Medycyna Wieku Rozwojowego, 2010,XIV,1; 37-41

Przydatność diagnostyczna oznaczania w stolcu parametrów stanu zapalnego u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit

Anna Borkowska, Anna Liberek, Katarzyna Plata-Nazar, Barbara Kamińska


Katedra i Klinika Pediatrii, Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci
Gdański Uniwersytet Medyczny
Kierownik: dr hab. B. Kamińska

Szereg doniesień w ostatnich latach wskazuje na istotną rolę, jaką w diagnostyce nieswoistych zapaleń jelit mogą odgrywać parametry stanu zapalnego oznaczane w stolcu. Należą do nich białka produkowane przez granulocyty obojętnochłonne, monocyty oraz hepatocyty. Stężenie tych białek wzrasta w czasie procesu zapalnego. Parametry te są niezwykle czułe, ponieważ ich wahania odzwierciedlają dynamikę procesu zapalnego przede wszystkim w obrębie jelita.

W niniejszym artykule omówiono rolę jaką może pełnić oznaczanie alfa-1 antytrypsyny, mieloperoksydazy, laktoferyny, kalprotektyny, białka S100A12 oraz kinazy pirogronianowej w kale. Najwięcej badań wskazujących na przydatność w diagnostyce i monitorowaniu przebiegu nieswoistych zapaleń jelit dotyczy laktoferyny i kalprotektyny w kale.

Nieswoiste zapalenia jelit (NZJ) to choroby, których istotą jest przewlekły proces zapalny jelita. Do najczęściej rozpoznawanych NZJ należą: choroba Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Schorzenia te charakteryzują się wieloletnim przebiegiem, z okresami zaostrzeń i remisji. W ostatnich latach stale wzrasta liczba pacjentów, u których rozpoznaje się NZJ. Dzieci stanowią obecnie około 30% wszystkich chorych z NZJ (1). W Europie częstość występowania NZJ u dzieci w większości krajów waha się pomiędzy 2, a 6 na 100 000 dzieci i młodzieży do 18 r.ż. (2,3,4), a w Polsce w latach 2002-2004 wynosiła 1,22 na 100 000 dzieci i młodzieży do 18 r.ż. (5).

Etiopatogeneza NZJ nie jest jak dotąd w pełni wyjaśniona. Pod uwagę bierze się zaburzenia immunologiczne, czynniki infekcyjne, wpływ niektórych leków oraz czynniki genetyczne (6). Zakres objawów klinicznych jest bardzo szeroki, w związku z tym niejednokrotnie ustalenie ostatecznego rozpoznania nie jest proste.

Diagnostyka NZJ obejmuje: wywiad, badanie fizykalne oraz liczne badania dodatkowe. Do podstawowych badań laboratoryjnych należą: morfologia krwi obwodowej, wzór odsetkowy krwinek białych, odczyn opadania krwinek czerwonych (OB) oraz stężenie białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy krwi (7). Są to jednak parametry wysoce nieswoiste i z tego względu ich przydatność w rozpoznawaniu i monitorowaniu przebiegu NZJ jest ograniczona (6).

W chwili obecnej w dalszym ciągu „złotym standardem” w ustaleniu rozpoznania NZJ jest badanie kolonoskopowe, z pobraniem bioptatów błony śluzowej jelita, w celu oceny histopatologicznej (6). Ze względu na przewlekły charakter choroby, konieczne jest stałe monitorowanie nasilenia procesu zapalnego. W przeszłości nadzieje pokładano w takich parametrach stanu zapalnego jak CRP czy OB. Jednak wydaje się, iż dobrze odzwierciedlają one nasilenie uogólnionego procesu, a nie lokalnych zmian zapalnych (8).

