Medycyna Wieku Rozwojowego, 2010,XIV,1; 42-52

Bezpieczeństwo i skuteczność szczepień ochronnych prowadzanych u dzieci po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych. Doniesienie I*

Jolanta Goździk1,2, Hanna Czajka3, Szymon Skoczeń1,2, Jarosław Baran4, Wojciech Czogała1,2, Izabela Tarczoń3, Aleksandra Krasowska-Kwiecień1,2, Anna Wędrychowicz1,2, Oktawiusz Wiecha1


1Ośrodek Transplantacji Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Krakowie
Kierownik: dr n. med. J. Goździk


2Zakład Transplantologii Katedry Immunologii Klinicznej i Transplantologii CM-UJ w Krakowie
Kierownik: dr hab. med. M. Majka


3Poradnia Pediatryczna Szczepień dla dzieci z Grup Wysokiego Ryzyka
przy Wojewódzkim Specjalistycznym Szpitalu Dziecięcym im. św. Ludwika w Krakowie
Kierownik: dr n. med. H. Czajka


4Zakład Immunologii Klinicznej Katedry Immunologii klinicznej i Transplantologii CM-UJ w Krakowie
Kierownik: prof. dr hab. med. M. Zembala

  • Ryc. 1. Odstęp czasu od przeszczepienia komórek krwiotwórczych do rozpoczęcia szczepień
  • Ryc. 2. Rodzaje szczepionek użytych w ocenianym programie
  • Tabela I. Wiek pacjentów
  • Tabela II. Proponowany kalendarz szczepień dla biorców przeszczepień autologicznych
  • Tabela III. Proponowany kalendarz szczepień dla biorców przeszczepień allogenicznych
  • Tabela IV. Używane w naszym Ośrodku normy laboratoryjne dla oznaczanych przeciwciał
  • Tabela V. Ocena stanu układu odpornościowego przed rozpoczęciem szczepień
  • Tabela VI. Stężenia IgG przeciwko podstawowym patogenom przed i po rewakcynacji
  • Tabela VII. Analiza stężeń IgG przeciwko podstawowym patogenom przed i po rewakcynacji

Celem pracy była ocena bezpieczeństwa i skuteczności szczepień ochronnych u pacjentów po transplantacji komórek krwiotwórczych.

Pacjenci i metody: Programem szczepień objęto dotychczas 21 pacjentów w wieku 1,4-22 (średnio 7,8) lat, 13 chłopców i 8 dziewcząt po przeszczepieniu autologicznym (11- 52%) i allogenicznym (10-48%). Wskazaniem do transplantacji były: choroba nowotworowa – 16, wrodzone niedobory odporności – 3 i anemia aplastyczna – 2. Czas od przeszczepienia do rozpoczęcia szczepień wynosił 0,8-4,0 (średnio 1,5) lat. Zakres szczepień i ich kalendarz  przygotowano w oparciu o wskazania Europejskiej Grupy ds. Przeszczepiania Komórek Krwi i Szpiku. Oceniano: 1) jakość rekonstytucji immunologicznej biorców, 2) immunogenność szczepień powtórnych i uzupełniających oraz 3) bezpieczeństwo prowadzonego programu szczepień.

Wyniki: Dotychczas program szczepień zakończono u 12 pacjentów. Nie obserwowano istotnych powikłań poszczepiennych z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego występowały powtarzalne epizody gorączki, limfadenopatia, bóle mięśni i stawów. U pacjenta, który przerwał realizację programu szczepień, wystąpiło meningokokowe zapalenie opon mózgowych. Średnie stężenia specyficznych przeciwciał w surowicy krwi przed i po szczepieniach wynosiły odpowiednio: przeciwciała przeciwbłonicze (54; 2285), przeciwtężcowe (136; 3149) oraz przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (anty-HBs: 24; 474) IU/ml.

Wnioski: 1. Szczepienia prowadzone po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych są bezpieczne i dobrze tolerowane. 2. W większości przypadków obserwowano znaczący wzrost poziomu przeciwciał po przeprowadzeniu szczepień. 3. Opóźnienie w rozpoczęciu szczepień po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych może prowadzić do wystąpienia ciężkich infekcji zagrażających życiu.

