Medycyna Wieku Rozwojowego, 2009,XIII,4; 311-316

Odpowiedź na szczepienie przeciw wzw B u niemowląt zakażonych wertykalnie HCV*

Małgorzata Aniszewska, Barbara Kowalik-Mikołajewska, Maria Pokorska-Lis


Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego,
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie
Kierownik: dr hab. n med. M. Marczyńska

  • Ryc. 1. Odpowiedź na szczepienie przeciw wzw B w grupie dzieci zakażonych HCV oraz dzieci nie zakażonych
  • Tabela I. Charakterystyka dzieci zakażonych HCV zaszczepionych przeciw wzw B

Celem pracy była ocena odpowiedzi na szczepienie przeciw wzw B u dzieci zakażonych wertykalnie HCV.

Pacjenci i metody: 105 niemowląt urodzonych przez matki zakażone HCV było poddanych szczepieniu przeciw wzw B według kalendarza szczepień (dawka 10 µg/ml). Dzieci te były badane w kierunku zakażenia HCV: zakażenie rozpoznawano na podstawie dwukrotnego wykrycia HCV-RNA metodą RT-PCR (Abbot Laboratories) w surowicy krwi w pierwszym roku życia dziecka. U 18 stwierdzono zakażenie HCV (grupa A), 87 było nie zakażonych HCV (grupa B). U wszystkich dzieci oznaczono poziom anty-HBs (Ortho-EIA) w okresie 1-6 miesięcy po ostatniej dawce szczepienia.

Wyniki: Serokonwersję do anty-HBs w mianie co najmniej 10 mIU/ml osiągnęło 93 (88,6%) badanych, w tym 13/18 (73%) z grupy A oraz 80/87 (92%) z grupy B. Poziom przeciwciał niższy niż 10 mIU/ml stwierdzono u 12 (11,3%) dzieci, w tym 5 (27%) z grupy A oraz 7 (8%) z grupy B (p=0,04).

Wnioski: W grupie niemowląt zakażonych HCV odpowiedź na szczepienie przeciw wzw B była słabsza niż w grupie niemowląt nie zakażonych.

*Badanie zrealizowano w ramach projektu badawczego 2 P05E 006 28.

WSTĘP

Przewlekłe zakażenie dwoma wirusami hepatotropowymi: HBV i HCV ma zazwyczaj przebieg cięższy niż zakażenie jednym wirusem: szybciej prowadzi do istotnych zmian histopatologicznych w wątrobie (stan zapalny, włóknienie), odpowiedź na zastosowaną terapię jest gorsza. Osoby zakażone jednym z wirusów hepatotropowych powinny być chronione przed koinfekcją. Nie dysponujemy możliwością prowadzenia profilaktyki czynnej przeciw wzw C. Wszystkie osoby z przewlekłą chorobą wątroby, w tym zakażone HCV, według obowiązującego w Polsce Programu Szczepień Ochronnych, powinny być szczepione przeciw wzw B.

Szczepieniu przeciw wzw B w systemie 0-1-6 miesięcy podlegają od 1994-96 roku wszystkie noworodki od pierwszej doby życia (1). Szczepieniem tym są więc także objęte dzieci matek zakażonych wirusem C zapalenia wątroby.

Celem pracy jest ocena skuteczności szczepienia przeciw wzw B w grupie dzieci zakażonych HCV w porównaniu z dziećmi nie zakażonymi tym wirusem.

PACJENCI I METODY

Badaniem objęto 105 dzieci urodzonych przez matki zakażone wirusem C zapalenia wątroby (HCV), 51 dziewczynek i 54 chłopców. Dzieci były szczepione przeciw wzw B zgodnie z obowiązującym Programem Szczepień Ochronnych: w systemie 0-1-6 miesięcy dawką 10 µg/ml. Wyodrębniono dwie grupy: grupa A: 18 dzieci ( 6 dziewczynek, 12 chłopców) z zakażeniem odmatczynym HCV, grupa B: 87 dzieci (45 dziewczynek, 42 chłopców) nie zakażonych HCV. Zakażenie odmatczyne HCV rozpoznano na podstawie dwukrotnego wykrycia HCV-RNA metodą RT-PCR (Abbot Laboratories) w surowicy krwi w pierwszym roku życia dziecka: pierwsze badanie w 2-4 miesiącu życia, drugie badanie w 9-12 miesiącu życia. Szesnaścioro dzieci z grupy A miało oznaczony poziom wiremii HCV (VL) i stwierdzono VL 105-106 IU/ml – u 13 dzieci oraz VL 101 IU/ml – u 2 dzieci. Trzynaścioro dzieci z grupy A miało oznaczony genotyp wirusa: jedenaścioro było zakażonych genotypem 1b, jedno – genotypem 1a oraz jedno genotypem 3a.

