SSI; stress strain index), który określa jej oporność na złamanie (27).

U dzieci i młodzieży z NZJ częściej występuje niższa gęstość mineralna kości, co prowadzi do suboptymalnej szczytowej masy kostnej. Etiologia jest wieloczynnikowa, należy wyróżnić m.in.: zły stan odżywienia, zaburzenia wchłaniania wapnia, opóźnienie wzrostu i dojrzewania, kortykoterapia, przewlekły stan zapalny (27). Wpływ obrotu kostnego u dorosłych z NZJ był szeroko analizowany. Jednakże otrzymane wyniki są niejednoznaczne. Wykazano wzrost zarówno markerów tworzenia jak i resorpcji kości, bądź wzrost jedynie markerów resorpcji kości przy braku kompensacyjnego wzrostu markerów tworzenia kości. Stwierdzono także obniżenie poziomu markerów tworzenia bez zmian poziomu markerów resorpcji kości (27). Pojedyncze badania nie wykazały zmian w poziomie w/w markerów (27). Oceniając poziom N-telopeptydów (NTx) w moczu jako czynnika prognostycznego stwierdzono, iż wyższy jego poziom odpowiadał bardziej nasilonemu ubytkowi gęstości mineralnej kości kręgosłupa w czasie kolejnych 2 lat (27). Nieliczne dane na ten temat dotyczą grupy pacjentów pediatrycznych z NZJ. Gokhale i wsp. obserwowali podwyższony poziom osteokalcyny jedynie u chłopców (30), zaś inni badacze wykazali obniżenie poziomu markerów zarówno tworzenia jak i resorpcji kości u obu płci (27).

Oceniając związek między stężeniem markerów obrotu kostnego a poziomem witaminy D3 u dorosłych zarówno zdrowych jak i chorych z NZJ wykazano ich sezonową zmienność oraz ujemną korelację (27). Zgodnie z dostępnym piśmiennictwem u dzieci dotychczas nie przeprowadzono podobnych badań.

Wyniki obserwacji nad związkiem obniżonej gęstości mineralnej kości oraz niskiego poziomu witaminy D3 u chorych na nieswoiste zapalenie jelit nie są jednoznaczne. W badaniach przeprowadzonych w grupie dorosłych z NZJ część badaczy wykazało odwrotną zależność między poziomem witaminy D3 a gęstością mineralną kości, inni badacze nie potwierdzili jednak tej zależności (27). Nieliczne doniesienia dotyczące dzieci z chorobą Leśniowskiego-Crohna nie wykazały podobnego związku (31).

Zarówno u dzieci jak i dorosłych niski poziom witaminy D3 prowadzi do wtórnej nadczynności przytarczyc oraz do resorpcji kości. Wśród badań przeprowadzonych w populacji dziecięcej wykazano zarówno niższy poziom PTH jak i witaminy D3 u pacjentów z chorobą Crohna w porównaniu z pacjentami z wrzodziejącym zapaleniem jelit. Inni badacze wykazali jednak wzrost poziomu PTH po okresie leczenia choroby, nie wykazując bezpośredniego związku z poziomem witaminy D3 (29, 30).

  • Choroba trzewna

Choroba trzewna jest trwałą glutenozależną enteropatią, związaną z nietolerancją glutenu oraz zanikiem kosmków jelitowych. Jednym z licznych powikłań tej choroby jest występowanie osteoporozy czy osteomalacji. Uważa się, iż dieta bezglutenowa wdrożona w okresie wczesnego dzieciństwa pozwala na osiągnięcie szczytowej masy kostnej, natomiast rozpoczęta zbyt późno nie zawsze prowadzi do całkowitego uzyskania odpowiedniej mineralnej gęstości kości (BMD; bone mineral density). W przebiegu celiakii poziom 25OHD3 jest niski, PTH podwyższony lub w normie. Niektórzy autorzy obserwowali także podwyższony poziom 1,25(OH)2D3 (26).

