Medycyna Wieku Rozwojowego, 2009,XIII,4; 302-310

Szczepienia ochronne w onkohematologii dziecięcej*

Agnieszka Matkowska-Kocjan1,2 Alicja Chybicka1


1Katedra i Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej
Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. n. med. A. Chybicka


2Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych
Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik: dr hab. n. med. L. Szenborn

Szczepienia ochronne stanowią niezwykle ważny element profilaktyki zakażeń bakteryjnych i wirusowych u dzieci. Szczególnie istotne jest umiejętne i bezpieczne stosowanie szczepień u pacjentów z zaburzeniami odporności, w tym spowodowanymi chorobami onkohematologicznymi. Choroby rozrostowe, jak również intensywne leczenie przeciwnowotworowe, znacznie upośledzają czynność układu immunologicznego pacjentów. Szczególnie głęboka immunosupresja występuje u pacjentów poddawanych przeszczepowi komórek hematopoetycznych. Z tego powodu konieczne jest zawieszenie większości szczepień na okres leczenia, a następnie modyfikacja realizacji programu szczepień ochronnych po zakończeniu leczenia onkohematologicznego. Systematyczny wzrost wyleczalności dzieci z chorobami nowotworowymi sprawia, że problematyka szczepień ochronnych w tej grupie pacjentów cieszy się coraz większym zainteresowaniem. Mimo, że wiedza dotycząca szczepień ochronnych u dzieci z chorobami nowotworowymi i po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych szpiku jest coraz szersza, schematy rewakcynacji nie są jednolite i różnią się pomiędzy ośrodkami onkohematologicznymi, a wiele zagadnień wymaga jeszcze wyjaśnienia.

Niniejszy artykuł stanowi próbę analizy aktualnych danych z literatury polskiej i światowej dotyczącej szczepień ochronnych u dzieci po standardowym leczeniu onkohematologicznym i pacjentów po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych szpiku. Uwzględniono szczepienia obowiązkowe i zalecane według aktualnego programu szczepień ochronnych: szczepionki przeciwwirusowe (przeciw wirusowi odry, różyczki, świnki, polio, wirusowi zapalenia wątroby typu B, grypy, wirusowi ospy wietrznej i półpaśca, wirusowi brodawczaka ludzkiego) oraz przeciwbakteryjne (przeciw błonicy, krztuścowi, tężcowi, zakażeniom Haemophilus influenzae b, zakażeniom pneumokokowym i meningokokowym, gruźlicy).

*Praca zrealizowana w ramach projektu badawczego promotorskiego nr N406 065 31/2354.

WSTĘP

Na przestrzeni ostatnich kilkudziesięciu lat obserwuje się spektakularną poprawę wyników leczenia dzieci z chorobą nowotworową, stąd coraz więcej z nich wraca do pełnego zdrowia. Sprawia to, że problematyka uzupełniania szczepień ochronnych po leczeniu przeciwnowotworowym cieszy się coraz większym zainteresowaniem.

W przypadku zachorowania dziecka na nowotwór regułą jest zawieszenie szczepień ochronnych (z pewnymi wyjątkami – patrz niżej) na czas intensywnego leczenia. Dzieje się tak z kilku powodów. Po pierwsze sama choroba nowotworowa wpływa ujemnie na czynność układu odpornościowego. Dotyczy to w szczególności chorób rozrostowych układu krwiotwórczego i chłonnego: ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) i mieloblastycznej (CML), przewlekłej białaczki mieloblastycznej (CML), chłoniaków nieziarniczych (NHL) i ziarnicy złośliwej (HD), jak również niektórych nowotworów litych przebiegających z zajęciem szpiku (np. rozsiane postaci neuroblastoma). Ponadto niezwykle upośledzająco na układ immunologiczny działa terapia przeciwnowotworowa. Wieloskładnikowa chemioterapia, która stanowi podstawę leczenia większości dzieci z chorób nowotworowych, powoduje immunosupresję utrzymującą się niekiedy przez długie miesiące a nawet lata. Podobne efekty wywołuje radioterapia i immunoterapia. Szczególnie immunosupresyjnie działa wysokodawkowana chemioterapia (megachemioterapia) stosowana przed przeszczepem komórek hematopoetycznych (stem cell transplantation – SCT). Dodatkowo, po przeszczepach allogenicznych może wystąpić przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (chronic graft versus host disease – cGvHD), wymagająca długotrwałej immunosupresji. Główny czynnik osłabiający odporność u pacjentów po przeszczepach wynika jednak z samej istoty transplantacji – rekonstrukcja immunologiczna po SCT wymagająca czasu. Funkcja cytotoksyczna i fagocytarna układu immunologicznego odbudowuje się zwykle przed upływem 100 dni od przeszczepu, jednak bardziej wyspecjalizowane funkcje limfocytów T i B mogą być upośledzone nawet przez rok po SCT, a w przypadku aktywnej cGvHD – znacznie dłużej (1).

Wszystkie te czynniki sprawiają, że stosowanie większości szczepień w trakcie leczenia onkohematologicznego jest bezcelowe ze względu na słabą zdolność układu odpornościowego do wytworzenia odpowiedzi poszczepiennej, bądź nawet niebezpieczne – w przypadku szczepionek żywych, których użycie u pacjentów w ciężkiej immunosupresji jest przeciwwskazane.

Jedynymi metodami zapobiegania chorobom zakaźnym w trakcie leczenia przeciwnowotworowego są: izolacja pacjentów od źródeł zakażenia, stosowanie uodpornienia biernego bądź leczenia profilaktycznego w przypadku narażenia na kontakt z patogenem oraz uodparnianie czynne osób z otoczenia dziecka chorego na nowotwór – tzw. „strategia kokonu”. U pacjentów wymagających przeszczepu skuteczna może być również immunizacja czynna dawców komórek hematopoetycznych przed pobraniem materiału przeszczepowego. Efekt ten stwierdzono w przypadku kilku szczepionek (przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, przeciw Haemophilus influenzae typu B, przeciw tężcowi i przeciw pneumokokom – patrz niżej).

