Medycyna Wieku Rozwojowego, 2009,XIII,4; 270-276

Leczenie erytropoetyną niemowląt z niedokrwistością pierwszego kwartału życia

Sydonia Gołębiowska-Staroszczyk, Michał Matysiak, Anna Adamowicz-Salach, Agata Sobocińska-Mirska, Anna Szmydki-Baran, Michał Romiszewski


Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik: prof. dr hab. n. med. M. Matysiak

  • Ryc. 1. Porównanie zależności Zepo od hemoglobiny początkowej (Hb0) dla dzieci donoszonych grup: A1 – linia czarna, A2 – linia czerwona, A3 – linia niebieska
  • Ryc. 2. Porównanie zależności Zepo od hemoglobiny początkowej (Hb0) dla dzieci urodzonych przedwcześnie grup: B1 – linia czarna, B2 – linia czerwona, B3 – linia niebieska
  • Ryc. 3. Porównanie czasu utrzymywania się stężenia hemoglobiny poniżej 11 g/dl w grupie kontrolnej – czerwona linia oraz w grupie A1 – dzieci urodzonych o czasie bez czynników ryzyka – niebieska linia

Synteza rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny, otworzyła nowe możliwości dla terapii niemowląt z niedokrwistością.

Cel pracy: Ocena bezpieczeństwa i efektów leczenia niemowląt z niedokrwistością przy użyciu rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny.

Materiał i metodyka: Badaniem objęto 111 noworodków i niemowląt z niedokrwistością, w wieku od 3. do 10. tygodnia życia. Dzieci te były kierowane do Oddziału Dziennego Kliniki Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego przez lekarzy rodzinnych, z powodu pogarszania się parametrów morfologii, mimo stosowania preparatów żelaza i witamin krwiotwórczych. Pacjentów podzielono na: urodzonych o czasie – grupa A, i urodzonych przedwcześnie – grupa B. Obie grupy podzielono zależnie od występowania bądź niewystępowania takich czynników ryzyka jak: konflikt serologiczny czy zakażenia przebyte w okresie okołoporodowym. Rekombinowaną ludzką erytropoetynę podawano podskórnie, w dawce 500 j.m./kg m.c./tydzień. Leczenie kończono gdy stężenie hemoglobiny osiągnęło 11g/dl.

Wyniki: Czas leczenia niedokrwistości pierwszego kwartału życia zależy przede wszystkim od wyjściowego stężenia hemoglobiny, zarówno u dzieci urodzonych o czasie, jak i u urodzonych przedwcześnie. Obecność konfliktu serologicznego lub zakażenia w okresie okołoporodowym wydłużała czas leczenia niedokrwistości w obu grupach chorych.

Wnioski: Rekombinowana ludzka erytropoetyna jest skutecznym i bezpiecznym lekiem w terapii niedokrwistości pierwszego kwartału, zarówno u dzieci urodzonych o czasie jak i u urodzonych przedwcześnie. Jej wysoką skuteczność potwierdza analiza porównawcza przebiegu niedokrwistości pierwszego kwartału w ocenianej retrospektywnie grupie kontrolnej oraz poddanej leczeniu erytropoetyną grupie urodzonych o czasie niemowląt.

WPROWADZENIE

Historia badań nad erytropoezą i procesem jej regulacji liczy już prawie 150 lat. Przełom dokonał się w połowie XX wieku. W roku 1948 Eva Bonsdorff i Eeva Jalavisto potwierdziły humoralny mechanizm regulacji erytropoezy (1). W roku 1961 polska badaczka Zofia Kuratowska wykazała kluczową rolę nerki w produkcji głównego czynnika regulatorowego erytropoezy – erytropoetyny (2). Uwieńczeniem prac nad mechanizmem krwiotworzenia było odkrycie genu dla erytropoetyny w 1985 roku (L. Jacobson i wsp. oraz F. Lin i wsp.) (3, 4), co otworzyło drogę do produkcji syntetycznej ludzkiej erytropoetyny (rHuEpo) i tym samym stworzyło nowe perspektywy dla terapii niedokrwistości. rHuEpo znalazła swoje ważne miejsce w hematologii dziecięcej. Szereg wieloośrodkowych randomizowanych badań, prowadzonych w końcu ubiegłego stulecia i pierwszych latach obecnego potwierdziło jej wysoką skuteczność w leczeniu niedokrwistości urodzonych przedwcześnie noworodków z niedokrwistością. Kluczową bowiem rolę w rozwoju niedokrwistości pierwszego kwartału życia, obok skróconego czasu przeżycia krwinek czerwonych, odgrywa obniżona produkcja endogennej erytropoetyny (5, 6, 7, 8, 9). Dobrze udokumentowane w piśmiennictwie bezpieczeństwo rHuEpo w leczeniu niedokrwistości u noworodków poniżej 3. tygodnia życia, było dla nas bodźcem do podjęcia badań nad jej zastosowaniem w terapii niedokrwistości pierwszego kwartału u starszych noworodków i niemowląt.