*Praca wykonana w ramach grantu MNiSzW, nr N 402 1088 33

WSTĘP

Przeszczepianie komórek krwiotwórczych (PKK) jest procedurą stosowana coraz częściej w terapii różnych chorób nowotworowych, a także nieproliferacyjnych (1). W wyniku tego leczenia dochodzi zwykle do zaburzeń odporności, które w rożnym czasie po transplantacji mogą być przyczyną bardzo poważnych powikłań infekcyjnych stanowiących zagrożenie dla zdrowia i życia biorcy przeszczepu (2, 3). Stopień ciężkości i czas trwania wtórnych zaburzeń odporności po PKK wynikają z szeregu czynników zależnych zarówno od 1) pacjenta (wiek, stan kliniczny, choroba będąca przyczyną transplantacji, choroby dodatkowe, rodzaj zastosowanego leczenia poprzedzającego PKK), 2) rodzaju przeszczepienia (autologiczne, allogeniczne) i sposobu przygotowania (ablacyjne, czy o zredukowanej intensywności), 3) dawcy (wiek, płeć, status serologiczny, stopień pokrewieństwa i zgodności), źródła i liczby przeszczepianych komórek (szpik kostny, komórki krwiotwórcze mobilizowane do krwi, krew pępowinowa), 4) przebiegu leczenia (stopień i szybkość wszczepienia komórek krwiotworczych, wystąpienie i przebieg GvHD (graft versus host disease – reakcja przeszczep przeciwko biorcy), zakażenia de novo lub reaktywacja infekcji wirusami cytomegalii i Ebstain-Barr, przebieg rekonstytucji immunologicznej (4, 5, 6). W pierwszym okresie po przeszczepieniu, do czasu rekonstytucji granulocytów (>500/mm3), pacjent przebywa w specjalnych pomieszczeniach z nawiewem filtrowanego powietrza, filtracją wody i jałowieniem przyjmowanego pożywienia. Po tym okresie zwykle opuszcza szpital z zaleceniem unikania kontaktu ze zbiorowiskami ludzi. W miarę postępu czasu i powrotu do zdrowia pojawia się potrzeba powrotu do pełnej aktywności życiowej (kontynuacja edukacji, praca zawodowa, realizacja innych potrzeb związanych z życiem w społeczności). Zwykle w wyniku PKK pacjenci zostają pozbawieni odporności nabytej w okresie przed transplantacją (szczepienia ochronne, przebyte infekcje). W rezultacie regenerujący się układ immunologiczny nabywa nowej specyficzności i swoistości (6, 7, 8).

W swoich środowiskach pacjenci stykają się z szeregiem powszechnych patogenów, które mogą być przyczyną groźnych dla ich zdrowia i życia zachorowań. Jedyną szansą na zmniejszenie ryzyka tych powikłań jest przeprowadzenie ponownej immunizacji czynnej przez szczepienia ochronne (9, 10, 11).

Zasadnicza trudność w realizacji tego postępowania polega na braku jednoznacznych wskazań dla poradni szczepień (kalendarz szczepień musi być indywidualnie dostosowany dla każdego pacjenta), braku możliwości refundacji kosztów takich szczepień (nie są one ujęte w procedurach finansowanych przez NFZ), braku jednoznacznego przekonania społeczeństwa o skuteczności i bezpieczeństwie szczepień. Dotyczy to zarówno środowiska medycznego, jak i pacjentów oraz ich opiekunów. W Polsce nadal brakuje jednolitego kalendarza szczepień dotyczącego pacjentów po PKK autologicznych i allogenicznych, a także osób z ich najbliższego otoczenia, dawców komórek krwiotwórczych oraz personelu medycznego opiekującego się pacjentami.

Niniejsza praca stanowi podsumowanie doświadczeń pierwszego roku realizacji projektu wdrożonego w Ośrodku Transplantacji Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego, którego celem jest wprowadzenie kalendarza szczepień powtórnych i uzupełniających u pacjentów po PKK, opartego na wytycznych EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) z uwzględnieniem zagrożeń epidemiologicznych charakterystycznych dla naszego obszaru geograficznego (12).

Celem pracy jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności szczepień ochronnych u pacjentów po transplantacjach komórek krwiotwórczych.

PACJENCI I METODY

Do badań zakwalifikowano 21 pacjentów po PKK. W 11 przypadkach (52%) chorzy byli leczeni wysokodawkowaną terapią wspomaganą przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych mobilizowanych ze szpiku do krwi, a w 10 (48%) PKK allogenicznych (8 od dawcy rodzinnego, 2 od dawcy niespokrewnionego). Powodem zastosowania tego sposobu leczenia były: mięsak Ewinga u pięciu pacjentów,  zwojak zarodkowy u pięciu pacjentów, ostra białaczka limfoblastyczna u czterech pacjentów, ciężka postać anemii aplastycznej u dwóch pacjentów, ciężki wrodzony niedobór odporności u trzech pacjentów, medulloblastoma u jednego pacjenta i przewlekła białaczka mielo-monocytowa u jednego pacjenta. W badanej grupie było 8 dziewczynek (38%) i 13 chłopców (62%). W chwili przeszczepienia dzieci były w wieku od 5 miesięcy do 18 lat, średnia wieku wynosiła 7,7 lat. W trakcie rozpoczynania szczepień dzieci miały od 1,4 do 22 lat, średnio 9,5 lat. Czas od PKK do szczepienia wynosił od 0,8 do 4 lat, średnio 1,8 lat. Wartości prezentowane powyżej dla grupy leczonej przeszczepieniem autologicznych i allogenicznych komórek przedstawiono w tabeli I.