W praktyce, do szczepień ochronnych powraca się po upływie kilku – kilkunastu miesięcy po zakończeniu leczenia przeciwnowotworowego. Czas rozpoczęcia rewakcynacji nie jest jednoznacznie ustalony – różni się w zależności od ośrodków onkohematologicznych. Również rodzaj leczenia ma wpływ na schemat rewakcynacji – pacjenci po przeszczepach szczepieni są wg innych zasad i po dłuższym okresie czasu niż pacjenci po standardowej (klasycznej) chemioterapii. Przed wznowieniem szczepień ochronnych powinno się wykonać badania układu immunologicznego (morfologia z rozmazem manualnym, immunologia limfocytów, poziom immunoglobulin IgG, IgM, IgA, ewentualnie poziom swoistych przeciwciał przeciw chorobom zakaźnym) w celu oszacowania zdolności odpowiedzi układu odpornościowego na szczepienie.

W niniejszym artykule przedstawiono dane z literatury polskiej i światowej dotyczące zastosowania poszczególnych szczepionek u dzieci po standardowej chemioterapii oraz po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych. Uwzględniono szczepienia obowiązkowe i zalecane wg obecnie obowiązującego w Polsce programu szczepień ochronnych.

SZCZEPIONKI PRZECIWWIRUSOWE

  • Szczepienie przeciw odrze

Biorąc pod uwagę fakt, że szczepionka przeciw wirusowi odry jest szczepionką żywą, nie stosuje się jej u pacjentów w trakcie chemioterapii lub leczenia immunosupresyjnego (IS). Istnieją różne schematy rewakcynacji przeciw odrze u takich pacjentów, jednak we wszystkich, czas po zakończeniu stosowania IS jest niekrótszy niż 3 miesiące. Szczególne restrykcje dotyczą pacjentów po SCT. Wg rekomendacji The European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) zaleca się podanie 1-2 dawek szczepionki przeciwodrowej co najmniej 24 miesiące po SCT (2). Warunkiem koniecznym jest brak objawów cGvHD ze względu na ryzyko wystąpienia zakażenia. W sytuacjach szczególnych (epidemia) zaleca się tzw. „wczesne szczepienie przeciw odrze” (early measles vaccination) już po roku od SCT. Skuteczność wczesnego szczepienia po 2 latach oceniona została na 60%. Co ciekawe niektórzy autorzy zalecają w sytuacji epidemii podanie szczepionki nawet pacjentom otrzymującym jeszcze immunosupresję. Bardzo interesujących danych dostarcza raport dotyczący epidemii odry, która wybuchła w 1997 r. w Sao Paulo. Zachorowało wówczas ponad 20 tys. osób populacji ogólnej. Zbadano wówczas odporność przeciwodrową u 156 pacjentów po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych szpiku. Jedynie u 41 z nich stwierdzono podatność na zakażenie wirusem odry i zastosowano u nich strategię „wczesnego szczepienia przeciw odrze”. Ostatecznie zachorowało ośmioro pacjentów. U jednego przebieg choroby był ciężki, wszyscy pacjenci przeżyli (3).

Brak jest jednoznacznych rekomendacji dotyczących czasu podania szczepionki po zakończeniu standardowego leczenia przeciwnowotworowego. W Polsce zaleca się podanie szczepionki przeciwodrowej co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia (4, 5). Wydaje się, że czynnikiem obniżającym odporność na odrę u pacjentów z chorobami onkohematologicznymi jest nie tyle choroba ile samo leczenie. W literaturze światowej dostępnych jest kilka prac dotyczących odporności przeciwodrowej u pacjentów po leczeniu onkohematologicznym. Ochronny poziom przeciwciał stwierdzono u 52-77% pacjentów, w zależności od ośrodka, który prowadził badania (6). Co ciekawe, pomimo braku humoralnej ochrony przeciw wirusowi odry u części pacjentów, żaden nie zachorował na odrę. Wynika to najprawdopodobniej z „efektu kokonu” będącego rezultatem wprowadzenia obowiązkowych szczepień przeciw odrze we wszystkich krajach, w których wyżej wymienione badania były przeprowadzone. Skuteczność szczepienia przeciw odrze po zakończeniu standardowej chemioterapii jest oceniana jako dobra. Ochronny poziom przeciwciał stwierdza się u ponad 90% pacjentów (7).

  • Szczepienie przeciw różyczce

Szczepienie przeciw różyczce – podobnie, jak w przypadku innych żywych szczepionek wirusowych – jest przeciwwskazane u pacjentów w trakcie leczenia powodującego immunosupresję. Ponieważ jedyną dostępną w Polsce szczepionką przeciw różyczce jest skojarzona szczepionka przeciw różyczce, odrze i śwince, w praktyce szczepienia przeciw tym chorobom są wykonywane jednocześnie. Rewakcynacja przeciw wirusowi różyczki u pacjentów po chemioterapii klasycznej zalecana jest nie wcześniej niż 3 miesiące po zakończeniu leczenia przeciwnowotworowego. U pacjentów po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych zaleca się podanie szczepionki dopiero 2 lata po przeszczepie. Stosuje się 1-2 dawki szczepionki, w zależności od odpowiedzi serologicznej (jeśli taka ocena w danym ośrodku jest wykonywana).

Szczepienie przeciw różyczce może powodować wiremię i przetrwałe zakażenie u osób immunoniekompetentnych. Ciekawych informacji dostarcza doniesienie z 1995 r. dotyczące omyłkowego podania szczepionki przeciw różyczce u chłopca z ALL w trakcie leczenia podtrzymującego remisję (8). Po 2 miesiącach od podania szczepionki u dziecka pojawiły się objawy uogólnionego zapalenia stawów w przebiegu zakażenia wirusem szczepionkowym. Leczenie podtrzymujące remisję musiało zostać przerwane na okres kilku tygodni. Przykład ten pokazuje, jak niezwykle ważny jest rozsądek w stosowaniu szczepionek u pacjentów w immunosupresji. Abstrahując od powikłań związanych z wiremią poszczepienną, z pewnością przerywanie leczenia w ALL na tak długi okres czasu jest ryzykowne i może być o wiele groźniejsze w skutkach dla pacjenta niż wstrzymanie się z podaniem szczepionki do czasu, gdy jego układ immunologiczny będzie w pełni sprawny.

Skuteczność szczepionki przeciw różyczce u pacjentów po zakończeniu leczenia immunosupresyjnego jest przedstawiana w literaturze jako dobra. Wg badań
V. Sapoulou i wsp. (9) ochronny poziom przeciwciał przeciw różyczce u wszystkich pacjentów po SCT utrzymywał się już po zaszczepieniu jedną dawką szczepionki skojarzonej zarówno po 1 jak i po 12 miesiącach od podania szczepionki. Z drugiej strony u części pacjentów zaobserwowano spadek odporności przeciw odrze i śwince po 12 miesiącach od podania szczepionki. Sugeruje to, że do uzyskania zadowalającej odpowiedzi poszczepiennej na szczepienie przeciw różyczce wystarcza jedynie 1 dawka szczepionki skojarzonej, zaś kolejna jest podawana z uwagi na uzyskanie odporności przeciw odrze i śwince.