CEL PRACY

Celem przedstawianej pracy była ocena skuteczności leczenia, za pomocą erytropoetyny, dzieci z niedokrwistością pierwszego kwartału życia. Ocenialiśmy możliwość uniknięcia lub ograniczenia liczby uzupełniających transfuzji koncentratu krwinek czerwonych oraz możliwość skrócenia, niekorzystnego dla dalszego rozwoju dziecka,  okresu niedotlenienia.

MATERIAŁ I METODY

Badaniem objęliśmy grupę 111 noworodków i niemowląt w wieku od 3. do 10. tygodnia życia, które kierowane były do Oddziału Dziennego Katedry i Kliniki Pediatrii, Hematologii i Onkologii WUM przez lekarzy rodzinnych, z powodu narastania niedokrwistości, pomimo stosowanego leczenia preparatami żelaza i witaminami krwiotwórczymi. Niedokrwistość rozpoznana była u tych dzieci w czasie rutynowej kontroli morfologii krwi obwodowej, zaleconej przez lekarzy z oddziału noworodkowego, bądź też na zlecenie lekarza rodzinnego, z uwagi na przedłużającą się żółtaczkę, bladość powłok skórnych czy niedostateczny przyrost masy ciała. Przyjęliśmy następujące kryteria hematologiczne, kwalifikujące do włączenia do grupy badanej (10):

1. Obniżenie stężenia hemoglobiny (Hb), pomimo podawania leczniczych dawek preparatów żelaza do:

a) Hb<9,5 g/dl,
b) Hb=9,5-9,6 g/dl – jeżeli stwierdzono spadek stężenia Hb w dwóch kolejnych morfologiach wykonanych w odstępie 10-14 dni,
c) Hb=9,7-9,8 g/dl, jeżeli spadek stężenia Hb na przestrzeni 10-14 dni wynosił minimum 0,2 g/dl.

2. Prawidłowa liczba krwinek białych i płytek krwi.

Pacjenci byli w pełni wydolni oddechowo i krążeniowo. Nie byli uprzednio leczeni erytropoetyną ani nie otrzymywali uzupełniających transfuzji koncentratu krwinek czerwonych. U wszystkich dzieci grupy badanej wykluczyliśmy infekcję jako przyczynę niedokrwistości.

Grupę badaną podzieliliśmy zależnie od dojrzałości dziecka w chwili narodzin na: 59-osobową grupę A – dzieci urodzonych o czasie i 52-osobową grupę B – dzieci urodzonych przedwcześnie. Grupy A i B podzieliliśmy zależnie od obecności lub braku czynników ryzyka niedokrwistości. Badaliśmy wpływ takich czynników ryzyka jak konflikt serologiczny (grup głównych, czynnika Rh) oraz przebycie zakażenia w okresie okołoporodowym.

Ostatecznie wyodrębniliśmy więc:

  • Grupę A1 – 27. dzieci urodzonych o czasie, bez czynników ryzyka niedokrwistości.
  • Grupę A2 – 23. dzieci urodzonych o czasie, z konfliktem serologicznym w wywiadzie.
  • Grupę A3 – 9. dzieci urodzonych o czasie, po przebyciu zakażenia w okresie okołoporodowym.
  • Grupę B1 – 20. pacjentów urodzonych przedwcześnie, bez czynników ryzyka niedokrwistości.
  • Grupę B2 – 10. dzieci urodzonych przedwcześnie z konfliktem serologicznym w wywiadzie.
  • Grupę B3 – 22. pacjentów urodzonych przedwcześnie, po przebyciu zakażenia w okresie okołoporodowym.
  • Grupę kontrolną stanowiła historyczna grupa 20. niemowląt w wieku 3-10 tygodni z niedokrwistością pierwszego kwartału życia, które leczone były jedynie preparatem żelaza w dawce leczniczej (6 mg żelaza elementarnego/kg m.c./24 h) oraz witaminą B6 i kwasem foliowym.