W prowadzonym badaniu oceniano:

1) jakość rekonstytucji immunologicznej biorców

2) immunogenność szczepień powtórnych i uzupełniających

3) bezpieczeństwo programu szczepień.

W przygotowaniu do PKK stosowano protokoły wysokodawkowanej radio- chemio- i immunoterapii typowe dla określonego rodzaju przeszczepienia i rozpoznania choroby. Pacjenci po PKK allogenicznych otrzymywali leczenie immunosupresyjne do 3 miesięcy po transplantacji w przypadku przeszczepień od dawcy rodzinnego oraz do 6 miesięcy jeżeli przeszczepiany materiał pochodził od dawcy niespokrewnionego.

U wszystkich dzieci w okresie okołoprzeszczepowym zgodnie z zaleceniami Polskiej Grupy Pediatrycznej ds. Leczenia Białaczek (13) prowadzono bierną profilaktykę przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (wzw B), celem której było utrzymanie stężenia przeciwciał antyHBs >10 mIU/ml.

Pacjenci byli kwalifikowani do programu szczepień w okresie od 7 miesięcy do 4 lat po PKK, średnio 1,5 roku (tab. I, ryc. 1). Szczepienia prowadzono wg kalendarza szczepień opracowanego na podstawie wskazań EBMT (12), dostosowując go do stanu klinicznego pacjentów i specyfiki regionu (tab. II i III). Rodzaj szczepionek zastosowanych dotychczas przedstawiono na rycinie 2.

W okresie poprzedzającym szczepienie przeprowadzono u pacjentów ocenę stanu klinicznego i analizę stopnia realizacji programu szczepień w okresie przed transplantacją. Oceniano stopień regeneracji układu krwiotwórczego i immunologicznego (morfologia krwi z rozmazem; odporność humoralna: stężenie immunoglobulin w podklasach: IgG , IgA, IgM; odporność komórkowa: subpopulacje limfocytów, odpowiedź limfocytów na stymulację antygenową i mitogenami oraz układ dopełniacza: ocena ilościowa składników C3c i C4).

Aby dokonać oceny skuteczności prowadzonej immunizacji czynnej, w okresie przed szczepieniem oraz 4-8 tygodni po zakończeniu cyklu pobierano materiał do oceny stanu odporności przeciwko określonym patogenom. W tabeli IV przedstawiono normy dla ocenianych przeciwciał i zależne od uzyskanych wyników wskazania do modyfikacji postępowania obowiązujące w jednostce prowadzącej szczepienia.

WYNIKI

W chwili rozpoczęcia szczepień wszyscy pacjenci wykazywali stabilną trójukładową rekonstytucję układu krwiotwórczego. W grupie pacjentów leczonych przeszczepieniem komórek allogenicznych u jednego dziecka w obrazie cytomorfologicznym krwi stwierdzano zwiększenie odsetka granulocytów kwasochłonnych (15%, norma: 3-7%). U wszystkich pacjentów kwalifikowanych do szczepień bezwzględna liczba limfocytów CD4+ wynosiła >200 komórek w mm3 krwi. Szczegółowe parametry oceny odporności humoralnej i komórkowej przed rozpoczęciem szczepień przedstawiono w tabeli V.

W badanej grupie w okresie po PKK cechy ostrej reakcji przeszczepu przeciwko biorcy (aGvHD – acute graft versus host disease) obserwowano u 4 pacjentów (1 – I0, 1 – II0 oraz 2 – III0). U żadnego z pacjentów tej grupy nie występowały cechy przewlekłej reakcji przeszczepu przeciwko biorcy (cGvHD – chronic graft versus host disease). Jedno dziecko z ciężką postacią anemii aplastycznej, we wczesnej fazie po przeszczepieniu od dawcy niespokrewnionego, miało objawy poprzeszczepowej choroby limfoproliferacyjnej (PTLD – post-transplant lymphoproliferative disorder) i było z tego powodu leczone przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20 (rituximab).

Spośród 21 dzieci włączonych do badania, dotychczas 12 (57%) ukończyło przedstawiony program szczepień (4 po PKK allogenicznych i 8 autologicznych). Wartości stężeń IgG przeciwko podstawowym patogenom (HBV, błonicy i tężcowi) uzyskane przed rozpoczęciem szczepień oraz po jego zakończeniu przedstawiono w tabeli VI.