  • Szczepienie przeciw śwince

U pacjentów po przeszczepie szczepienie przeciw śwince jest zalecane 2 lata po SCT, razem ze szczepieniem przeciw odrze i różyczce. Nie istnieją ścisłe zalecenia co do liczby dawek szczepionki. Wg standardów American Academy of Pediatrics (10) po podaniu pierwszej dawki szczepionki należy oznaczyć poziom przeciwciał przeciwświnkowych i w razie braku poziomu ochronnego po 1 miesiącu podać drugą dawkę szczepionki. W opozycji do tej strategii stoją wyniki badań V. Sapoulou i wsp. (9), którzy przeprowadzili analizę kinetyki przeciwciał przeciwświnkowych po zaszczepieniu pacjentów po SCT pojedynczą dawką szczepionki. Wykazali oni spadek poziomu przeciwciał przeciwświnkowych u części pacjentów po 12 miesiącach od szczepienia w porównaniu z poziomem przeciwciał po 1 miesiącu. Sugeruje to, że opieranie się na odpowiedzi poszczepiennej 1 miesiąc po podaniu szczepionki jest niewystarczające dla skutecznej immunizacji pacjentów po przeszczepie.

U pacjentów po standardowej chemioterapii podanie szczepionki przeciw śwince powinno odbywać się nie wcześniej niż 3 miesiące po zakończeniu leczenia jeśli stan immunologiczny pacjenta na to pozwala.

  • Szczepienie przeciw wirusowi polio

U pacjentów z zaburzeniami odporności można stosować jedynie inaktywowaną szczepionkę przeciw polio (IPV) ze względu na ryzyko zakażenia żywym wirusem występującym w doustnej szczepionce (OPV) i wystąpienie zachorowania porażennego towarzyszącego szczepieniom (VAPP – vaccine associated paralytic poliomyelitis). Istotne jest również, aby osoby z zaburzeniami odporności, szczególnie po przeszczepie szpiku, były izolowane od osób po przyjęciu OPV (np. młodsze rodzeństwo). Osoby szczepione OPV nie mogą kontaktować się z chorymi na nowotwór co najmniej 6 tygodni po zaszczepieniu (5). Wg zaleceń American Academy of Pediatrics (10) szczepienia u biorców komórek hematopoetycznych powinny odbywać się wg schematu: 12, 14 i 24 miesiące po SCT. EBMT zaleca rozpoczęcie szczepień we wcześniejszym okresie: 6-12 miesięcy po SCT. Wg polskich zaleceń (4) rewakcynację rozpoczyna się 6-12 mies. po SCT i stosuje się 3 dawki w odstępach 4-6 tygodni oraz 1 dawkę przypominającą po roku.

U pacjentów z chorobami onkohematologicznymi nie wymagającymi przeszczepu komórek hematopoetycznych szczepienia odbywają się wg mniej restrykcyjnych schematów. Brytyjski schemat reimmunizacji pacjentów po zakończeniu leczenia ostrych białaczek przewiduje zaszczepienie 1 dawką IPV co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu leczenia (7). Amerykańskie zalecenia skracają okres pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem do 3 miesięcy. Pojedyncza dawka IPV po zakończeniu leczenia AL wydaje się być wystarczająca, ponieważ powoduje serokonwersję w podobnym stopniu co w populacji zdrowej (7).

  • Szczepienie przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (WZW B)

Skuteczne uodpornienie przeciw zakażeniu wirusem hepatitis B (HBV) jest niezwykle istotnym zagadnieniem w onkohematologii dziecięcej. Długotrwałe, wielokrotne hospitalizacje, przetaczanie produktów krwiopochodnych, częste zabiegi diagnostyczno-terapeutyczne sprzyjają zakażeniom wirusem HBV. Jeszcze kilka – kilkanaście lat temu zakażenie HBV było bardzo częstym powikłaniem leczenia onkohematologicznego. Obecnie, dzięki wprowadzeniu obowiązkowego szczepienia przeciw WZW B do programu szczepień ochronnych oraz polepszeniu technik produkcji preparatów krwiopochodnych, jatrogenne WZW B zdarza się jedynie w wyjątkowych sytuacjach. Niemniej jednak konieczne jest regularne monitorowanie i uzupełnianie odporności przeciw WZW B przez cały okres leczenia przeciwnowotworowego. Czynne uodpornienie przeciw HBV jest jednym z nielicznych szczepień, które stosuje się w trakcie leczenie przeciwnowotworowego.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci rutynowo powinni mieć oznaczony poziom przeciwciał anty-HBs. Przyjmuje się, że w okresie leczenia immunosupresyjnego miano przeciwciał powinno przekraczać 100 IU/l, choć za ochronne uważa się miano > 10 IU/ml. W przypadku niewystarczającego poziomu przeciwciał (<10 IU/ml) wskazane jest stosowanie biernej immunizacji (immunoglobulina przeciw WZW typu B) oraz próba uzyskania zadowalającego poziomu przeciwciał przy zastosowaniu uodpornienia czynnego (11). U pacjentów, którzy nie byli szczepieni przed rozpoczęciem leczenia, można realizować immunizację według przyspieszonych schematów szczepień (0-10-20 lub 0-14-30 dni). W onkohematologii dziecięcej stosuje się podwójne dawki szczepionki przeciw WZW B (20 µg u dzieci poniżej 10 r.ż. i 40 µg u pacjentów powyżej 10 r.ż.) (5). W trakcie trwania leczenia onkohematologicznego należy regularnie monitorować poziom przeciwciał anty-HBs. W razie spadku poziomu przeciwciał stosuje się rewakcynację pacjentów. Optymalnym czasem na wykonanie szczepienia są przerwy pomiędzy cyklami chemioterapii, gdy następuje odnowa układu immunologicznego po okresie aplazji wywołanej cytostatykami.