Szereg doniesień ostatnich lat wskazuje na istotną rolę, jaką w diagnostyce NZJ mogą odgrywać parametry stanu zapalnego oznaczane w stolcu. Parametry te są niezwykle czułe, ponieważ ich wahania odzwierciedlają dynamikę procesu zapalnego przede wszystkim w obrębie jelita. Dobrze udokumentowana jest praktyczna przydatność oznaczania w kale stężenia takich markerów jak: kalprotektyna, laktoferyna (8, 9, 10), czy opisywanych w latach osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych XX wieku: alfa-1-antytrypsyny, lizozymu, mieloperoksydazy i elastazy granulocytów obojętnochłonnych (7). Pojedyncze doniesienia oparte są o ocenę przydatności oznaczania stężenia w kale kilku markerów jednocześnie (11, 12). Najnowsze dane sygnalizują możliwości wykorzystania w diagnostyce NZJ  markerów oznaczanych w stolcu takich jak: białko S100A12 i aktywność M2-kinazy pirogronianowej (13, 14, 15, 16).

ALFA-1-ANTYTRYPSYNA


Alfa-1-antytrypsyna jest glikoproteiną, produkowaną w wątrobie, należy do białek ostrej fazy. Posiada aktywność antyproteazową i hamuje działanie elastazy granulocytów obojętnochłonnych (17). Oznaczanie stężenia alfa-1-antytrypsyny było jedną z pierwszych prób znalezienia markera stanu zapalnego toczącego się w jelicie, a oznaczanego w stolcu. Obiecujące wyniki w tym zakresie uzyskali Mbonda i wsp., którzy badali dzieci z chorobą Leśniowskiego-Crohna (18). Wyniki badań Grill i wsp. na podstawie oznaczania poziomu tego białka w kale wykazały, że pomiar stężenia alfa-1-antytrypsyny w tym materiale biologicznym wydaje się być raczej czułym wskaźnikiem jelitowej utraty białka, a nie nasilenia lokalnego stanu zapalnego (19). Natomiast Griffiths i wsp. oznaczali poziom alfa-1-antytrypsyny w dobowej zbiórce stolca. Wyniki przemawiające za przydatnością tego badania uzyskali tylko u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (20). Ze względu na często sprzeczne wyniki badań oraz kłopotliwe pobieranie materiłu biologicznego (konieczność pobierania minimum dobowej zbiórki stolca) oznaczanie stężenia alfa-1-antytrypsyny nie weszło do zakresu powszechnie wykonywanych badań u pacjentów z NZJ.

MIELOPEROKSYDAZA


Mieloperoksydaza jest białkiem uwalnianym w czasie ostrej fazy stanu zapalnego, przez granulocyty obojętnochłonne. Bierze udział w zależnych od tlenu reakcjach niszczenia mikroorganizmów i komórek nowotworowych. Niektóre dane z piśmiennictwa wskazują, na podwyższoną aktywność tego enzymu w kale, u chorych z NZJ (21, 22). Saiki i wsp. wykazali, że: aktywność mieloperoksydazy była wyższa w grupie chorych z NZJ w aktywnym stadium choroby i korelowała z parametrami laboratoryjnymi (CRP, OB) oraz ze stopniem zaawansowania choroby w badaniu endoskopowym (21). Inni autorzy natomiast, badając chorych z NZJ i osoby zdrowe, nie wykazali wysokiej wartości diagnostycznej tego parametru (22). Jednak doniesień, dotyczących przydatności oznaczania aktywności mieloperoksydazy w stolcu jest niewiele. Problem ten wymaga więc dalszych badań.

LAKTOFERYNA


Laktoferyna jest glikoproteiną o masie cząsteczkowej około 80 kDa. Jest ona produkowana przede wszystkim przez granulocyty obojętnochłonne (23). Istotną cechą tego białka jest jego oporność na działanie trawiące enzymów proteolitycznych, co pozwala na jego przejście przez przewód pokarmowy w postaci nie strawionej (23). Laktoferna posiada właściwości bakteriostatyczne, bakteriobójcze, przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze i przeciwpasożytnicze (23). Odgrywa ponadto istotną rolę w modulowaniu procesów przeciwzapalnych (23).