W okresie przed szczepieniem żadne z dzieci nie miało zabezpieczającego przed zachorowaniem stężenia IgG anty-błonica oraz anty-tężec. Co więcej pomimo prowadzonej w okresie okołoprzeszczepowym immunizacji biernej zbyt niskie stężenie IgG anty HBs miało 3 (75%) z czworga dzieci po przeszczepieniu allogenicznych komórek krwiotwórczych oraz 3 (38%) spośród 8 po transplantacji komórek autologicznych.

W wyniku przeprowadzonego programu szczepień stężenia przeciwciał na poziomie zabezpieczającym przed zachorowaniem uzyskano u wszystkich 12 dzieci po szczepieniu przeciwko wzw B oraz tężcowi. Obserwowany wzrost wartości stężeń IgG anty-HBs i anty-tężec wynosił odpowiednio: średnio 451 i 3024 mIU/ml w całej grupie, 367 i 2899 po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych autologicznych oraz 621 i 3167 po transplantacji komórek allogenicznych. Natomiast w przypadku szczepienia przeciwko błonicy u 11 z nich (92%) obserwowano wzrost stężenia przeciwciał IgG w stosunku do wartości wyjściowych, który jednak w 3 przypadkach (2; po PKK autologicznych z powodu mięsaka Ewinga i nieziarniczego chłoniaka złośliwego oraz 1 allogenicznych z powodu wznowy ostrej białaczki limfoblastycznej) nie osiągnął wartości przyjętych w naszym ośrodku jako zabezpieczające przed zachorowaniem. Całkowity brak odpowiedzi na szczepienie przeciwko błonicy obserwowano u dziecka leczonego wysokodawkowaną terapią wspomaganą PKK autologicznych z powodu mięsaka Ewinga. Podstawową analizę wartości stężeń IgG przeciwko HBs, błonicy i tężcowi uzyskanych w odpowiedzi na prowadzony program szczepień przedstawiono w tabeli VII.

W trakcie realizacji programu szczepień u większości pacjentów (95%) nie obserwowano istotnych niepożądanych odczynów poszczepiennych. Wyjątek stanowił jeden chłopiec, u którego po każdym szczepieniu przez okres kilku do kilkunastu dni występowały objawy ogólne, podwyższona temperatura ciała (37,5-38,5°C), odczyn węzłowy oraz bóle mięśniowe i stawowe.

Spośród 21 pacjentów włączonych do prezentowanego badania, u pięciorga dzieci nie uzyskano wyników z powodu przerwania wizyt, troje dzieci z powodu wznowy choroby podstawowej, a w pozostałych dwóch przypadkach rodzice zrezygnowali z kontynuacji udziału w badaniu. Pozostałe czworo dzieci nie ukończyło jeszcze cyklu szczepień. Spośród 5 dzieci, które odstąpiły od realizacji programu u jednego wystąpiła posocznica meningokokowa wywołana przez Neisseria meningitidis typ C.

DYSKUSJA

W wyniku leczenia poprzedzającego oraz PKK układ immunologiczny biorcy zostaje uszkodzony. Wykazuje on różnego stopnia upośledzenie odpowiedzi humoralnej i komórkowej, w tym zniszczenie własnej pamięci immunologicznej nabytej w ciągu życia do momentu transplantacji. Rekonstytucja układu odpornościowego po PKK przebiega z różną sprawnością i zależy od szeregu czynników. Wykazano, że poszczególne populacje leukocytów ulegają regeneracji w różnym okresie po PKK. Jako pierwsze (zwykle w ciągu 100 dni) pojawiają się komórki wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Natomiast niewielki odsetek i upośledzona funkcja limfocytów T (odwrócony wskaźnik CD4/CD8) i B może utrzymywać się miesiące, a nawet lata po PKK (14, 15, 16). Stężenie przeciwciał przeciwko chorobom zakaźnym, uzyskane przez biorcę w wyniku immunizacji czynnej przed PKK (np. tężec, polio, świnka, odra, różyczka, bakterie otoczkowe), jeśli biorca nie zostanie ponownie zaszczepiony systematycznie zmniejsza się w ciągu około 4 lat po transplantacji (8, 12, 17). Proces ten jest jednak mało poznany, a w literaturze istnieją często sprzeczne doniesienia dotyczące szybkości i stopnia utraty odporności przeciwko chorobom zakaźnym u pacjentów po PKK autologicznych i allogenicznych oraz biorców z objawami cGvHD i bez cech tej choroby (17, 18, 20). Tym samym w okresie po PKK biorca jest szczególnie podatny na zakażenia, które stanowią najczęstsze i niejednokrotnie zagrażające życiu powikłania. W latach 1966-2004 nie odnotowano zachorowań na tężec, błonicę, poliomyelitis, krztusiec i różyczkę u biorców komórek krwiotwórczych. Obserwowano natomiast odrowe śródmiąższowe zapalenia płuc, świnkę prowadzącą do śmiertelnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, wzw B związane z rozwinięciem okluzyjnej choroby naczyń żylnych wątroby, a także nierzadkie infekcje wywołane przez: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae typu B, wirusa grypy oraz ospy wietrznej i półpaśca (3, 12, 21).