W przypadku pacjentów poddawanych przeszczepowi komórek hematopoetycznych dobre rezultaty daje zaszczepienie dawcy przed pobraniem materiału przeszczepowego (Wimperis i wsp., 1986; Ilan i wsp. 1993, 1994). Szczególnie trudną sytuacją jest konieczność wykonania przeszczepu komórek hematopoetycznych od dawcy HBsAg-pozytywnego. W takim przypadku konieczna jest immunizacja bierno – czynna biorcy przed przeszczepem. Stosuje się również prewencyjnie leki przeciwwirusowe – famciclovir i lamivudynę (12).

U pacjentów po SCT zaleca się rewakcynację pod kontrolą miana przeciwciał po 6-12 miesiącach od zakończenia leczenia w schemacie 0-1-6 miesięcy (4) lub 0-2-12 miesięcy (13). Niezależnie od tych zaleceń niektórzy autorzy wykazali częściową skuteczność szczepień wykonywanych w bardzo wczesnym okresie przeszczepowym (do 45 dni po SCT), zwłaszcza u pacjentów po przeszczepie autologicznym (70%), tak więc w przypadku szczególnie dużego zagrożenia zakażeniem HBV można rozpocząć szczepienia znacznie wcześniej, dostosowując schemat do indywidualnej odpowiedzi serologicznej pacjenta (3).

  • Szczepienie przeciw grypie

Wg rekomendacji WHO szczepionka przeciwko grypie jest szczególnie zalecana u osób z obniżoną odpornością, a więc również tych które zostały poddane chemioterapii standardowej lub megachemioterapii. Wirus grypy jest bardzo niebezpieczny zwłaszcza u biorców komórek hematopoetycznych z rozwiniętą cGvHD (12). Wg American Academy of Pediatrics (10) u pacjentów po przeszczepie komórek hematopoetycznych szczepienie przeciw grypie nie jest zalecane do 6 miesięcy po przeszczepie ze względu na niską skuteczność immunizacji. W pełni zadowalającą odpowiedź uzyskuje się jednak dopiero 1 rok po przeszczepieniu. Ponieważ jednak zakażenie wirusem grypy stanowi poważne zagrożenie dla pacjentów po SCT (łącznie z odrzuceniem przeszczepu), przed każdym sezonem epidemicznym zaleca się szczepienie przeciw grypie pacjentów, którzy przeszli SCT co najmniej 6 miesięcy temu. W sytuacji szczególnego zagrożenia zachorowania na grypę można podjąć próbę szczepienia pacjentów, u których czas po SCT jest krótszy niż pół roku. Schemat szczepień obejmuje zastosowanie jednej dawki szczepionki u osób >9. r.ż. oraz dwóch dawek szczepionki podanych w odstępie miesiąca przy pierwszym szczepieniu u dzieci <9. r.ż.

Machado i wsp. ocenili ryzyko zachorowania na grypę i skuteczność szczepienia u pacjentów po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych (3). W ciągu jednego sezonu epidemicznego grypę stwierdzono u 29,1% pacjentów po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych. Z kolei wśród pacjentów zaszczepionych przeciw grypie (>6 mies. po SCT) skuteczność szczepienia (ochronny poziom przeciwciał) oszacowano na 80%. Pauksen i wsp. podjęli próbę wzmocnienia odpowiedzi poszczepiennej u pacjentów we wczesnym okresie po SCT poprzez podawanie GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony stimulating factor) w dawce 2,5 mg/kg m.c. Badania wykazały jednak ograniczone korzyści płynące z tej strategii szczepienia przeciw grypie.

U dzieci podlegających standardowej chemioterapii grypa również stanowi duże zagrożenie, co czyni profilaktykę przeciwgrypową bardzo pożądaną w tej grupie pacjentów. Istotnym problemem u pacjentów poddawanych standardowej chemioterapii może być również konieczność przerwania leczenia na czas infekcji wirusem grypy i co za tym idzie – wzrost ryzyka wznowy/progresji procesu nowotworowego. W związku z tym zaleca się coroczne szczepienie przeciw grypie dzieci w trakcie lub po zakończeniu chemioterapii standardowej (5).

Należy podkreślić, że w profilaktyce zakażenia wirusem grypy u dzieci po chemioterapii standardowej i po SCT, bardzo istotną rolę odgrywa powszechne szczepienie personelu oddziałów onkohematologicznych i przeszczepowych oraz członków rodzin pacjentów.

  • Szczepienie przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV)

O ile u pacjentów immunokompetentnych ospa wietrzna jest zwykle chorobą łagodną, rzadko prowadzącą do ciężkich powikłań, w przypadku pacjentów poddawanych immunosupresji, szczególnie po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych może przebiegać w sposób ciężki, zagrażający życiu. Obraz kliniczny pierwotnego zakażenia VZV w takich przypadkach jest często nietypowy: może przebiegać z zajęciem OUN, narządów jamy brzusznej (wątroba, trzustka) lub szpiku, bez manifestacji skórnej. Pacjenci immunoniekompetentni są również bardziej niż zdrowa populacja zagrożeni reaktywacją zakażenia VZV. Najczęściej przyjmuje ona postać półpaśca, jednak u osób leczonych immunosupresyjnie może manifestować się nietypowo, np. ponownym wystąpieniem ospy wietrznej. Ryzyko reaktywacji zakażenia jest szczególnie duże w przypadku pacjentów poprzeszczepowych (ok. 1/3 pacjentów po przeszczepie komórek hematopoetycznych. Częstość reaktywacji zakażenia VZV jest bardzo wysoka zwłaszcza u pacjentów z ciężką postacią cGvHD i sięga 60% po 20 miesiącach po SCT (12).

Profilaktyka zakażenia pierwotnego VZV u pacjentów w immunosupresji polega na: izolacji od osób zakaźnych, stosowaniu biernego uodpornienia do 4 dni od kontaktu (swoista immunoglobulina przeciw VZV – Varitect), szczepieniu (patrz niżej). Profilaktyka reaktywacji VZV u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu komórek hematopoetycznych obejmuje długotrwałe stosowanie acykloviru. W razie ujawnienia się choroby (zakażenia pierwotnego lub wtórnego) stosuje się acyklovir dożylnie w dawce 3x10 mg/kg (lub 3x500 mg/m2). W przypadku oporności na acyklovir (rzadkość) podaje się foscarnet lub cidofovir (12). U pacjentów po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych szczepienie przeciw VZV jest przeciwwskazane ze względu na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie i skuteczności szczepionki (4).