Przydatność oznaczania poziomu laktoferyny w kale opisywana była już w latach dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku. Silletti i wsp. podkreślali możliwość wykorzystania oznaczania stężenia laktoferyny w kale do różnicowania między biegunką o etiologii bakteryjnej i wirusowej, postulując wykorzystanie tego parametru w diagnostyce ostrych biegunek (24). Po roku 2000 pojawiły się pojedyncze doniesienia na temat podwyższonego stężenia laktoferyny w kale u chorych z NZJ (8, 9). W ostatnich latach opublikowano wyniki badań, dotyczących dzieci z NZJ (10). W 2008 roku Walker i wsp. uzyskali bardzo obiecujące wyniki w diagnostyce dotyczącej tej grupy chorych: czułość i swoistość testu na obecność laktoferyny w kale w rozpoznawaniu NZJ wynosiły odpowiednio 97% i 100% (10). Uzyskane wyniki świadczą o dużej zdolności rozdzielczej testu (10). Podobne rezultaty opublikowali Joishy i wsp. W ich analizie czułość wynosiła 91%, a swoistość 87,5 % (25). Oznaczanie laktoferyny wydaje się być badaniem wiarygodnym, zwłaszcza ze względu na wyjątkową stabilność tego białka. Według Joishy i wsp. laktoferyna nie ulega proteolizie przez 48 godzin w temp. do 5oC, ani podczas kilkakrotnego rozmrażania materiału biologicznego (25), a według Kayazawa i wsp. białko jest stabilne w temperaturze pokojowej nawet przez 7 dni (26). Fakt ten jest bardzo ważny w diagnostyce laboratoryjnej i pozwala na przechowywanie oraz przesłanie materiału pocztą.

Z doświadczeń własnych autorów wynika, iż oznaczanie laktoferyny w kale u dzieci z NZJ jest niezwykle przydatnym markerem przebiegu choroby. Wnioski powyższe oparte są na badaniu obejmującym 60 dzieci z NZJ, u których wykonano łącznie 123 oznaczenia. Wartości stężenia laktoferyny w stolcu dzieci chorych były wyższe, niż w grupie kontrolnej (p<0,001), ponadto obserwowano wyraźną zależność między stężeniem laktoferyny w kale a nasileniem zmian w badaniu endoskopowym. Czułość i swoistość testu wynosiły odpowiednio: 78,86% i 92,10% (27).

KALPROTEKTYNA

Kalprotektyna stanowi przeszło 50% białek produkowanych przez granulocyty obojętnochłonne. Wydzielana jest też przez monocyty oraz makrofagi (28). Jej masa cząsteczkowa wynosi 22 kD. Kalprotektyna posiada właściwości przeciwbakteryjne oraz proapoptotyczne (28). Istotną cechą tego białka jest oporność na działanie bakterii jelitowych oraz jego wyjątkowa stabilność (do 7 dni w temperaturze pokojowej) (29). Początkowo, podobnie jak w przypadku laktoferyny, oceniano użyteczność oznaczania poziomu kalprotektyny w stolcu w różnicowaniu zaburzeń czynnościowych przewodu pokarmowego od schorzeń o podłożu zapalnym (28,30). Pierwsze z badań dotyczących oznaczania stężenia tego białka u dzieci z NZJ opublikowali w 2001 roku Bunn i wsp. Wartości uzyskane u chorych dzieci były znamiennie wyższe niż w grupie kontrolnej, ponadto wyniki korelowały ze stopniem aktywności klinicznej choroby (31). Następne lata przyniosły kolejne doniesienia świadczące o przydatności oznaczania kalprotektyny w kale w diagnostyce i monitorowaniu przebiegu NZJ u dzieci (28, 32). Warte podkreślenia są wyniki badań Walkiewicz i wsp., którzy porównywali wyniki uzyskane u pacjentów z NZJ, uwzględniając stopień aktywności klinicznej choroby. Wykazali korelację stężenia kalprotektyny w kale z zaawansowaniem choroby oraz stwierdzili, że nawrót choroby, poprzedzony był wzrostem jej stężenia w kale (33). Interesujące wyniki uzyskali także Fagerberg i wsp., u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, u których mimo braku zmian makroskopowych w badaniu kolonoskopowym, wykazano wysokie poziomy kalprotektyny w kale. Poszerzona diagnostyka endoskopowa wykazała obecność zmian zapalnych w jelicie cienkim, których nie można było uwidocznić w badaniu rutynowym (28). Wydaje się, że liczba doniesień, wskazująca na wysoką czułość i swoistość oznaczania kalprotektyny w kale, uzasadnia wprowadzenie tego parametru do panelu badań diagnostycznych i kontrolnych w NZJ (29)