Zebrano wywiad okołoporodowy oraz dotyczący rozwoju dzieci w pierwszym roku życia. Jedno dziecko z grupy A i 5 dzieci z grupy B było urodzonych przez matki zakażone HCV i HBV. Dzieci te w pierwszej dobie życia otrzymały profilaktykę czynno-bierną zakażenia HBV (szczepienie oraz immunoglobulina gamma anty-HBs). U wszystkich dzieci z grupy A i B oznaczano jednorazowo poziom przeciwciał anty-HBs (Ortho-EIA) po 1-6 miesiącach od trzeciego szczepienia przeciw wzw B, to znaczy w 7-12 miesiącu życia. Prawidłową odpowiedź na szczepienie stwierdzano gdy poziom przeciwciał anty-HBs wynosił co najmniej 10 mIU/ml. U dzieci których poziom przeciwciał anty-HBs był niższy niż 10 mIU/ml badano przeciwciała anty-HBc (Ortho-EIA) oraz HBV-DNA metodą PCR (Abbot Laboratories).

Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu programu Statistica wersja 7.1. Za poziom istotności statystycznej przyjęto wartości p<0,05.

WYNIKI

Serokonwersję do anty-HBs w mianie co najmniej 10 mIU/ml osiągnęło 93 (88,6%) badanych dzieci, w tym 13/18 (73%) z grupy A oraz 80/87 (92%) z grupy B. Wśród dzieci z serokonwersją było 46 (49%) dziewczynek i 47 (51%) chłopców, w tym w grupie A: 6 dziewczynek, 7 chłopców, w grupie B: 40 dziewczynek, 40 chłopców. Miano przeciwciał anty-HBs > 100 mIU/ml stwierdzono u 10 (55%) dzieci z grupy A (3 dziewczynek, 7 chłopców) i u 56 (64%) dzieci z grupy B (30 dziewczynek, 26 chłopców). Średni poziom przeciwciał anty-HBs w grupie A wynosił: 180 mIU/ml, w grupie B: 306 mIU/ml.

Poziom przeciwciał anty-HBs niższy niż 10 mIU/ml stwierdzono u 12 (11,3%) dzieci: 5 (27%) z grupy A oraz 7 (8%) z grupy B, co było istotne statystycznie (p=0,04). Wśród dzieci z mianem anty-HBs <10 mIU/ml było: w grupie A – 5 chłopców, w grupie B – 5 dziewczynek, 2 chłopców.

Odpowiedź na szczepienie przeciw wzw B w grupie dzieci zakażonych HCV oraz dzieci nie zakażonych przedstawia rycina 1.

Charakterystykę dzieci z grupy A, z uwzględnieniem ich stanu w okresie okołoporodowym oraz genotypu i wiremii HCV zamieszczono w tabeli I.

Dzieci urodzone przez matki zakażone HBV oraz wszystkie dzieci, które nie odpowiedziały na szczepienie serokonwersją do anty-HBs w mianie co najmniej 10 mIU/ml miały oznaczane przeciwciała anty-HBc oraz HBV-DNA w surowicy i we wszystkich przypadkach uzyskano wynik negatywny.