  • Schorzenia wątroby

Wśród chorób wątroby u dzieci, w których wykazano niski poziom witaminy D3, szczególne miejsce zajmują przewlekłe cholestazy. U pacjentów z tym schorzeniem występuje zaburzenie wchłaniania witaminy D3 z przewodu pokarmowego przede wszystkim z powodu zaburzenia wydzielania żółci. W badaniach przeprowadzonych przez Bastios i wsp. w grupie pacjentów pediatrycznych z przewlekłą cholestazą wykazano niedobór witaminy D3 (średni poziom 13 ng/ml) prawie u 40% dzieci (34). Nie wykazano związku między poziomem witaminy D3 a stanem odżywienia, czasem trwania choroby, spożywaniem doustnych suplementów (34). Także inni autorzy obserwowali podobne zaburzenia (34). Heubi i wsp. podkreślili fakt, że na osteopenię u dzieci z cholestazą ma wpływ nie tylko zaburzenie wchłaniania witaminy D3; zmiany metaboliczne w kościach pojawiają się również przy prawidłowym poziomie witaminy D3 (35).

Poza zaburzeniami wchłaniania żółci istotną przyczyną nieodpowiedniego działania witaminy D3 u pacjentów z przewlekłym schorzeniem wątroby jest upośledzona hydroksylacja witaminy D3 w pozycji 25 (36).

  • Schorzenia trzustki

Uważa się, iż zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej w izolowanej niedoczynności trzustki są rzadkie. Jednakże częstość ich wzrasta w przypadku niewydolności trzustki w przebiegu przewlekłej choroby alkoholowej, cholestazy, czy mukowiscydozy. Niski poziom 25OHD w niedoczynności trzustki powinien więc zawsze obligować do szukania innych schorzeń towarzyszących (26).

U około 90% chorych na mukowiscydozę stwierdza się niewydolność trzustki, co prowadzi do zaburzenia wchłaniania tłuszczów (37). Mimo suplementacji enzymów trzustkowych nadal obserwuje się zaburzenia wchłaniania tłuszczów, w tym witamin w nich rozpuszczalnych (A, D, E, K) (37). Podobne zjawisko opisywane jest u chorych z zespołem krótkiego jelita (6). W tych grupach chorych sugeruje się zwiększenie suplementowanej dawki witaminy D3 bądź stosowanie naświetlania lampami UVB w celu produkcji witaminy D3 przez skórę (34). U chorych z mukowiscydozą oraz zespołem krótkiego jelita coraz częściej obserwowane są zaburzenia metabolizmu kości pod postacią osteopenii i osteoporozy. Przyczyna tego zjawiska wydaje się być wieloczynnikowa. Najważniejsze czynniki ryzyka oprócz niskiego poziomu witaminy D3 to kortykoterapia, obniżona aktywność fizyczna, niska masa ciała, hipogonadyzm (37). Badania ostatnich lat sugerują, że DBP może stanowić nowy marker stanu odżywienia u dzieci chorych na mukowiscydozę. W badaniach przeprowadzonych przez Speeckaert i wsp. stwierdzono dodatni związek między poziomem DBP a poziomem lipidów (38).

  • Działanie plejotropowe witaminy D3 w tkankach układu sercowo-naczyniowego oraz nerwowego

Spośród chorób układu sercowo-naczyniowego najwięcej obserwacji dotyczy związku niskiego poziomu witaminy D3 z nadciśnieniem tętniczym oraz niedokrwienną chorobą serca.

W badaniach na myszach pozbawionych genu kodującego receptor wit. D3 udowodniono, iż niedobór witaminy D3 zmniejsza ekspresję genu kodującego reninę, co powoduje zaburzenia działania układu renina – angiotensyna – aldosteron, prowadząc do nadciśnienia tętniczego. W badaniach przeprowadzonych w Holandii wykazano, iż u osób z nadciśnieniem tętniczym eksponowanych w okresie zimowym na promieniowanie UVB trzy razy w tygodniu przez 6 tygodni zaobserwowano wzrost poziomu witaminy D3 oraz znaczące obniżenie u tych chorych wartości ciśnienia tętniczego w pomiarach 24-godzinnych. Wykazano ponadto u starszych kobiet związek między podażą witaminy D3 w ilości 1600 IU i wapnia 800 mg a obniżeniem ciśnienia tętniczego o 9% (4)

Dane NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) z lat 2001-2004 jednoznacznie podkreślają, że obniżony poziom witaminy D3 wiąże się ze zwiększoną częstością występowania choroby wieńcowej, niewydolności serca, udaru i choroby obwodowej naczyń (39). Liczne doniesienia wskazują także na wpływ kalcitriolu na kardiomiocyty, komórki mięśni gładkich naczyń i endotelium naczyń. Niski poziom kalcitriolu wiąże się z częstszym występowaniem zawału mięśnia sercowego, zastoinowej niewydolności serca i kalcyfikacji aorty powodując jej zwężenie. W przypadku krańcowej niewydolności nerek i serca, niski poziom kalcitriolu wiąże się z wysoką śmiertelnością w tych grupach chorych (40).