Wg aktualnego programu szczepień ochronnych, szczepienie przeciw VZV jest obowiązkowe dla dzieci ostrą białaczką limfoblastyczną w okresie remisji. Należy zauważyć, że określenie „pacjent z ostrą białaczką limfoblastyczną w okresie remisji”, jest bardzo ogólne, mało precyzyjne i może być mylnie zinterpretowane przez lekarzy nie mających odpowiedniego doświadczenia w szczepieniu pacjentów z niedoborami odporności. Całkowita remisja (complete remission – CR) hematologiczna w większości przypadków ALL jest osiągana już na początku leczenia przeciwnowotworowego – najczęściej w pierwszym miesiącu leczenia indukcyjnego. Nie oznacza to jednak, że szczepienie przeciw VZV może być bezpiecznie przeprowadzone u takich pacjentów. Przed szczepieniem pacjenci z ALL powinni pozostawać w CR przez co najmniej rok, nie powinni być w trakcie radioterapii, ani otrzymywać chemioterapii przez co najmniej tydzień przed i tydzień po szczepieniu, zaś całkowita liczba limfocytów powinna wynosić co najmniej 1200/ul i nie powinny występować inne objawy upośledzenia odporności komórkowej (5). Biorąc pod uwagę schemat leczenia ALL wg protokołu ALL IC 2002, większość pacjentów nie zakwalifikowanych do SCT w okresie roku po osiągnięciu CR jest w trakcie leczenia podtrzymującego remisję (LPR). Część ośrodków onkohematologicznych (w tym polskich) z powodzeniem przeprowadza szczepienia przeciw VZV w trakcie LPR (4).

Ten sposób uodpornienia jest jednak poddawany dyskusji przez niektórych autorów ze względu na konieczność przerwania LPR na okres co najmniej 2 tygodni, co potencjalnie może obniżyć skuteczność leczenia i zwiększyć ryzyko wznowy procesu nowotworowego. Ponadto w literaturze światowej dostępne są dane dotyczące ciężkich powikłań po zastosowaniu szczepionki przeciw VZV u pacjentów przed zakończeniem leczenia przeciwnowotworowego. Schrauder i wsp. (14) opisali w 2007 roku przypadek 4-letniej dziewczynki z ALL w trakcie leczenia reindukcyjnego wg protokołu ALL BFM 2000 (niemiecki odpowiednik protokołu ALL IC 2002), u której miesiąc po zaszczepieniu przeciw VZV wystąpiło ciężkie zakażenie szczepionkowym szczepem Oka. Pomimo szybkiego wdrożenia leczenia, doprowadziło ono do rozwoju zespołu niewydolności wielonarządowej i śmierci pacjentki. W czasie szczepienia pacjentka była immunokompetentna (limfocyty >1500/ul) i zachowana została zalecana przerwa w chemioterapii. Autorzy artykułu sugerują wprowadzenie zasady odroczenia zaszczepienia przeciw VZV u dzieci z ALL dopiero po upływie 9 miesięcy od ukończenia leczenia przeciwnowotworowego – w tym leczenia podtrzymującego remisję. W praktyce u większości pacjentów leczonych wg protokołu ALL IC 2002 oznacza to przeprowadzenie szczepienia po około trzech latach od postawienia diagnozy.

  • Szczepienie przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV)

Ponieważ szczepionka przeciw HPV została wprowadzona do użytku bardzo niedawno, dane dotyczące jej zastosowania u pacjentów z chorobami onkohematologicznymi są jeszcze bardzo ubogie. Stosowanie jej u pacjentów po zakończeniu chemioterapii wydaje się być jednak bardzo zasadne. Liczne badania wykazały, że pacjenci po leczeniu onkologicznym są w grupie ryzyka zachorowania na kolejny, wtórny nowotwór. Jest to wynikiem toksycznego wpływu terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia i radioterapia) jak również osobniczych predyspozycji do nowotworzenia (niestabilność chromosomów, mutacje). Pacjenci poddawani immunosupresji są również wrażliwi na zakażenie wirusami, zaś niektóre z nich – takie jak wirus Epsteina-Barra (EBV) czy HPV – mają zdolność transformacji nowotworowej prawidłowych komórek. Szczególnie narażeni na rozwój wtórnego nowotworu są pacjenci po megachemioterapii i przeszczepie komórek hematopoetycznych. Sanhile R. i wsp. ocenili ryzyko rozwoju wtórnego nowotworu po leczeniu ziarnicy złośliwej na 1,9% po 10 latach, 6,9% po 20 latach i 18% po 30 latach. Bhatia i wsp. opisali 9,9% zachorowalność na wtórne nowotwory u pacjentów po SCT w ciągu 13 lat obserwacji. Wśród nowotworów wtórnych opisywane są choroby rozrostowe układu krwiotwórczego (zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka mieloblastyczna) jak również guzy lite (ryzyko 6,7% pacjentów po przeszczepie szpiku po 15 latach od SCT), a wśród nich rak szyjki macicy (15, 16, 17).

Biorąc pod uwagę te wszystkie dane, bardzo wskazane jest powszechne wprowadzenie szczepień przeciw HPV u dziewcząt i młodych kobiet po przebytym leczeniu przeciwnowotworowym, a szczególnie po transplantacji komórek hematopoetycznych szpiku. Rozsądne wydaje się również rozważenie w przyszłości szczepienia chłopców po terapii przeciwnowotworowej w celu zmniejszenia ich zachorowalności na nowotwory jamy ustnej i okolic anogenitalnych związanych z zakażeniem HPV.

SZCZEPIONKI PRZECIWBAKTERYJNE

  • Toksoidy – szczepienie przeciw tężcowi, błonicy i krztuścowi

U pacjentów po zakończeniu standardowej chemioterapii zaleca się rewakcynację po 6 miesiącach od zakończenia leczenia (w USA po 3 miesiącach) – jedną dawką DTPa u pacjentów poniżej 7. roku życia lub DT u pacjentów powyżej 7. roku życia.
Inaczej przedstawiają się zalecenia dotyczące pacjentów po przeszczepie. Schematy rewakcynacji różnią się znacznie pomiędzy ośrodkami transplantologii. Niektórzy eksperci zalecają reimmunizację wszystkich pacjentów bez oceny serologicznej, podczas gdy inni rekomendują uzależnienie decyzji o podaniu szczepionki od poziomu przeciwciał przeciwtężcowych i przeciwbłoniczych po roku od SCT. Wg zaleceń amerykańskich podaje się 3 dawki szczepionki Td 12, 14 i 24 miesiące od przeszczepu u pacjentów powyżej 7. roku życia. U młodszych dzieci można zastosować DT lub DTPa wg podobnego schematu. W przypadku narażenia na zakażenie tężcem (zranienie) podczas pierwszego roku po transplantacji powinno się zastosować uodpornienie bierne (immunoglobulina przeciwtężcowa) niezależnie od stanu immunologicznego pacjenta (10).