DYSKUSJA

Odpowiedź na szczepienie przeciw wzw B oceniana jest na podstawie serokonwersji do anty-HBs. Za minimalny poziom ochronny przeciwciał anty-HBs uważa się 10 mIU/ml. Serokonwersję do anty-HBs co najmniej 10 mIU/ml osiąga średnio 90-95% zaszczepionej populacji. Oprócz odpowiedzi serologicznej wyrażonej produkcją przeciwciał anty-HBs szczepienie przeciw wzw B indukuje odpowiedź komórkową. Analiza swoistej proliferacji limfocytów wystymulowanej szczepieniem wykazuje dodatnią korelację z poziomem przeciwciał anty-HBs mierzonym miesiąc po zakończeniu szczepienia (1, 2, 3, 4). Pamięć komórkowa kształtująca się po kontakcie z antygenem szczepionkowym utrzymuje się być może przez całe życie. Do chwili obecnej nie ma dostępnych testów komercyjnych oceniających odpowiedź komórkową po szczepieniu przeciw wzw B.

Dotychczas w piśmiennictwie brak jest danych oceniających odpowiedź poszczepienną u dzieci zakażonych wertykalnie HCV. Wyniki uzyskane w badaniu prowadzonym w Klinice Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego dotyczą małej grupy pacjentów, jednak wskazują na słabszą odpowiedź poszczepienną w grupie dzieci zakażonych HCV w porównaniu z grupą kontrolną. Serokonwersję do anty-HBs >10 mIU/ml stwierdzono u 73% dzieci zakażonych HCV (grupa A) oraz u 92% dzieci z grupy kontrolnej (grupa B). Poziom przeciwciał anty-HBs >100 mIU/ml uzyskało 55% dzieci z grupy A oraz 65% dzieci z grupy B. Brak odpowiedzi na szczepienie rozpoznano u 27% dzieci z grupy A i u 8% dzieci z grupy B (p=0,04).

Przeanalizowano, czy w badanych grupach dzieci zaistniały znane czynniki wpływające na osłabienie odpowiedzi poszczepiennej. Najistotniejsze z nich to wrodzone i nabyte niedobory odporności np. choroby nowotworowe, limfoproliferacyjne, niewydolność nerek (zwłaszcza chorzy dializowani), zespół nerczycowy, choroba trzewna glutenozależna, zakażenie HIV. Pacjenci z takimi obciążeniami wymagają szczepienia wg innych schematów: zwiększenia dawki antygenu HBs w zastosowanej szczepionce lub/i liczby dawek oraz regularnej kontroli odpowiedzi poszczepiennej. W Polsce zarejestrowane są szczepionki rekombinowane drugiej generacji (1). W przyszłości pacjenci nie osiągający serokonwersji prawdopodobnie będą kwalifikowani do szczepienia szczepionkami trzeciej generacji (zawierającymi dodatkowo białko pre-S1 i pre-S2) (5). W grupie 105 dzieci objętych badaniem w Klinice Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego nie stwierdzono obecności żadnych z wyżej wymienionych obciążeń.

Brak serokonwersji do anty-HBs po szczepieniu przeciw wzw B obserwuje się u osób zakażonych HBV. Aby wykluczyć tę przyczynę braku odpowiedzi na szczepienie u wszystkich dzieci, które nie osiągnęły serokonwersji do anty-HBs zbadano HBsAg oraz przeciwciała anty-HBc. Ze względu na możliwość mikroreplikacji HBV nawet przy braku wykrywalnych markerów serologicznych zakażenia HBV, u dzieci tych oznaczono ponadto HBV-DNA (6). We wszystkich przypadkach uzyskano wynik negatywny wykluczając tym samym infekcję HBV jako przyczynę braku serokonwersji do anty-HBs.

Wszystkie dzieci w obserwowanych grupach były szczepione w systemie 0-1-6 miesięcy. Taki tryb szczepienia mógłby być nieskuteczny u dzieci urodzonych z masą ciała poniżej 2000 g. Noworodki urodzone przedwcześnie z masą ciała poniżej 2000 g powinny otrzymać pierwszą dawkę szczepienia w pierwszej dobie życia, ale sugeruje się, aby dawki tej nie zaliczać do szczepienia podstawowego. Szczepienie podstawowe należy rozpocząć po miesiącu i kontynuować według schematu 0-1-6 miesięcy (1, 7). Spośród dzieci obserwowanych w omawianym badaniu w Klinice Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego żadne nie urodziło się z masą urodzeniową poniżej 2000 g.