W przeprowadzonych badaniach nad ochronną rolą witaminy D3 na układ nerwowy wykazano, iż ekspresja VDR jest dość powszechna w układzie nerwowym i jest on silnym stymulatorem ekspresji NGF (nerve growth factor). Obserwacje na gryzoniach wykazały neuroochronne działanie witaminy D3 poprzez opóźnianie związanych z wiekiem zmian gęstości neuronów w obrębie hipokampa oraz poprzez ochronę komórek nerwowych przed śmiercią w przypadku udaru. Witamina D3 odgrywa ponadto rolę ochronną przed neurotoksycznym efektem reakcji utleniania poprzez zwiększanie ilości wewnątrzkomórkowego glutationu (10). W niektórych zaburzeniach psychicznych (choroba dwubiegunowa, nerwica, depresja) wykazano związek pomiędzy niskim poziomem witaminy D3 a częstością i ciężkością przebiegu wyżej wymienionych schorzeń (4).

PODSUMOWANIE

Szeroki zakres działania witaminy D3 podkreśla konieczność odpowiedniej jej suplementacji nie tylko w okresie wczesnego dzieciństwa. Wykazano związek niedoboru tej witaminy nie tylko z zaburzeniami przemiany wapniowo-fosforanowej, ale także ze schorzeniami z kręgu chorób autoimmunologicznych, nowotworowych, bądź dotyczących przewodu pokarmowego, układu sercowo-naczyniowego czy nerwowego. Zobowiązuje to do monitorowania jej poziomu i ewentualnej suplementacji we wszystkich grupach wiekowych, także w wieku dojrzałym.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Wagner C., Greer F.: Section on Breastfeeding and Committee on Nutrition: Prevention of Rickets and vitamin D deficiency in Infants, Children and Adolescents. Pediatrics, 2008, 122, 1142-1152.

2.    Płudowski P., Karczmarewicz E., Czech-Kowalska J., Kryśkiewicz E., Skorupa E., Dobrzańska A., Gruszfeld D., Łukaszkiewicz J., Lorenc R.S.: Nowe spojrzenie na suplementację witaminą D. Standardy Med. Pediatria, 2009, 6, 23-41.

3.    Holick M.F.: Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis. Am. J. Clin. Nutr., 2004, 79, 362-371.

4.    Grant W.B., Holick M.F.: Benefits and requirements of vitamin D for optimal health: A review. Altern. Med. Rev., 2005, 2, 94-111.

5.    Holick M.F.: Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers and cardiovascular disease. Am. J. Clin. Nutr., 2004, 80, 1678-1688.

6.    Chandra P., Wolfenden L., Ziegler T., Tian J., Luo M., Stecenko A., Chen T., Holick M.F., Tangpricha V.: Treatment of vitamin D deficiency with UV light in patients with malabsorption syndromes: a case series. Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2007, 23, 179-185.

7.    Ryżko J.: Gospodarka wapniowo-fosforanowa w stanach fizjologii i patologii układu pokarmowego. Pediatria Współczesna. Gastroenterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka 2001, 3, 2, 111-117.

8.    Książyk J.: Witamina D, osteopenia, krzywica i osteoporoza. Nowa Pediatria, 2004, 1, 41-44.

9.    Dobrzańska A., Lukas W., Socha J., Wąsowska-Królikowska K., Chlebna-Sokół D., Milanowski A., Książyk J., Szymankiewicz M., Charzewska J., Czech-Kowalska J., Weker H.: Zalecenia Konsultanta Krajowego w dziedzinie pediatrii dotyczące profilaktyki krzywicy i osteoporozy. Med. Prakt., 2004, 33(3), 31-34.