Wg polskich zaleceń (4) rewakcynację rozpoczyna się 6-12 mies. po SCT i stosuje się 3 dawki w odstępach 4-6 tygodni oraz 1 dawkę przypominającą po roku. Podobny schemat zaleca EBMT (2). Inną strategią jest stosowanie po przeszczepie dwóch dawek szczepionki przeciw błonicy i tężcowi po 12 i 24 miesiącach po SCT. C.M. Machado zaleca z kolei podawanie 3 dawek szczepionki przeciw błonicy i tężcowi już po 6 miesiącach od przeszczepu (3).

Ryzyko zakażenia błonicą lub tężcem w okresie poprzeszczepowym jest znikome, rośnie jednak w miarę upływu czasu. Lum i wsp. wykazali, że o ile odporność przeciw błonicy w trakcie pierwszych 100 dni po SCT jest satysfakcjonująca, to już po tym okresie zanikła u około 30% pacjentów. Podobne obserwacje dotyczyły tężca – po upływie roku około połowa pacjentów po SCT, którzy byli uodpornieni przeciw tej chorobie przed przeszczepem, była wrażliwa na zakażenie tężcem (18). Co ciekawe, obserwuje się lepszą odpowiedź na szczepienie przeciw tężcowi u biorców przeszczepu w tych przypadkach, w których zastosowano szczepienie dawcy przed transplantacją. Jest to jedna z nielicznych szczepionek, dla których udokumentowano dotychczas to zjawisko (polepszenie odpowiedzi poszczepiennej po immunizacji dawcy stwierdzono także w przypadku skoniugowanej szczepionki przeciw pneumokokom, szczepionki przeciw Hib i WZW B – patrz niżej) (2).

Dane dotyczące szczepień przeciwko krztuścowi u pacjentów z chorobami onkohematologicznymi są ubogie. Generalnie nie zaleca się stosowania szczepionki przeciwkrztuścowej u pacjentów w wieku powyżej 7 lat ze względu na niskie ryzyko infekcji krztuścowej w starszym wieku oraz zwiększone ryzyko działań niepożądanych szczepionki (19).

  • Szczepienie przeciw zakażeniom Haemophilus influenzae typu b (Hib)

Haemophilus influenzae typu B jest bakterią otoczkową, która jest szczególnie niebezpieczna dla pacjentów w immunosupresji. Najbardziej narażeni na inwazję bakteriami otoczkowymi są pacjenci z nowotworami układu immunologicznego, a więc chłoniakami i białaczkami. Wg zaleceń niektórych autorów pacjenci z ziarnicą złośliwą powinni zostać zaszczepieni przeciw Hib co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii przeciwnowotworowej. Z punktu widzenia onkologa dziecięcego takie postępowanie jest zupełnie niedopuszczalne, ponieważ opóźnienie rozpoczęcia terapii przeciwnowotworowej o tak długi okres czasu dramatycznie obniża szanse na wyleczenie pacjenta. Zaleca się więc zaszczepienie przeciw Hib po 3 miesiącach od zakończenia chemioterapii. U pacjentów po chemioterapii standardowej, którzy nie zostali poddani SCT, stosuje się 1 dawkę. Co ciekawe, w ostrych białaczkach obserwuje się znamiennie gorszą odpowiedź poszczepienną w AML w porównaniu z ALL (7), w obu chorobach jest ona jednak wystarczająca do ochrony przed zakażeniem Hib.

Wg zaleceń American Academy of Pediatrics (10) u pacjentów po SCT dawki szczepionki przeciw Hib powinny być stosowane po 12, 14 i 24 miesięcach po SCT. EBMT zaleca wcześniejsze rozpoczęcie szczepienia – po 6 mies. od przeszczepu (3 dawki). Niektórzy autorzy zalecają szczepienie jedynie 2 dawkami (12 i 24 mies. po SCT). W USA w latach 1990-1993 przeprowadzono porównanie odpowiedzi poszczepiennej po szczepieniu 3, 6, 12 i 24 mies. po SCT oraz 6, 12, 24 mies. po SCT – w obu grupach obserwowano podobne efekty poszczepienne. Wykazano również większą skuteczność stosowania u pacjentów po SCT 2 dawek szczepionki nad pojedynczą dawką. Ponieważ ryzyko zakażenia Hib u pacjentów po SCT jest największe w pierwszych dwóch latach po przeszczepie i maleje wraz z upływem czasu wydaje się, że najsłuszniejszym zaleceniem jest tzw. wczesne szczepienie przeciw Hib rozpoczęte 6 mies. po przeszczepie (7), które jest równie skuteczne co szczepienie przeprowadzone po 18. mies. od przeszczepu.

Molrine i wsp. wykazali, że dobre rezultaty w podniesieniu odporności biorców przeszczepu daje zaszczepienie dawcy komórek hematopoetycznych (20). Zjawisko to obserwuje się również w przypadku szczepionki przeciw tężcowi, pneumokokom i WZW B. Najlepsze wyniki daje szczepienie dawców połączone z wczesną (po 6. mies.) rewakcynacją biorcy SCT. Co ciekawe, zjawisko to dotyczy również przeszczepów autologicznych – immunizacja pacjenta skoniugowaną szczepionką przeciw Hib przed autologicznym przeszczepem szpiku zwiększa stężenie swoistych przeciwciał w porównaniu z grupą pacjentów, którzy nie byli szczepieni przed SCT (7).