BIAŁKO S100A12

Białko S100A12 znane jest pod nazwą kalgranulina C oraz EN-RAGE (extracellular newly idenified receptor for advanced glycation end products). Należy ono do grupy białek produkowanych przez aktywowane granulocyty obojętnochłonne, posiada, podobnie jak laktoferyna i kalprotektyna, właściwości prozapalne (13). W ostatnim okresie opublikowano kilka doniesień, podkreślających dużą wartość diagnostyczną oznaczania stężenia tego białka u chorych z NZJ. Wyniki jakie uzyskali de Jong i wsp. (czułość 96%, swoistość 92%) oraz Sidler i wsp. (czułość 97%, swoistość 97%) są niezwykle obiecujące i zachęcają do prowadzenia dalszych badań (13, 14).

KINAZA PIROGRONIANOWA

Kinaza pirogronianowa jest enzymem komórkowym, powszechnie występującym u wszystkich organizmów jedno i wielokomórkowych. Uczestniczy w cyklu glikolizy, katalizując reakcję przejścia fosfoenolopirogronianu do pirogronianu, z jednoczesnym powstaniem ATP. W 2007 Czub i wsp. przedstawili doniesienie dotyczące oznaczania M2-kinazy pirogronianowej u pacjentów z NZJ (16). Uzyskana w badaniu aktywność tego enzymu u chorych z NZJ była statystycznie znamiennie wyższa niż w grupie kontrolnej. Należy podkreślić, iż wykazano również różnicę między aktywnością kinazy pirogronianowej w kale u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w okresie remisji a grupą kontrolną. Natomiast u chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego stwierdzono brak różnicy między pacjentami będącymi w stanie remisji a grupą kontrolną. Aktywność kinazy pirogronianowej korelowała ponadto ze stopniem aktywności klinicznej choroby (PCDAI, indeks Truelove-Wittsa) (17). Podobne badanie przeprowadzili Walkowiak i wsp., analizując grupę pacjentów po zabiegu zespolenia krętniczo-kątniczego z wytworzeniem zbiornika typu pouch (34). Autorzy ci wykazali korelację stężenia kinazy pirogronianowej z indeksem aktywności klinicznej choroby (PDAI – Pouch Disease Activity Index) oraz ze stopniem nasilenia zmian zapalnych w badaniu endoskopowym i histopatologicznym (34). Wobec nadal nielicznych doniesień dotyczących przydatności oznaczania aktywności kinazy pirogronianowej u pacjentów z NZJ, problem ten wymaga dalszych badań przed wprowadzeniem tego parametru do powszechnego użytku (15, 16).

PODSUMOWANIE


Nie ulega wątpliwości, że wprowadzenie nowego markera umożliwiającego monitorowanie przebiegu NZJ, oznaczanego w tak dostępnym materiale biologicznym, jakim jest stolec, będzie niezwykle cenne.