Szczepienia profilaktyczne to potencjalnie skuteczna i powszechnie dostępna metoda ochrony biorców auto- i allogenicznych komórek krwiotwórczych przed wieloma groźnymi dla zdrowia i życia infekcjami bakteryjnymi i wirusowymi w okresie upośledzonej odporności (1, 12, 19, 21). Dodatkowe korzyści związane ze szczepieniami w tej grupie pacjentów to: 1) zmniejszenie ryzyka wystąpienia nowych zachorowań na choroby zakaźne, które zostały potencjalnie wyeliminowane przez systematyczne szczepienia całej populacji; 2) zmniejszenie kosztów związanych z hospitalizacją i leczeniem chorób zakaźnych po PKK, a nade wszystko; 3) umożliwienie pacjentom pełnego powrotu do ich dotychczasowego stylu życia, pełną resocjalizację oraz prawidłowy rozwój psychologiczny i społeczny.

Już w 1995 roku EBMT opublikowało pierwsze rekomendacje co do szczepień u biorców komórek krwiotwórczych.  Zgodnie z uaktualnionymi wytycznymi EBMT (12) wszyscy pacjenci po PKK powinni być szczepieni przeciwko błonicy, tężcowi, Poliomyelitis, Haemophillus influenzae B, Streptococcus pneumoniae, wzw B oraz grypie. Pacjenci przed ukończeniem 7 r.ż. wymagają także szczepienia przeciwko krztuścowi (zaleca się stosowanie szczepionki z acelularną składową krztuśca). W przypadku Poliomyelitis należy stosować tylko szczepionki inaktywowane. Żywe atenuowane szczepionki przeciwko odrze, śwince i różyczce mogą być stosowane dopiero >2 lat po PKK i tylko u pacjentów bez immunosupresji, u których liczba limfocytów CD4+ we krwi jest > 500-700/mm3 . W celu zapewnienia maksymalnej skuteczności profilaktyki przeciwinfekcyjnej bardzo istotne jest objęcie nią także otoczenia pacjenta. Dotyczy to zwłaszcza szczepień przeciwko ospie wietrznej i grypie (12, 19, 22).

Dotychczas wg proponowanego programu włączono do szczepień 21 pacjentów po PKK. Pierwotnie program nasz, opierając się na wskazaniach EBMT (12), zakładał że dzieci rozpoczną szczepienia w okresie 6-9 miesięcy po PKK autologicznych oraz 9-12 miesięcy po transplantacji komórek allogenicznych.

W literaturze podkreśla się, że wybór czasu rozpoczęcia szczepień musi być oparty na kompromisie pomiędzy tendencjami jak najszybszego rozpoczęcia immunizacji czynnej celem zabezpieczenia przed zachorowaniami groźnymi dla zdrowia i życia, a stopniem dojrzałości immunologicznej warunkującej skuteczność immunizacyjną stosowanych szczepionek (12, 20).

Ostatecznie w zalecanych przedziałach czasowych szczepienie rozpoczęło 5 pacjentów (2 po transplantacji autologicznej i 3 po allogenicznej). Czas włączenia pozostałych był >12 miesięcy od PKK. Między innymi po PKK autologicznych pacjenci rozpoczynali szczepienia później niż po allogenicznych (2,1 vs 1,5 lat). Wynikało to głównie z faktu, że w grupie transplantacji autologicznych dominowali pacjenci z rozpoznaniem guzów litych (neuroblastoma, mięsak Ewinga, czy guzy mózgu). W leczeniu tych chorób PKK stanowi tylko etap złożonej terapii, po którym następują kolejne, jak np. napromienienie lokalne, leczenie chirurgiczne, czy immunoterapia. W efekcie kwalifikacja do szczepień, która ma miejsce po zakończeniu całego programu leczenia, była opóźniona w stosunku do pierwotnych założeń. U pozostałych dzieci opóźnienie w rozpoczęciu ponownych szczepień było spowodowane tym, że dzieci te po transplantacji wracały do swoich macierzystych ośrodków, gdzie zwykle były czasowo lub trwale dyskwalifikowane z prowadzenia szczepień ochronnych.