  • Szczepienie przeciw zakażeniom wywołanym przez Streptococcus pneumoniae

Szczepienie przeciw pneumokokom należy do szczepień zalecanych u osób z chorobami nowotworowymi ze względu na duże ryzyko zachorowania na infekcję pneumokokową u pacjentów w immunosupresji. Szczepienie zalecane jest 2 tygodnie przed rozpoczęciem chemioterapii – podobnie jak w przypadku Hib. W większości przypadków założenie to jest nie do zrealizowania, ponieważ priorytetem w leczeniu chorób onkohematologicznych jest jak najszybsze rozpoczęcie leczenia przeciwnowotworowego i tak długie opóźnienie jest niedopuszczalne. Zwykle szczepienie odbywa się więc 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Podejmowano wprawdzie próby szczepienia dzieci w trakcie standardowej chemioterapii, lecz odpowiedź poszczepienna nie była zadowalająca (21). U osób po standardowej chemioterapii podaje się zwykle 1 dawkę szczepionki polisacharydowej (dla pacjentów powyżej 2. r.ż.), u młodszych szczepienia można realizować tylko przy użyciu szczepionki skoniugowanej (5).

Osoby po przeszczepie komórek hematopoetycznych są w grupie szczególnego ryzyka rozwoju zagrażających życiu infekcji pneumokokowych z powodu funkcjonalnego hiposplenizmu (wywołanego megachemioterapią i TBI – Total body irradiation) oraz cGvHD. 23-walentna szczepionka polisacharydowa zawiera jedynie czyste polisacharydy i do wywołania optymalnej odpowiedzi odpornościowej wymaga dojrzałego, w pełni sprawnego układu immunologicznego. Z tego powodu jest słabo immunogenna u pacjentów poprzeszczepowych (13). Średni czas zachorowania na infekcję pneumokokową wynosi 9-15 mies. po przeszczepie komórek hematopoetycznych (22). Wykazano jednak, że wczesne szczepienie szczepionką polisacharydową (<12 mies. po SCT) jest nieskuteczne (7). Również szczepienie dawców szpiku szczepionką 23-walentną nie przynosi korzyści dla układu immunologicznego biorcy (20). Z tego powodu szczepionka 23-walentna jest zalecana dopiero rok po SCT (1 dawka lub 2 dawki w 12. i 24. mies. po SCT). Warunkiem jest brak objawów cGvHD, bowiem u takich pacjentów szczepionka polisacharydowa nie przynosi pożądanych efektów (7).

Inaczej przedstawiają się rezultaty badań nad zastosowaniem skoniugowanej, 7-walentnej szczepionki w pacjentów po przeszczepie. Molrine i wsp. w 2003 r. wykazali, iż zaszczepienie dawcy komórek hematopoetycznych szczepionką skoniugowaną powoduje przeniesienie odporności na biorcę przeszczepu i wzmacnia odpowiedź biorcy we wczesnym okresie poprzeszczepowym, a więc wtedy, gdy ryzyko infekcji pneumokokowej jest duże, zaś układ immunologiczny najbardziej upośledzony (20). Ponadto szczepionka 7-walentna okazała się być skuteczna we wczesnym szczepieniu przeciw pneumokokom (3 dawki – 3, 6, 12 mies. po SCT) nawet u pacjentów, których dawcy nie zostali zaszczepieni przed SCT. Z tego powodu część autorów uważa, że u biorców przeszczepów allogenicznych powinno się stosować wczesny schemat szczepienia szczepionką skoniugowaną i – jeśli to możliwe – szczepić dawców komórek hematopoetycznych przed przeszczepem (10). Taką opcję zawierają również rekomendacje EBMT (7). Szczególnie zalecana jest szczepionka skoniugowana u pacjentów z cechami cGvHD.

Pewne ograniczenia stwarza fakt, że 7-walentna szczepionka skoniugowana jest zarejestrowana w Polsce jedynie u pacjentów do 5 r.ż. Stawia to pod znakiem zapytania możliwość zastosowania jej u starszych biorców komórek hematopoetycznych, a tym bardziej u starszych niż 5 lat dawców komórek hematopoetycznych. Korzyści płynące z jej zastosowania w transplantologii wydają się jednak tak duże, że wskazane jest rozszerzenie jej rejestracji tak, aby było możliwe pełnoprawne jej stosowanie u pacjentów po SCT niezależnie od wieku.

Dane dotyczące zastosowania skoniugowanej szczepionki 10-walentnej u pacjentów onkohematologicznych są ograniczone ze względu na krótki czas jej istnienia na rynku. Spodziewamy się jednak, że jej skuteczność będzie podobna jak skoniugowanej szczepionki 7-walentnej. Należy pamiętać, iż szczepionka 10-walentna jest zarejestrowana do 2. r.ż.  

  • Szczepienie przeciw zakażeniom Neisseria meningitidis

W Polsce zalecane jest szczepienie przeciw meningokokom u dzieci z zaburzeniami odporności, szczególnie cierpiących na ziarnicę złośliwą. Szczepienie wykonuje się 3-6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii (5). Podobny schemat szczepienia jest stosowany w Wielkiej Brytanii. Dane literaturowe dotyczące szczepień przeciw meningokokom u pacjentów w immunosupresji są stosunkowo nieliczne. Joyce i wsp. (23) przeprowadzili badania nad skutecznością szczepionki skoniugowanej u dzieci leczonych chemioterapią (w trakcie lub po zakończeniu). Stwierdzili skuteczność szczepienia u około połowy pacjentów. Należy jednak zaznaczyć, że znaczna część dzieci była szczepiona w trakcie trwania chemioterapii, a więc w stanie znacznie zaburzonej odporności.

Podobnie jak w przypadku innych szczepionek przeciw bakteriom otoczkowym, niektórzy autorzy zalecają szczepienie przeciw meningokokom pacjentów z HD jeszcze przed rozpoczęciem chemioterapii (co najmniej 7 dni). Jak już wspomniano, jest to bardzo dyskusyjny sposób postępowania ze względu na potencjalną konieczność opóźnienia rozpoczęcia chemioterapii.

Rutynowe szczepienie przeciw meningokokom pacjentów po SCT nie jest zaliczane do standardów światowych (13). Wg rekomendacji EBMT wskazania do szczepienia przeciw meningokokom należy ustalać indywidualnie. Podaje się 1 dawkę szczepionki skoniugowanej 6-12 miesięcy po SCT. Decyzję o zastosowaniu szczepionki podejmuje się w zależności od sytuacji epidemiologicznej regionu, w którym zamieszkuje dany pacjent. W związku ze wzrostem zachorowalności na posocznicę meningokokową, który obserwujemy w Polsce w ciągu ostatnich lat, szczepienia pacjentów po chemioterapii klasycznej lub SCT wydają się być szczególnie wskazane. Co ciekawe, u części pacjentów po SCT skuteczna może być również szczepionka polisacharydowa (24), jednak wydaje się, że bardziej zasadne jest stosowanie bardziej immunogennej szczepionki skoniugowanej.