W 1999 roku van der Sluys Veer i wsp. poruszyli problem braku pełnego obiektywizmu indeksów aktywności klinicznej oceniających przebieg NZJ (35). W skalach tych bowiem analizowane są między innymi: ogólne samopoczucie czy dolegliwości bólowe brzucha, które jak wiadomo są oceną subiektywną, zależną od indywidualnego progu bólowego pacjenta. U części chorych, mimo dobrego stanu klinicznego, lokalnie w jelicie toczy się nadal nasilony proces zapalny, a remisja kliniczna nie znajduje potwierdzenia w badaniu endoskopowym czy mikroskopowym jelita (36). Wskaźniki te, choć uznane za ważne, nie są pewnym wykładnikiem aktywności procesu chorobowego. Dotychczas w praktyce klinicznej ocenę procesu zapalnego opierano przede wszystkim na badaniu kolonoskopowym i histopatologicznym błony śluzowej jelita, a więc procedurach inwazyjnych. W niektórych ośrodkach wykonuje się w tym celu również badanie scyntygraficzne jelita (6).

W pracy dotyczącej roli badania markerów biochemicznych w rozpoznawaniu i monitorowaniu przebiegu NZJ Lundberg i wsp. przedstawili stopniową zmianę poglądów dotyczących terapii (37). Przypomnieć bowiem należy, że początkowo leczono wyłącznie pacjentów z klinicznymi objawami choroby, ich brak uznawany był za remisję. Obecnie uważa się jednak, że należy kontynuować leczenie pomimo ustąpienia objawów. Udowodniono, że długotrwałe stosowanie w czasie remisji sulfosalazyny lub kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA) znacząco zredukowało liczbę nawrotów choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (37), a w konsekwencji obniżyło także ryzyko wystąpienia u nich raka jelita grubego (38). Podobna sytuacja miała miejsce u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, u których stosowanie azatiopryny doprowadziło do zmniejszenia ogólnej liczby powikłań, takich jak ropnie czy przetoki (36).

Stąd też zachodzi potrzeba wczesnego rozpoznawania oraz stałego monitorowania aktywności choroby w taki sposób, który umożliwiałby zidentyfikowanie nawet niewielkich zmian zapalnych jelita, jeszcze przed wystąpieniem objawów klinicznych (37). Prowadzone do chwili obecnej badania wykazały iż zarówno stężenie laktoferyny jak i kalprotektyny w kale koreluje z nasileniem zmian w badaniu endoskopowym, jak i mikroskopowym jelita (8, 10, 39). Stwierdzenie podwyższonego stężenia tych parametrów w stolcu uzasadnia kontynuację leczenia.

W 2007 roku Schoepfer i wsp. u chorych z NZJ, u których oceniano parametry stanu zapalnego oznaczane w kale, przeprowadzili ankietę na temat akceptacji tej formy badania (12). Wykazano, że dla 95% badanych pobieranie tego materiału biologicznego nie stanowiło żadnego problemu. W cytowanej pracy wśród ankietowanych byli tylko chorzy dorośli. W grupie pacjentów pediatrycznych, w znaczącej części, materiał do badań pobierają rodzice lub opiekunowie. Nieinwazyjne pobieranie materiału biologicznego stanowi dodatkowy atut u chorych dzieci. Jedyne wątpliwości dotyczyć mogą akceptacji pobierania próbek materiału biologicznego, jakim jest stolec, w grupie nastolatków.

Oznaczanie markerów stanu zapalnego w kale będzie być może pełnić rolę badania przesiewowego, w różnicowaniu chorób o podłożu zapalnym i chorób o podłożu funkcjonalnym (29). Ze względu na złożony obraz kliniczny NZJ u dzieci, nierzadko wiele trudności sprawia wyodrębnienie grupy pacjentów, w której nadal konieczne jest przeprowadzenie pierwszego, diagnostycznego, ale i inwazyjnego badania jakim jest kolonoskopia. Wydaje się, że markery stanu zapalnego oznaczane w surowicy krwi nie spełniły pokładanych w nich nadziei, gdyż są odzwierciedleniem istnienia raczej uogólnionych, a nie lokalnych zmian zapalnych. W chwili obecnej bardzo przydatne wydają się parametry stanu zapalnego oznaczane w kale (40). Wątpliwości budzi jedynie fakt, iż większość białek i enzymów, o których wspomniano w niniejszej pracy, uwalniana jest do stolca podczas każdego procesu zapalnego, przebiegającego w błonie śluzowej jelita. W związku z tym markery te są wysoce czułe, ale stosunkowo mało specyficzne. Podwyższony ich poziom można wykazać także w nietolerancjach i alergii pokarmowej, chorobie trzewnej czy chorobach zakaźnych przewodu pokarmowego o etiologii bakteryjnej (29).