Pojawiają się doniesienia sugerujące wpływ określonych antygenów zgodności tkankowej na odpowiedź poszczepienną przeciw wzw B. Dzieci obserwowane w badaniu własnym nie miały oznaczanych antygenów zgodności tkankowej. Problemem tym zajęli się Wiedmann i wsp. (8), nie stwierdzając jednak obecności antygenów B8DR3, B44, DR7, DQ2 w grupie badanych przez nich pacjentów zakażonych HCV, nie odpowiadających na szczepienie przeciw wzw B.

Badania oceniające odpowiedź na szczepienie przeciw wzw B u dorosłych zakażonych HCV sugerują słabszą odpowiedź wyrażającą się mniejszym odsetkiem pacjentów osiągających serokonwersję oraz niższym poziomem przeciwciał anty-HBs. Chlabicz i wsp. (9) opisali serokonwersję do anty-HBs w mianie ochronnym u 72,9% z 48 badanych zakażonych HCV i u 90,9% w grupie kontrolnej; Leroy i wsp. u 63,6% wśród zakażonych HCV i u 93,9% w grupie kontrolnej (10). Mattos i wsp. wykazali obecność przeciwciał anty-HBs w mianie >10 mIU/ml u 55,3% pacjentów zakażonych HCV oraz u 97,8% badanych w grupie kontrolnej. Miano przeciwciał anty-HBs >100 mIU/ml uzyskało 37,7% pacjentów zakażonych HCV i 84,8% w grupie kontrolnej. Brak odpowiedzi na szczepienie stwierdzono u 44,7% pacjentów zakażonych HCV oraz w 2,2% przypadków w grupie kontrolnej (11). Navarro i wsp. (12) badali odpowiedź na szczepienie przeciw wzw B u 56 pacjentów hemodializowanych (szczepionych trzykrotnie dawką 40 ug). Stwierdzili reakcję słabiej wyrażoną niż u pacjentów nie wymagających hemodializy, jednocześnie zróżnicowaną w zależności od zakażenia HCV. Poziom anty-HBs >100 mIU/ml osiągnęło 23% pacjentów zakażonych HCV w porównaniu do 62,7% pacjentów nie zakażonych. Elefsiniotis i wsp. oceniali trzy grupy pacjentów: grupę przewlekle zakażonych HCV nie leczonych, pacjentów zakażonych HCV którzy osiągnęli trwałą odpowiedź wirusologiczną po leczeniu interferonem oraz grupę kontrolną osób nie zakażonych HCV, stwierdzając serokonwersję odpowiednio w 83,8%; 90,9%; 92,5% przypadków (13).

Wśród osób zakażonych HCV w populacji polskiej dominuje zakażenie genotypem 1b. Częstość transmisji wertykalnej wirusa C zapalenia wątroby nie jest zależna od jego genotypu. Dlatego wśród dzieci zakażonych wertykalnie HCV w populacji polskiej można spodziewać się przewagi genotypu 1b. W obserwowanej grupie dzieci zakażonych poddanych szczepieniu przeciw wzw B genotyp oznaczono u 13 dzieci: u 11 stwierdzono zakażenie genotypem 1b, jedno dziecko było zakażone genotypem 1a, jedno – genotypem 3a. Pozostałe dzieci nie miały oznaczonego genotypu ze względu na niską wiremię. Nie dokonano analizy odpowiedzi na szczepienie przeciw wzw B w zależności od poziomu wiremii i genotypu HCV ze względu na małą liczebność grupy (tab. I). Zagadnieniem tym zajęli się Elefsiniotis i wsp. (13). Spośród 92 badanych przez nich pacjentów zakażonych HCV 34 (37%) było zakażonych genotypem 1b. Na szczepienie przeciw wzw B nie odpowiedziało 15% pacjentów, w tym 29% spośród zakażonych genotypem 1b. Mattos i wsp. stwierdzili brak reakcji na szczepienie u 57% pacjentów zakażonych genotypem 1 w porównaniu do 30% pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 (11). Zależności takiej nie odnotowali Idilman i wsp. (14). Nie rozstrzygnięto jednoznacznie czy istnieje zależność pomiędzy poziomem wiremii HCV a odpowiedzią na szczepienie przeciw wzw B. Wiedmann, Elefsiniotis i Mattos (8, 11, 13) nie stwierdzili takiej zależności w przeciwieństwie do Leroy i wsp. (10).