  • Szczepienie przeciw gruźlicy

U osób z chorobami onkohematologicznymi szczepienie BCG jest bezwzględnie przeciwwskazane z powodu ryzyka uogólnionego, wielonarządowego zagrażającego życiu BCG-itis. Zakażenie może ujawnić się również pod postacią przewlekłego rozrostu ziarniniakowego (5). Ponadto, BCG-itis może pojawić się nawet kilka lat po zaszczepieniu, przez co stosowanie jej u pacjentów onkohematologicznych po zakończeniu leczenia, u których w każdej chwili może dojść do wznowy i spadku odporności, może być niebezpieczne. Niektórzy autorzy (4) dopuszczają szczepienie przeciw gruźlicy w wyjątkowych przypadkach, przy bardzo wysokim ryzyku zakażenia.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1. Aslan T.: Vaccination strategies in patients with bone marrow transplantation. Turgut Ozal Tip Merkezi Dergisi 1998, 5(2,3), 196-203.

2. Ljungman P., Engelhard D., Cámara R., Einsele H., Locasciulli A., Martino R., Ribaud P., Ward K. and Cordonnier C.  for the Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation: Vaccination of stem cell transplant recipients: recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplantation 2005, 35, 737-746.

3. Machado C.M.: Reimmunization after bone marrow transplantation. Current recommendations and perspectives. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., 2002, 24 (3), 151-158.

4. Bernatowska E. (red.): Profilaktyka zakażeń w stanach zaburzonej odporności. Warszawa 2004.

5. Magdzik W., Naruszewicz-Lesiuk D., Zieliński A. (red).: Wakcynologia. Warszawa 2007.

6. Nilsson De Milito A., Engstrom P., Nordin M., Narita M. i wsp.: Current Chemotherapy Protocols for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Induce Loss of Humoral Immunity to Viral Vaccination Antigens. Pediatrics 2002, 109 (6), 91-101.

7. Parkalli T., Kayhty H., Ruutu T., Volin L., Eskola J., Ruutu P.: A comparison of early and late vaccination with Haemophilus influenzae type b conjugate and pneumococcal polysaccharide vaccines after BMT. Bone Marrow Transplant., 1996, 18(5), 961-967.

8. Geiger R., Fink F.M., Solder B., Sailer M., Enders G.: Persistent rubella infection after erroneous vaccination In an immunocompromised patient with acute lymphoblastic leukemia In remission. J. Med. Virol., 1995, 47(4), 442-444.

9. Spoulou, Iannaki M., Vounatsou M., Bakoula C., Grafakos S.: Long-term immunity to measles, mumps and rubella after MMR vaccination among children with bone marrow transplants. Bone Marrow Transplantation, 2004, 33, 1187-1190.

10. American Academy of Pediatrics: Red Book, 2003 Report of the Commitee of Infectious Diseases.

11. Zalewska-Szewczyk B., Zubowska M., Bodalski J.: Ocena skuteczności czynno-biernej profilaktyki wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci poddanych chemioterapii. Przegląd Pediatryczny, 2004, 34 (3/4), 228-231.

12. Atkinson K., Champlin R., Ritz J., Fribbe W.E., Ljungman P., Brenner M.K.: Clinical bone marrow and blond stem cell transplantation – 3rd edition. Cambridge, 2004.

13. Johnston B.L., Conly J.M.: Immunization for bone marrow transplant recipients. Can. J. Infect. Dis., 2002, 13(6), 353-357.

14. Schrauder, Henke-Gendo C., Seidemann K., Sasse M., Cario G., Moericke A., Schrappe M.,  Heim A., Wessel A.: Varicella vaccination In a child with acute lymphoblastic leukemia The Lancet, 2007, 369 (9568), 1232-1234.

15. Deeg H.J., Schwartz J.L., Friedman D., Leisenring W.: Secondary malignancies after haemopoetic stem cell transplantation. Turk. J. Med. Sci., 2003, 33, 207-214.

16. Fetscher S., Finke J., Engelhardt R., Mertelsmann R., Lange W.: Early – onset secondary malignancies after high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation. Ann. Hematol., 1997, 74, 73-77.

17. Sacchi S., Marcheselli L., Bari A., Marcheselli R., Pozzi S.: Secondary malignancies after treatment for indolent non-Hodgkin’s lymphoma: a 16-year follow-up study. Haematologica, 2008, 93 (3, 11), 398-404.

18. Lum L.G., Seigneuet M.C, Storb R.: The transfer of antygen – specific humor al immunity from marrow donors to marrow recipients. J. Clin. Immunol., 1986, 6, 389-396.

19. Centers for Disease Control : Diphtheria, tetanus, and pertussis: recommendations for vaccine use and other preventive measures: recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR 1991, 40 (No. RR-10), 1-28.

20. Molrine Deborah C., Antin Joseph H., Guinan Eva C., Soiffer Robert J., MacDonald Kristin, Malley Richard, Mailnoski Frank, Trocciola S., Wilson M., Ambrosino D.M.: Donor immunization with pneumococcal conjugate vaccine and early protective antivody responses following allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood, 2003, 101 (3), 831-836.

21. Feldman S., Malone W., Wilbur R., Schiffman G.: Pneumococcal vaccination in children with acute lymphocytic leukemia. Medical and Pediatric Oncology, 13 (2), 69-77.

22. Ambrosino D.M., Molrine D.C.: Critical appraisal of immunization strategies for prevention of infection In the compromised host. Hematol. Oncol. Clin. North Am., 1993, 7(5), 1027-1050.

23. Joyce W. Yu, Borkowski A., Danzigl L., Reiter S., Kavan P., Mazar B.D.: Immune response to conjugated meningococcal C vaccine In pediatric oncology patients. Pediatric Blood and Cancer, 2007, 49 (7), 916-920.

24. Parkalli T., Kayhty H., Lehtonen H., Ruutu T., Volin L., Eskola J., Ruutu P.: Tetravalent meningococcal polysaccharide vaccine is immunogenic In adult allogeneic BMT recipients. Bone Marrow Transplantation, 2001, 27 (1), 79-84.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Agnieszka Matkowska-Kocjan
Katedra i Klinika Transplantacji Szpiku,
Onkologii i Hematologii Dziecięcej
ul. O. Bujwida 44, 50-345 Wrocław
tel. (+48 71) 770-32-12
a.matkowska@interia.pl