W obecnym stanie wiedzy wydaje się, że mimo toczących się dyskusji, markery stanu zapalnego jelita, oznaczane w stolcu, znajdą coraz ważniejsze miejsce w panelu podstawowych badań, wykonywanych u pacjentów z NZJ.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Ravikumara M., Sandhu B.K.: Epidemiology of Inflammatory Bowel Diseases in Childhood. Indian. J. Pediatr., 2006, 73, 717-721.

2.    Sawczenko A., Sandhu B.K., Logan R.F., Jenkins H., Taylor C.J., Mian S., Lynn R.: Prospective survey of childhood inflammatory bowel disease in the British Isles. Lancet, 2001, 357, 1093-1094.

3.    van der Zaag-Loonen H.J., Casparie M., Taminiau J.A.J.M., Escher J.C., Rodrigues Pereira R., Derkx H.H.F.: The Incidence of Pediatric Inflammatory Bowel Disease in the Netherlands: 1999-2001. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2004, 38, 302-307.

4.    Langholz E., Munkholm P., Krasilnikoff P.A., Binder V.: Inflammatory bowel diseases with onset in childhood. Clinical features, morbidity, and mortality in a regional cohort. Scand. J. Gastroenterol., 1997, 32, 139-147.

5.    Karolewska-Bochenek K., Lazowska I., Szamotulska K., Grzybowska K., Ryżko J., Iwańczak F., Czerwionka-Szaflarska M., Kaczmarski M., Ignyś I., Albrecht P., Dziechciarz P.: Epidemiology of inflammatory bowel disease among children in Poland; a 2-year prospective study’s preliminary findings. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2004, 39, suppl 1, S308.

6.    Rampton D.S., Shanahan F.: Nieswoiste zapalenia jelit. Via Medica Gdańsk, 2002.

7.    Vermeire S., Van Assche G., Rutgeerts P.: Laboratory markers in IBD: useful, magic, or unnecessary toys? Gut, 2006, 55, 426-431.

8.    Kane S.V., Sandborn W.J., Rufo P.A., Zholudev A., Boone J., Lyerly D., Camilleri M., Hanauer S.B.: Fecal Lactoferrin Is a Sensitive and Specific Marker in Identifying Intestinal Inflammation. Am. J. Gastroenterol., 2003, 98, 1310-1314.

9.    D’Incà R., Dal Pont E., Di Leo V., Ferronato A., Fries W., Vettorato M.G., Martines D., Sturniolo G.C.: Calprotectin and lactoferrin in the assessment of intestinal inflammation and organic disease. Int. J. Colorectal. Dis., 2007, 22, 429-437.

10.    Walker T.R., Land M.L., Kartashov A., Saslowsky T.M., Lyerly D.M., Boone J.H., Rufo P.A.: Fecal Lactoferrin Is a Sensitive and Specific Marker of Disease Activity in Children and Young Adults With Inflammatory Bowel Disease. J. Ped. Gastroenterol. Nutr., 2007, 44, 414-422.

11.    Langhorst J., Elsenbruch S., Koelzer J., Rueffer A., Michalsen A., Dobos G.J.: Noninvasive Markers in the Assessment of Intestinal Inflammation in Inflammatory Bowel Diseases: Performance of Fecal Lactoferrin, Calprotectin, and PMN-Elastase, CRP, and Clinical Indices. Am. J. Gastroenterol., 2008, 103, 162-169.