    Leczenie erytropoetyną w dawce 500 j.m. /kg m.c./ /tydzień prowadziliśmy w trybie Oddziału Dziennego. Lek podawany był podskórnie, w cyklu trzech injekcji w tygodniu. Dodatkowo podawaliśmy preparat żelaza w dawce 6 mg/kg m.c./24 h oraz kwas foliowy (2,5 mg/24 h) i witaminę B6 (25 mg/24 h). Terapię erytropoetyną kończyliśmy gdy stężenie hemoglobiny osiągnęło 11 g/dl. Leczenie monitorowaliśmy kontrolując morfologię krwi z liczbą retikulocytów 1x w tygodniu oraz stężenie żelaza i ferrytyny w surowicy co 2 tygodnie

    Uzyskane wyniki poddaliśmy analizie statystycznej wykorzystując: test t-Studenta, test Aspin, Welcha, test F Snedecora, analizę regresji.

    Praca uzyskała zgodę Komisji Bioetycznej przy Akademii Medycznej w Warszawie

    WYNIKI

    W badanej grupie żaden z pacjentów nie wymagał transfuzji uzupełniającej koncentratu krwinek czerwonych. Przebieg leczenia niedokrwistości w grupach A (dzieci donoszone) i B (dzieci urodzone przedwcześnie) oraz ich podgrupach (z i bez czynników ryzyka) przedstawiliśmy na rycinach 1 i 2. Obrazuje go zależność długości leczenia (opisana liczbą dawek erytropoetyny – ZEPO, konieczną do doprowadzenia stężenia hemoglobiny do 11 g/dl) od początkowego stężenia hemoglobiny – Hb0 (opisanego różnicą między dolną granicą normy, tj. 9,8 g/dl a rzeczywistym początkowym stężeniem hemoglobiny). Opierając się na powyższych sześciu korelacjach oraz na analizie statystycznej współczynników ustalonych formuł wykazaliśmy, że czas leczenia niedokrwistości pierwszego kwartału życia (mierzony liczbą dawek erytropoetyny) zależy przede wszystkim od wyjściowego stężenia hemoglobiny, zarówno u dzieci urodzonych o czasie (grupa A) jak i u urodzonych przedwcześnie (grupa B). Wykazaliśmy również, że konflikt serologiczny oraz przebycie zakażenia w okresie okołoporodowym wydłużają czas leczenia niedokrwistości pierwszego kwartału życia, zarówno w grupie niemowląt urodzonych o czasie jak i tych urodzonych przedwcześnie. Dla grup: A2, B1, B2, B3 opisane wyżej zależności są istotne statystycznie w 95% przedziale ufności, zaś dla grup: A1, A3 – widoczny jest wyraźny trend.

    W celu określenia skuteczności erytropoetyny w leczeniu niedokrwistości pierwszego kwartału życia, dokonaliśmy porównania okresu „wychodzenia” z niedokrwistości (czas konieczny do osiągnięcia stężenia hemoglobiny w wysokości 11 g/dl) dzieci z grupy A1, z retrospektywną grupą 20 niemowląt z niedokrwistością pierwszego kwartału życia, które erytropoetyny nie otrzymywały (grupa kontrolna). Dane były aproksymowane oddzielnie dla obu grup i korelowane prostoliniowymi zależnościami y = a1 * x + a0. Wyraźne oddalenie 95-procentowych granic ufności (cienkie linie po obu stronach każdej z linii regresji) dla prostych obrazujących czas utrzymywania się obniżonego stężenia hemoglobiny w grupie A1 (dzieci leczone erytropoetyną) oraz w grupie kontrolnej (dzieci, które erytropoetyny nie otrzymywały), wskazuje na istotną różnicę między nimi.

    Oceniając parametry hematologiczne monitorowane w czasie terapii erytropoetyną stwierdziliśmy, iż różnica między stężeniem hemoglobiny uzyskanym po pierwszym tygodniu leczenia i jej stężeniem przed leczeniem wahała się w granicach od -1 g/dl, do +2 g/dl zaś liczba retikulocytów wzrastała w sposób istotny w czasie terapii (średnio liczba retikulocytów wzrosła od 30 do 37 promili; α=0,01). Stosowana suplementacja preparatem żelaza w dawce 6 mg Fe/kg m.c./24 h pozwalała na utrzymanie stężenia żelaza i ferrytyny w granicach normy w okresie leczenia niedokrwistości. Parametry te nie zależały od stężenia hemoglobiny. Średnie stężenie żelaza w czasie leczenia wynosiło 60 ug/dl, zaś stężenie ferrytyny  – 120 ng/ml. Nie zaobserwowaliśmy żadnych niepożądanych skutków stosowanego leczenia.