Wiedmann i wsp. sugerują związek braku odpowiedzi na szczepienie z czasem trwania zakażenia HCV (8). Ze względu na specyfikę grupy obserwowanej w Klinice Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego czas trwania zakażenia nie mógł być brany pod uwagę: badanie dotyczyło dzieci w pierwszym roku życia.

W związku z brakiem możliwości oceny ogólnie dostępnymi testami komercyjnymi pamięci komórkowej, nadal poziom przeciwciał jest głównym miernikiem ochrony poszczepiennej. Opracowane modele matematyczne pozwalają przewidzieć spadek poziomu przeciwciał u osób po pełnym szczepieniu. Szacuje się, że jeśli poziom przeciwciał anty-HBs zbadany po jednym miesiącu od zakończenia pełnego schematu szczepienia oznaczymy jako 100%, to po 18 miesiącach będzie on wynosił 11,8% wartości wyjściowej, po 2 latach – 4,9%, po 3 latach – 3,7%, po 4 latach – 2,62%, po 8 latach – 1,96% (3, 15, 16). Wysoki poziom przeciwciał anty-HBs uzyskany po szczepieniu daje więc pewność długotrwałej ochrony. Wśród badanych dzieci średni poziom przeciwciał anty-HBs w grupie zakażonych HCV (grupa A) był niższy niż w grupie kontrolnej (grupa B), odpowiednio 180 mIU/ml vs 306 mIU/ml. Chlabicz i wsp. badając przeciwciała anty-HBs po 4 latach od szczepienia wykazali anty-HBs >10 mIU/ml u 36% (13/36) pacjentów zakażonych HCV w porównaniu do 90% (9/10) w grupie kontrolnej. Średni poziom przeciwciał w grupie zakażonych był istotnie niższy niż w grupie kontrolnej (18,3 mIU/ml, vs 156 mIU/ml)(17).

Uważa się, że w razie braku odpowiedzi humoralnej na pierwotne szczepienie przeciw wzw B (anty-HBs oznaczane 1-3 miesiące od ostatniej dawki szczepienia <10 mIU/ml) podanie kolejnej dawki szczepionki powoduje osiągnięcie serokonwersji jedynie u 15-25% pacjentów. Lepsze efekty daje ponowne przeprowadzenie szczepienia według pełnego schematu. Takie postępowanie może doprowadzić do serokonwersji u 30-50% pacjentów (7). Udowodniono ponadto istnienie bezpośredniej korelacji pomiędzy ilością antygenu zawartego w szczepionce i aktywacją swoistych limfocytów T i limfocytów B pamięci immunologicznej – a tym samym ilością powstałych przeciwciał anty-HBs (3, 14, 18).

Wyniki badania prowadzonego w Klinice Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego oraz cytowane pozycje piśmiennictwa sugerują celowość wprowadzenia u dzieci zakażonych wertykalnie HCV procedur, które miałyby na celu zwiększenie ochrony przed zakażeniem HBV.

REKOMENDACJE

1. Wszystkie dzieci matek zakażonych HCV powinny być szczepione przeciw wzw B zgodnie z obowiązującym Programem Szczepień Ochronnych.

2. U dzieci tych należy wykonać dwukrotnie badanie na obecność HCV-RNA w surowicy krwi (w pierwszym i drugim półroczu życia). 

3. Dzieci, u których zostanie potwierdzone zakażenie HCV powinny mieć oznaczony poziom przeciwciał anty-HBs w czasie 1-3 miesiące od ostatniego szczepienia przeciw wzw B. 

4. U dzieci, które nie odpowiedziały na szczepienie, konieczne jest wykluczenie zakażenia HBV (badanie przeciwciał anty-HBc, HBV-DNA). 

5. Po wykluczeniu zakażenia HBV należy u nich powtórzyć pełen cykl szczepień przeciw wzw B oraz powtórnie skontrolować odpowiedź serologiczną po 1-3 miesiącach.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1. Magdzik W.: Wirusowe zapalenie wątroby typu B w Polsce do 2002 roku. Zasady zapobiegania i zwalczania w szczególności drogą uodporniania czynnego. Wydawnictwo PZH, Warszawa 2003.