Wciąż w środowisku medycznym, pomimo istnienia jednoznacznych wskazań EBMT już od 1995 roku, istnieje niepokój i opór przed prowadzeniem szczepień w tej grupie pacjentów. Karty informacyjne pacjentów z rozpoznaniem ciężkich zaburzeń odporności czy chorób onko-hematologicznych opatrzone są zwykle sentencją „zwolniony ze szczepień ochronnych”. W świadomości rodziców zostaje ukształtowana postawa zachowawcza i obawa przed szczepieniem dziecka. W przypadku pacjentów dorosłych pojawia się jeszcze problem, gdzie i w ramach jakiej procedury powinni być szczepieni oraz  kto będzie tę procedurę opłacał. Lęk ten trudno wytłumaczyć inaczej, niż brakiem wiedzy, lub niechęcią do pokonywania barier organizacyjnych.

W większości przypadków opieka nad pacjentem po PKK jest realizowana przez poszczególne ośrodki wg ich indywidualnego doświadczenia i odrębnych standardów, a jej zakres i szczegółowość w znacznym stopniu zależy od sytuacji finansowej szpitala,  możliwości kadrowych ośrodka przeszczepiającego, oraz jakości współpracy z jednostką prowadzącą szczepienia. Powoduje to, że w większości pacjenci po PKK nie są szczepieni, a wracając do pełnej aktywności życiowej, również społecznej (szkoły, praca zawodowa)    i kontaktu z grupami rówieśniczymi są narażeni na ciężkie zachorowania.

Nierzadko zdarza się, że pacjent ma wykonaną transplantację w ośrodku bardzo odległym od miejsca jego zamieszkania. W pierwszej fazie po transplantacji konieczne są dość częste wizyty kontrolne, ale w miarę upływu czasu  kontakt pacjenta z ośrodkiem leczącym staje się coraz rzadszy, a ciężar opieki przejmuje lekarz rodzinny, stąd pojawia się ważny problem przygotowania lekarzy rodzinnych do prowadzenia opieki nad tak specyficznym pacjentem. Wskazuje to na konieczność systemowego uregulowania problemu szczepień ochronnych po PKK, zarówno u dzieci, jak i dorosłych.

Również w naszej grupie obserwowaliśmy zachowawcze podejście do problemu szczepień. Rodzice wymagali bardzo szczegółowego wyjaśnienia celowości tego postępowania. Często informowali nas, że przed przystąpieniem do programu rewakcynacji otrzymywali bardzo sprzeczne informacje z rożnych źródeł. Lęk i niechęć do szczepień spowodowała, że 5 dzieci (24%) odstąpiło od realizacji proponowanego programu szczepień, a spośród nich dwoje trwale (10%) zaprzestało poddawać się szczepieniom. Jedno spośród tych dzieci miało posocznicę meningokową i dopiero po tym zdarzeniu rodzice powrócili do realizacji programu.

W prezentowanej grupie ocenę stanu immunologicznego przeprowadzono przed rozpoczęciem szczepień i było to w różnym czasie od PKK (tabela 1). W całej grupie nie obserwowano istotnych nieprawidłowości. Pomimo, że była to bardzo mała i różnorodna grupa, to można zaobserwować pewne rysujące się trendy, jak: wyższe wartości immunoglobulin oraz większą odpowiedź na stymulację miogenową i antygenową, a niższe wartości CD3, CD4, CD8 i CD19 po PKK autologicznych niż po allogenicznych. Otrzymane wyniki nie były oceniane pod względem odzwierciedlenia zdolności określonych szczepionek do indukowania swoistej odporności, ze względu na małą liczebność grupy analizowanej na tym etapie badania.

Dotychczas oceniano odpowiedź specyficzną dla 3 podstawowych szczepionek (przeciwko HBV, przeciwko błonicy i przeciwko tężcowi) u pacjentów, którzy zakończyli cykl szczepienia. W grupie tej u wszystkich dzieci oceniane przed szczepieniem stężenie przeciwciał IgG anty-błonica i anty-tężec było niższe od uznanego w ośrodku stężenia zabezpieczającego przed zachorowaniem. W grupie tej, u 3 pacjentów nie uzyskano skutecznej stymulacji szczepieniem przeciwko błonicy. W pozostałych przypadkach uzyskano dobrą odpowiedź na szczepienie przeciwko HBV, błonicy i tężcowi. W odniesieniu do pozostałych stosowanych szczepionek zabezpieczono surowice w okresie przed rozpoczęciem i po zakończeniu rewakcynacji, aby dokonać jednoczasowej oceny stężenia przeciwciał optymalnie wykorzystując zakupione testy.