    DYSKUSJA

    Badania drugiej połowy ubiegłego stulecia, uwieńczone syntezą rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny (rHuEpo), otworzyły nowe możliwości dla terapii niedokrwistości. Stało się to za sprawą dokładnego określenia roli erytropoetyny jako hormonu/cytokiny niezbędnej w procesie prawidłowej erytropoezy. Udowodniona skuteczność rHuEpo w leczeniu niedokrwistości sprawiła, że w ostatniej dekadzie stała się ona najpowszechniej na świecie stosowanym czynnikiem wzrostowym (11). rHuEpo wprowadzono do standardu leczenia niedokrwistości towarzyszącej przewlekłej niewydolności nerek (12), jest ona wykorzystywana w terapii chorych z nowotworami (13), u pacjentów po przeszczepach szpiku (14), czy w leczeniu niedokrwistości towarzyszącej zakażeniom HIV, HCV i terapii przeciwwirusowej (15, 16). Ważnym problemem klinicznym, w którego rozwiązaniu erytropoetyna również okazała się być pomocna, jest niedokrwistość obserwowana u niemowląt w pierwszych miesiącach życia („niedokrwistość pierwszego kwartału życia”). Do jej rozwoju dochodzi głównie u dzieci urodzonych przedwcześnie, ale także u niewielkiego odsetka dzieci urodzonych o czasie, zwłaszcza obciążonych dodatkowymi czynnikami wpływającymi negatywnie na erytropoezę (9, 17). Koniec ubiegłego stulecia i pierwsze lata obecnego były czasem licznych, wieloośrodkowych badań, których celem była odpowiedź na pytania: „Czy i w jakim stopniu terapia za pomocą rHuEpo może wyeliminować transfuzje uzupełniające?”, „Jaka jest optymalna dawka i droga podawania EPO?” „Kiedy rozpoczynać terapię EPO?” Wszystkie te prace obejmowały dzieci urodzone przedwcześnie (zwykle <34 tygodniem ciąży), z małą, bardzo małą lub ekstremalnie małą masą ciała. Dotychczas, najczęściej pacjenci poddani terapii rHuEpo byli hospitalizowani w oddziałach noworodkowych, zwykle, z uwagi na głęboką niedojrzałość, w noworodkowych oddziałach intensywnej terapii czy w oddziałach patologii noworodka (5, 6, 7). W naszym badaniu podjęliśmy próbę określenia przydatności rHuEpo w leczeniu niedokrwistości pierwszego kwartału u „starszych” niemowląt. Badana grupa obejmowała dzieci w większości w wieku 5-7 tygodni, w pełni stabilne oddechowo i krążeniowo, bez żadnych cech infekcji, co umożliwiało terapię w trybie Oddziału Dziennego. Powodem skierowania ich do szpitala był zwykle nieprawidłowy wynik morfologii krwi – stężenie hemoglobiny poniżej należnej dla wieku normy lub spadek parametrów czerwonokrwinkowych w kolejnych badaniach. Badanie morfologii były wykonywane bądź jako rutynowa kontrola zalecona przez oddział noworodkowy w przypadku wcześniactwa czy innych powikłań okresu okołoporodowego, bądź z powodu bladości powłok czy niedostatecznego przyrostu masy ciała. Do obniżenia parametrów hematologicznych pacjentów dochodziło mimo stosowania leczenia preparatami żelaza. Pierwszym pytaniem, na które chcemy odpowiedzieć, w świetle przedstawionych wyżej różnic między materiałem z piśmiennictwa, a grupą badaną w niniejszej pracy, jest: „Czy zasadne było stosowanie leczenia za pomocą rHuEpo u wszystkich dzieci z obniżonym stężeniem hemoglobiny, wobec ich dobrego, stabilnego stanu klinicznego?” W badanej przez nas 111- osobowej grupie niemowląt w żadnym przypadku nie doszło do anemizacji pacjenta, pociągającej za sobą konieczność uzupełniającej transfuzji koncentratu krwinek czerwonych. Z drugiej strony fakt skrócenia, dzięki zastosowanej terapii, okresu niedotlenienia (=niedokrwistości), jest w świetle piśmiennictwa niezwykle istotny z uwagi na potencjalne powikłania niedokrwistości, w tym najgroźniejsze jak opóźnienie w rozwoju psychoruchowym (w porównaniu z niemowlętami bez niedokrwistości).