2. Kane M., Banatvala J., Da Villa G., Esteban R.: Are booster immunizations needed for lifelong hepatitis B immunity? European Consensus Group on Hepatitis B immunity. The Lancet, 2000, 355, 561-565.

3. Madaliński K., Bednarek M., Okręglicki P.: Analiza czynników wpływających na skuteczność szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Wydawnictwo PZH, 2002, 15.

4. Leroux-Roels G., van Hecke E., Michielsen W., Voet P., Hauser P., Petre J.: Correlation between in vivo humoral and in vitro cellular immune response following immunization with HBsAg vaccines. Vaccine, 1994, 12, 812-818.

5. Mrozińska M.: Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B; w Wakcynologia, w red: Magdzik W., Naruszewicz-Lesiuk D., Zieliński A., wydawnictwo α- medica press 2005, 405-411.

6. Luo K.X., Wang L.P., Nie J., Jing S.: Is nonresponsiveness to hepatitis B vaccine due to latent hepatitis B virus infection? J. Infect. Dis., 1992, 165, 777-778.

7. Wysocki J., Czajka H.: szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (wzw B); w: Szczepienia w pytaniach i odpowiedziach. Help-Med. s.c.Kraków, 2007, 93-102.

8. Wiedmann M., Liebert U.G., Oesen U., Porst H., Wiese M., Schroeder S., Halm U., Mossner J., Berr F.: Decreased immunogenecity of recombinant hepatitis B vaccine in chronic hepatitis C. Hepatology, 2000, 31, 230-234.

9. Chlabicz S., Grzeszczuk A.: Hepatitis B virus vaccine for patients with hepatitis C virus infection. Infection, 2000, 28, 341-345.

10. Leroy V., Bourliere M., Durand M., Abergel A., Tran A., Baud M., Botta-Fridlund D., Gerolami A., Ouzan D., Halfon P., Zarski J.P.: The antibody response to hepatitis B virus vaccination is negatively influenced by the hepatitis C virus viral load in patients with chronic hepatitis C: a case control study. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2002, 14, 485-489.

11. Mattos A.A., Gomes E.B., Tovo C.V., Alexandre C.O., Remiao J.O.: Hepatitis B vaccine efficacy in patients with chronic liver disease by hepatits C virus. Arq. Gastroenterol., 2004, 41(3), 180-184.

12. Navarro J.F., Teruel J.L., Mateos M.L., Marcen R., Ortuno J.: Antibody level after hepatitis B vaccination in hemodialysis patients: influence of hepatitis C virus infection. Am. J. Nephrol., 1996, 16, 2, 95-97.

13. Elefsiniotis J.S., Vezali E., Kamposioras K., Pantazis K.D., Tontorova R., Ketikoglou I., Moulakakis A., Saroglou G.: Immunogenicity of recombinant hepatitis B vaccine in treatment-naïve and treatment – experienced chronic hepatitis C patients: the effect of pegylated interferon plus ribavirin treatment. World J. Gastroenterol., 2006, 21, 12 (27), 4420-4424.

14. Idilman R., De Maria N., Colantoni A.l., Nadir A., Van Thiel D.H.: The effect of high dose and short interval HBV vaccination in individuals with chronic hepatitis C. Am. J. Gastroenterol., 2002, 97 (2), 435-439.

15. Gesemann M., Scheiermann N.: Quantification of hepatitis B vaccine-induced antibodies as a predictor of anti-HBs persistence. Vaccine 1995, 13, 443-447.

16. Szlenk W., Borkowska A.: A mathematical model of antibody concentrations decline after vaccination for hepatitis B. Pol. J. Immunol. 1995, 20, 117-122.

17. Chlabicz S., Łapiński T.W., Grzeszczuk A., Prokopowicz D.: Four years follow up of hepatitis C patients vaccinated against hepatitis B virus. World Journal of Gastroenterology, 2005, 11 (12), 1798-1801.

18. Banatvala J., van Damme P., Oehen S.: Lifelong protection against hepatitis B: the role of vaccine immunogenecity in immune memory. Vaccine, 2001, 19, 877-885.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Małgorzata Aniszewska
Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego
Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Wolska 37, 01-201 Warszawa
malgorzata.aniszewska@wum.edu.pl