12.    Schoepfer A.M., Trummler M., Seeholzer P., Criblez D.H., Seibold F.: Accuracy of Four Fecal Assays in the Diagnosis of Colitis. Dis. Colon. Rectum., 2007, 50, 1697-1706.

13.    Sidler M.A., Leach S.T., Day A.S.: Fecal S100A12 and fecal calprotectin as noninvasive markers for inflammatory bowel disease in children. Inflamm. Bowel. Dis., 2008, 14, 359-366.

14.    de Jong N.S., Leach S.T., Day A.S.: Fecal S100A12: a novel noninvasive marker in children with Crohn’s disease. Inflamm. Bowel. Dis., 2006, 12, 566-572.

15.    Chung-Faye G., Hayee B.’H., Maestranzi S., Donaldson N., Forgacs I., Sherwood R.: Fecal M2-Pyruvate Kinase (M2-PK): A Novel Marker of Intestinal Inflammation. Inflamm. Bowel. Dis., 2007, 13, 1374-1378.

16.    Czub E., Herzig K.-H., Szaflarska-Popławska A., Kiehne K., Socha P., Woś H., Kamińska B., Błaszczyński M., Cichy W., Bała G., Brodzicki J., Grzybowska-Chlebowczyk U., Walkowiak J.: Fecal pyruvate kinase: a potential new marker for intestinal inflammation in children with inflammatory bowel disease. Scand. J. Gastroenterol., 2007, 42, 1147-1150.

17.    Teckmann J.H., Qu D., Perlmutter D.H.: Molecular pathogenesis of liver disease in α1-Antitrypsin deficiency. Hepatology, 1996, 24, 1504-1516.

18.    Mbonda E., Forget P., Saye Z., Leclercq-Foucart J.: Usefulness of Random Fecal α1-Antitrypsin and Chymotrypsin determinations in Children. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1989, 8, 85-88.

19.    Grill B.B., Hillemeier A.C., Gryboski J.D.: Fecal α1-Antitrypsin Clearance in Patients with Inflammatory Bowel Disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1984, 3, 56-61.

20.    Griffiths A.M., Drobnies A., Soldin S.J., Hamilton J.R.: Enteric Protein Loss Measured by Fecal α1-Antitrypsin Clearence in the Assessment of Crohn’s Disease Activity: A Study of Children and Adolescents. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1986, 5, 907-911.

21.    Saiki T.: Myeloperoxidase concentrations in the stool as a new parameter of inflammatory bowel disease. Kurume. Med. J., 1998, 45, 69-73.

22.    Silberer H., Küppers B., Mickisch O., Baniewicz W., Drescher M., Traber L., Kempf A, Schmidt-Gayk H.: Fecal leukocyte proteins in inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome. Clin. Lab., 2005, 51, 117-126.

23.    Levay P.F., Viljoen M.: Lactoferrin: a general review. Haematologica, 1995, 80, 252-267.

24.    Silletti R.P., Lee G., Ailey E.: Role of Stool Screening Tests In Diagnosis of Inflammatory Bacterial Enteritis and In Selecion of Specimens Likely To Yield Invasive Enteric Pathogens. J. Clin. Microbiol., 1996, 1161-1165.

25.    Joishy M., Walker T.R., Land M.L., Kartashov A., Saslowsky T.M., Lyerly D.M., Boone J.H., Rufo P.A.: Fecal Lactoferrin Is a Sensitive and Specific Marker of Disease Activity in Children and Young Adults With Inflammatory Bowel Disease. J. Ped. Gastroenterol. Nutr., 2007, 44, 414-422.

26.    Kayazawa M., Saitoh O., Kojima K., Nakagawa K., Tanaka S., Tabaka K., Matsuse R., Uchida K., Hoshimoto M., Hirata I., Katsu K.: Lactoferrin in whole gut lavage fluid as a marker for disease activity in inflammatory bowel disease: comparison with other neutrophil-derived proteins. Am. J. Gastroenterol., 2002, 97, 360-369.