Prezentowane w literaturze dane dotyczące statusu serologicznego pacjentów po PKK są bardzo różnorodne. Wynika to z faktu, że badane grupy są zwykle nieliczne, dotyczą doświadczeń pojedynczych ośrodków, a analizowani pacjenci są bardzo różnorodni pod względem wieku, stanu klinicznego, choroby, stopnia realizacji programu szczepień w okresie przed transplantacją czy stanu immunizacji dawcy. Generalnie podkreśla się, że stężenia przeciwciał przeciwko określonym patogenom ulegają systematycznemu obniżaniu po PKK. Ponadto siła immunizacyjna stosowanych szczepionek w okresie po PKK jest bardzo różna i zależy od szeregu czynników. Bardzo istotnym czynnikiem wpływającym na jakość odpowiedzi na szczepienia i stopień zabezpieczenia przed zachorowaniem w okresie po PKK jest również stopień immunizacji dawcy komórek krwiotwórczych (20, 23, 24).

Zaproponowany program szczepień obowiązujących i uzupełniających był u większości pacjentów dobrze tolerowany. Tylko u jednego pacjenta (5%) każdorazowo po szczepieniu występował odczyn gorączkowy, bóle stawowo-mięśniowe i powiększenie lokalnych węzłów chłonnych. Dziecko to ukończyło cały program szczepień. Pacjent ten miał dodatni wywiad alergiczny w okresie przed przeszczepieniem i nadal utrzymują się u niego cechy atopii skórnej i pokarmowej. Częstość i nasilenie objawów poszczepiennych nie odbiegała od obserwowanych w rówieśniczych grupach dzieci zdrowych.

Prezentowana praca ma charakter analizy cząstkowej i stanowi podsumowanie pierwszego roku realizacji programu szczepień powtórnych i uzupełniających po PKK.

WNIOSKI

1.    Szczepienia prowadzone po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych są bezpieczna i dobrze tolerowane.

2.    W większości przypadków obserwowano znaczący wzrost poziomu przeciwciał po przeprowadzeniu szczepień.

3.    Opóźnienie w rozpoczęciu szczepień po PKK może prowadzić do wystąpienia ciężkich infekcji zagrażających życiu.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Gratwohl A., McCann S., Byrne J., Rovira M., Shaw P.J., Ribaud P., Sica S., Volin L., Olavarria E., Mackinnon S., Trabasso P., Van Lint M., Ljungman P., Ward K., Cordonnier C.: Outbreaks on infectious disease in stem cell transplant units: A silent cause of death for patients and transplant programmes. Bone Marrow Transplant., 2002, 29, S53.

2.    Ljungman P., Ward K.N., Crooks B.N., Parker A., Martino R., Shaw P.J., Brinch L., Brune M., De La Camara R., Dekker A., Pauksen K., Russell N., Schwarer A.P., Cordonnier C.: Respiratory virus infections after stem cell transplantation: A prospective study from the Infectious Disease Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplant., 2001, 28, 479-484.

3.    Center for Disease Control. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Recommendations of CDC, the Infectious Diseases Society of America, and the American Society of Blood and Marrow Transplantation. October 20, 2000/49, (RR10), 1-128.

4.    Ichiki Y., Bowlus C.L., Shimoda S., Ishibashi H., Vierling J.M., Gershwin M.E.: T cell immunity and graft-versus-host disease (GvHD). Autoimmunity Rev., 2006, 5, 1-9.

5.    Lindemann M., Barsegian V., Runde V., Fiedler M., Heermann K.H., Schaefer U.W., Roggendorf M., Grosse-Wilde H.: Transfer of humoral and cellular hepatitis B immunity by allogeneic hematopoietic cell transplantation. Transplantation, 2003, 75 (6), 833-838.

6.    Reimer P., Kunzmann V., Wilhelm M., Weissbrich B., Kraemer D., Berghammer H., Weissinger F.: Cellular and humoral immune reconstitution after autologous peripheral blood stem cell transplantation (PBSCT). Ann. Hematol., 2003, 82, 263-270.

7.    Lausen B.F., Hougs L., Schejbal L. Heilmann C., Barington T.: Human memory B cells transferred by allogeneic bone marrow transplantation contribute significantly to the antibody repertoire of the recipient. Journal of Immunology 2004, 172, 3305 -3318.

8.    Storek J., Dawson M.A., Storer B., Stevens-Ayers T., Maloney D.G., Marr K.A., Witherspoon R.P., Bensinger W., Flowers M.E., Martin P., Storb R., Appelbaum F.R., Boeckh M.: Immune reconstitution after allogeneic marrow transplantation compared with blood stem cell transplantation. Blood 2001, 97 (11), 3380-3389.