10.    Lin R., White J.H.: The pleiotropic actions of vitamin D. BioEssays, 2008, 26, 21-28.

11.    Christakos S., Dhawan P., Liu Y., Peng X., Porta A.: New insights into the mechanisms of vitamin D action. J. Cell Biochem., 2003, 88, 695-705.

12.    Vogel A., Strassburg C., Manns M.: Genetic Association of vitamin D Receptor Polymorphisms with Primary Biliary Cirhosis and Autoimmune Hepatitis. Hepatology, 2002, 35, 126-131.

13.    McKay J.D., McCullough M.L., Ziegler R.G., Kraft P., Saltzman B.S., Riboli E., Barricarte A., Berg C.D., Bergland G., Bingham S., Brustad M., Bueno-de-Mesquita H.B., Burdette L., Buring J., Calle E.E., Chanock S.J., Clavel-Chapelon F., Cox D.G., Dossus L., Feigelson H.S., Haiman C.A., Hankinson S.E., Hoover R.N., Hunter D.J., Husing A., Kaaks R,. Kolonel L.N., Le Marchand L., Linseisen J., McCarty C.A., Overvad K., Panico S., Purdue M.P., Stram D.O., Stevens V.L., Trichopoulos D., Willett W.C., Yuenger J., Thun M.J.: Vitamin D receptor polymorphisms and breast cancer risk: results from the National Cancer Institute Breast and Prostate Cancer Cohort Consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,. 2009, 18(1), 297-305.

14.    Misra M., Pacaud D., Petryk A., Collett-Solberg P.F., Kappy L.M.: Vitamin D Deficiency in Children and Its Management: Review of Current Knowledge and Recommendations. Pediatrics, 2008, 122, 398-417.

15.    Prudencio J., Akutsu N., Wong T., Bastien Y., Lin R., Black M.J., Alaoui-Jamali M., White J.H.: Action of low calcemic 1,25-dihydroxyvitamin D3 analog EB 1089 in head and neck squamous cell carcinoma. J. Nat. Cancer Inst., 2001, 93, 745-753.

16.    van den Bemd G.J., Chang G.T.: Vitamin D and vitamin D analogs in cancer treatment. Curr. Drug Targets, 2002, 3, 85-94.

17.    Tsoukas C., Provvedini D., Manolagas S.: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 : A Novel Immunoregulatory Hormone Science, 1984, 224(4656), 1438-1440.

18.    Lemire J.M., Adams J.S., Sakai R., Jordan S.C.: 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 Supresses Proliferation and Immunoglobulin Production by Normal Human Peripheral Blood Mononuclear Cells. J. Clin. Invest., 1984, 74(2), 657-661.

19.    D’Ambrosio D., Cippitelli M., Cocciolo M.G., Mazzeo D., Di Lucia P., Lang R., Sinigaglia F., Panina-Bordignon P.: Inhibition of IL-12 Production by 1,25-Dihydroxyvitamin D3. Involvement of NF-kappaB downregulation in transcriptional repression of the p40 gene. J. Clin. Invest., 1998, 101(1), 252-262.

20.    Cantorna M.: Vitamin D and its role in immunology: Multiple sclerosis, and inflammatory bowel disease. Prog. Biophys Mol. Biol., 2006, 92(1), 60-64.

21.    Kamen D., Aranow C.: Vitamin D in systemic lupus erythematosus. Curr. Opin. Rheumatol., 2008, Sep, 20(5), 532-537.

22.    Ruiz-Irastorza G., Egurbide M.V., Olivares N., Martinez-Berriotxoa A., Aguirre C.: Vitamin D deficiency in systemic lupus erythematosus: prevalence, predictors and clinical consequences. Rheumatology, 2008, 47(6), 920-923.

23.    Brehm J.M., Celedon J.C., Soto-Quiros M.E., Avila L., Hunninghake G.M., Forno E., Laskey D., Sylvia J.S., Hollis B.W., Weiss S.T., Litonjua A.A.: Serum vitamin D levels and markers of severity of childhood asthma in Costa Rica. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2009, 179(9), 765-771.

24.    Ginde A.A., Mansbach J.M., Camargo C.A. Jr.: Vitamin D, respiratory infections, and asthma. Curr. Allergy Asthma Rep., 2009, 9(1), 81-87.