27.    Borkowska A.: Laktoferyna w kale jako wykładnik aktywności procesu zapalnego w nieswoistych zapaleniach jelit u dzieci. Praca na stopień doktora nauk medycznych. Akademia Medyczna w Gdańsku, Gdańsk, 2008.

28.    Faherberg U.L., Lööf L., Myrdal U., Hansson L.O., Finkel Y.: Colorectal inflammation is well predicted by fecal calprotectin in children with gastrointestinal symptomps. J. Ped. Gastroenterol. Nutr., 2005, 40, 450-455.

29.    Sutherland A.D., Gearry R.B., Frizelle F.A.: Review of fecal biomarkers in inflammatory bowel disease. Dis. Colon. Rectum., 2008, 51, 1283-1291.

30.    Carroccio A., Iacono G., Cottone M., Di Prima L., Cartabellotta F., Cavataio F., Scalici C., Montalto G., Di Fede G., Rini G., Notarbartolo A., Averna M.R.: Diagnostic accuracy of fecal calprotectin assay in distinguishing organic causes of chronic diarrhoea from irritable bowel syndrome: a prospective study in adults and children. Clin. Chem., 2003, 49, 861-867.

31.    Bunn S.K., Bisset M., Main M.J.C., Golden B.: Fecal Calprotectin as a Measure of Disease activity in Childhood Inflammatory Bowel Disease. J. Ped. Gastroenterol. Nutr., 2001, 32, 171-177.

32.    Kolho K.L., Raivio T., Lindahl H., Savilahti E.: Fecal calprotectin remains high during glucocorticoid therapy in children with inflammatory bowel disease. Scand. J. Gastroenterol., 2006, 41, 720-725.

33.    Walkiewicz D., Werlin S.L., Fish D., Scanlon M., Hanaway P., Kugathasan S.: Fecal Calprotectin Is Useful in Predicting Disease Relapse in Pediatric Inflammatory Bowel Disease. Inflamm. Bowel. Dis., 2008, 14, 669-673.

34.    Walkowiak J., Banasiewicz T., Krokowicz P., Hansdorfer-Korzon R., Drews M., Herzig K.H.: Fecal pyruvate kinase (M2-PK): A new predictor for inflammation and severity of pouchitis. Scand. J. Gastroenterol., 2005, 40, 1493-1494.

35.    van der Sluys Veer A., Biemond I., Verspaget H.W., Lamers C.B.H.W.: Faecal Parameters in the Assessment of Activity in Inflammatory Bowel Disease. Scand. J. Gastroenterol., 1999, suppl 230, 106-110.

36.    Bousvaros A., Morley-Fletcher A., Pensabene L., Cucchiara S.: Research and clinical challenges in paediatric inflammatory bowel disease. Dig. Liver. Dis., 2008, 40, 32-38.

37.    Lundberg J.O., Heellström P.M., Fagerhol M.K., Weitzberg E., Roseth A.G.: Technology Insight: calprotection, lactoferrin and nitric oxide as novel markers of inflammatory bowel disease. Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol., 2005, 2, 96-102.

38.    Munkholm P.: Review article: the incidence and prevalence of colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 2003, 18, 1-5.

39.    Røseth A.G., Fagrhol M.K., Aadland E., Schjønsby H.: Assessment of the neutrophil Dominating protein calprotectin in fecs. A methodologic study. Scand. J. Gastroenterol., 1992, 27, 793-798.

40.    Wong A., Bass D.: Laboratory evaluation of inflammatory bowel disease. Curr. Opin. Pediatr., 2008, 20, 566-570.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Anna Borkowska
Klinika Pediatrii, Gastroenterologii,
Hepatologii i Żywienia Dzieci
ul. Nowe Ogrody 1-6, 80-803 Gdańsk
andzia@amg.gda.pl