9.    Shaw P.J., Bleakley M., Burgess M.: Safety of early immunization against measles/mumps/rubella after bone marrow transplantation. Blood, 2002, 99 (9), 3486.

10.    Ljungman P., Aschan J., Gustafsson B.,  Lewensohn-Fuchs I., Winiarski J., Ringdén O.: Long-term immunity to poliovirus after vaccination of allogeneic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant., 2004, 34 (12), 1067-1069.

11.    Machado C.M., Cardoso M.R., da Rocha I.F., Boas L.S., Dulley F.L., Pannuti C.S.: The benefit of the influenza vaccination after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant., 2005, 36, 897-900.

12.    Ljungman P., Engelhard D., de la camara R., Einsele H., Locasciulli A., Martino R., Ribaud P., Ward K., Cordonnier C.: Vaccination of stem cell transplant recipients: Recommendations of the Infectious Disease Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplant., 2005, 35, 737-746.

13.    Gorczyńska E., Bogusławska-Jaworska J., Juszczak J.: Ocena skuteczności bierno-czynnej immunoprofilaktyki zakażenia HBV u dzieci chorych na nowotwory. Ped. Pol., 1995, supl. 9, 165.

14.    Fujimaki K., Maruta A., Yoshida M., Kodama F., Matsuzaki M., Fujisawa S., Kanamori H., Ishigatsubo Y.: Immune reconstitution assessed during five years after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant., 2001, 27 (12), 1275-1281.

15.    Berger M., Figari O., Bruno B., Berger M., Figari O., Bruno B., Raiola A., Dominietto A., Fiorone M, Podesta M., Tedone E., Pozzi S., Fagioli F., Madon E., Bacigalupo A.: Lymphocyte subsets recovery following allogeneic bone marrow transplantation (BMT): CD4+ cell count and transplant-related mortality. Bone Marrow Transplant., 2008, 41, 55-62.

16.    de Vries E., van Tol M.J., van den Bergh R.L., Waaijer J.L., ten Dam M.M., Hermans J., Vossen J.M.: Reconstitution of lymphocyte subpopulations after pediatric bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2000, 2, 267-275.

17.    Reimer P., Kunzmann V., Wilhelm M., Weissbrich B., Kraemer D., Berghammer H, Weissineger F.: Cellular and humoral immune reconstitution after autologous peripheral blood stem cell transplantation (PBSCT). Ann. Hematol. 2003, 82, 263-270.

18.    Avigan D., Pirofski L.A., Lazarus H.M.: Vaccination against infectious disease following hematopoietic stem cell transplantation. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2001, 7, 171-183.

19.    Lausen B.F., Hougs L., Schejbal L., Heilmann C., Barington T.: Human memory B cells transferred by allogeneic bone marrow transplantation contribute significantly to the antibody repertoire of the recipient. J. Immunol., 2004, 3305-3318.

20.    Ljungman P., Aschan J., Barkholt L., Broliden P.A., Gustafsson B., Lewensohn-Fuchs I., Lofgren C., Winiarski J., Rindgden O.:  Measles immunity after allogeneic stem cell transplantation; influance of donor type, graft type, intensity of conditioning, and graft-versus host disease. Bone Marrow Transplant., 2004, 34, 589593.

21.    Machado C.M.: Reimmunization after hematopoietic stem cell transplantation. Expert Rev. Vaccines, 2005, 4 (2), 219-228.

22.    Haining W.N., Evans J.W., Seth N.P., Callaway G.D., Wucherpfennig K.W., Nadler L.M., Guinan E.C.: Measuring T cell immunity to influenza vaccination in children after haematopoietic stem cell transplantation. Br. J. Haematol., 2004, 127, 322-325.

23.    Patel S.R., Ortin M., Cohen B.J., Borrow R., Irving D., Sheldon J., Heath P.T.: Revaccination with measels, tetanus, polivirus, Haemophilus influenza type B, meningococcus C, and pneumococcus vaccines in children after hematopoietic stem cell transplantation. Clinical Infectious Disease 2007, 44, 625-634.

24.    Storek J, Dawson MA, Lim L.C.-L., Burman B.E., Stevans-Ayers T., Viganego F., Herremans M.M.P.T., Flowers M.E.D., Witherspoon R.P., Maloney D.G., Boeckh M.: Efficacy of donor vaccination before hematopoietic stem cell transplantation and recipient vaccination both before and early after transplantation. Bone Marrow Transplant., 2004, 33, 337-346.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Jolanta Goździk
Ośrodek Transplantacji Uniwersytecki Szpital Dziecięcy
ul. Wielicka 265, 30-633 Kraków
tel. (0-12) 659-15-93
jgozdzik@cm-uj.krakow.pl