25.    Back O., Blomquist H.K., Hernell O., Stenberg B.: Does vitamin D intake during infancy promote the development of atopic allergy? Acta Derm. Venereol., 2009, 89(1), 28-32.

26.    Bikle D.D.: Vitamin D insufficiency/deficiency in gastrointestinal disorders. J. Bone Miner. Res., 2007, 22 Suppl, V50-54.

27.    Pappa H.M., Grand R.J., Gordon C.M.: Report on vitamin D status of adult and pediatric patients with inflammatory bowel disease and its significance for bone health and disease. Inflamm. Bowel Dis., 2006, 12, 1162-1174.

28.    Pappa H.M., Gordon C.M., Saslowsky T.M., Zholudev A., Horr B., Shih M.C., Grand R.J.: Vitamin D status in children and young adults with inflammatory bowel disease. Pediatrics, 2006, 118, 1950-1961.

29.    Issenman R.M., Atkinson S.A., Radoja C., Fraher L.: Longitudinal assessment of growth, mineral metabolism, and bone mass in pediatric Crohn’s disease. J. Pediatric. Gastroenterol. Nutr., 1993, 17, 401-406.

30.    Gokhale R., Favus M.J., Karrison T., Sutton M.M., Rich B., Kirschner B.S.: Bone mineral density assessment in children with inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 1998, 114, 902-911.

31.    Sentongo T.A., Semaeo E.J., Stettler N., Piccoli D.A., Stallings V.A., Zemel B.S.: Vitamin D status in children, adolescents and young adults with Crohn’s disease. Am. J. Clin. Nutr., 2002, 76, 1077-1081.

32.    Tajika M., Matsuura A., Nakamura T., Suzuki T., Sawaki A., Kato T., Hara K., Ookubo K., Yamao K., Kato M., Muto Y.: Risk factors for vitamin D deficiency in patients with Crohn’s disease. J. Gastroenterol., 2004, 39, 527-533.

33.    Zawirski P., Rell-Bakalarska M., Łącki J.K.: Współczesne metody diagnostyki obrazowej osteoporozy w chorobach reumatycznych. Reumatologia, 2008, 46(2), 80-83.

34.    Bastos M., da Silveira T.R.: Blood levels of vitamin D in children and adolescents with chronic cholestasis. J. Pediatr. (Rio ). 2003, 79(3), 245-252.

35.    Heubi J.E., Hollis B.W., Specker B., Tsang R.C.: Bone disease in chronic childhood cholestasis. Vitamin D absorption and metabolism. Hepatology, 1989, 9, 258-264.

36.    Moreira R.O., Duarte M.P., Farias M.L.: Disturbances of calcium-PTH-vitamin D axis in chronic liver diseases. Arq. Bras. Endocrinol. Metabol., 2004, 48(4), 443-450.

37.    Rovner A., Stallings V.A., Schall J.I., Leonard M.B., Zemel B.S.: Vitamin D insufficiency in children, adolescents, and young adults with cystic fibrosis despite routine oral supplementation. Am. J. Clin. Nutr., 2007, 86(6), 1694-1699.

38.    Speeckaert M.M., Wehlou C., Vandewalle S., Taes Y.E., Robberecht E., Delanghe J.R.: Vitamin D binding protein, a new nutritional marker in cystic fibrosis patients. Clin. Chem. Lab. Med., 2008, 46(3), 365-370.

39.    Kim D.H., Sabour S., Sagar U.N., Adams S., Whellan D.J.: Prevalence of hypovitaminosis D in cardiovascular diseases (from the National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2004). Am. J. Cardiol., 2008, 102(11), 1540-1544.

40.    Zittermann A., Koerfer R.: Vitamin D in the prevention and treatment of coronary heart disease. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2008, 11(6), 752-757.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:


Karolina Śledzińska
Klinika Pediatrii, Gastroenterologii,
Hepatologii i Żywienia Dzieci
Gdański Uniwersytet Medyczny
ul. Nowe Ogrody 1-6, 80-803 Gdańsk
tel./fax (0-58) 302-30-31 wew. 236, (0-58) 302-25-91
karolinka_z@yahoo.com