    Na podstawie danych z piśmiennictwa (18) wiadomo, iż okres utrzymywania się niskich parametrów hematologicznych (Hb=7,0-10,0 g/dl) wynosi ok. 3 miesiące u noworodka urodzonego o czasie i nawet do 6 miesięcy u dziecka urodzonego przedwcześnie. W swojej pracy wykazaliśmy, że istnieje możliwość skrócenia tego okresu nawet o 18,5 tygodnia (dla noworodka urodzonego przedwcześnie w 27 hbd gdy leczenie rozpoczęte zostanie przy najwyższym stężeniu hemoglobiny, które uznano za kwalifikujące do podania erytropoetyny). Może to mieć niebagatelny wpływ na dalszy rozwój dziecka, co wykazały zarówno prace Oski i Honinga (19, 20) z lat 80-tych XX wieku nad konsekwencjami niedokrwistości niemowlęcej dla przyszłego rozwoju funkcji motorycznych i poznawczych jak i prospektywne, randomizowane badania B. Lozoff (nad populacją dzieci z Kostaryki) (21) i T. Waltera (nad populacją dzieci z Santiago w Chile) (22). Autorzy ci stwierdzili znacząco niższe wartości indeksów rozwojowych w grupie dzieci z niedokrwistością oraz ich korelację ze stężeniem hemoglobiny. Stwierdzono co więcej, że na wynik testów wpływa nie tylko głębokość niedokrwistości (stężenie hemoglobiny), ale również czas jej trwania.

    Celem naszej pracy było również ustalenie zależności długości procesu leczenia niedokrwistości za pomocą erytropoetyny od wyodrębnionych czynników, które mogą wpływać na parametry hematologiczne dzieci chorych. Wykazaliśmy iż zakażenie przebyte w okresie okołoporodowym pogarsza przebieg leczenia dzieci z niedokrwistością, wydłużając go o 7-10 dni u dzieci urodzonych o czasie i nawet o czternaście dni u urodzonych przedwcześnie. U dzieci urodzonych przedwcześnie zmiana ta była istotna statystycznie. Wpływ przebytego zakażenia na przebieg „wychodzenia” z niedokrwistości tłumaczymy obecnością dodatkowego (obok niedoboru erytropoetyny) czynnika (zakażenie) wpływającego hamująco na erytropoezę w szpiku kostnym.

    Kolejnym czynnikiem, którego wpływ badaliśmy był konflikt serologiczny. Od końca lat 90-tych XX wieku erytropoetyna jest wykorzystywana w terapii noworodków i niemowląt z ciężką chorobą hemolityczną (23). W naszej pracy stwierdziliśmy, że konflikt serologiczny miał negatywny wpływ na długość leczenia. W sposób istotny statystycznie zwiększał on liczbę dawek rHuEpo zarówno u dzieci urodzonych przedwcześnie jak i u tych urodzonych o czasie, powodując wydłużenie terapii o 7 dni u dzieci urodzonych przedwcześnie i nawet czternaście dni u urodzonych o czasie niemowląt.

    W ocenie sytuacji hematologicznej dziecka otrzymującego ludzką rekombinowaną erytropoetynę najważniejsze jest powszechnie dostępne badanie morfologii krwi obwodowej wraz z liczbą retikulocytów. Użyteczne jest również oznaczenie stężenia żelaza i ferrytyny w surowicy. Leczenie za pomocą rHuEpo powinno być bowiem zawsze uzupełniane leczniczymi dawkami żelaza i preparatami krwiotwórczymi – witaminą B6 oraz kwasem foliowym.

    Czy terapia niemowlęcia z niedokrwistością pierwszego kwartału życia za pomocą rHuEpo jest droga? Cena jednej ampułkostrzykawki leku zawierającej 500 j.m. rHuEpo to ok. 30 PLN. Całkowity koszt terapii można więc oszacować na od 300 PLN do 2000 PLN (zależnie od masy ciała niemowlęcia i długości leczenia). Dla porównania cena 100 ml koncentratu krwinek czerwonych napromienianego, filtrowanego to ok. 400 PLN, wziąć należy jednak pod uwagę niejednokrotnie konieczność kilkukrotnych transfuzji uzupełniających oraz uwzględnić koszty leczenia możliwych bezpośrednich i odległych powikłań przetoczenia kkcz. Nie bez znaczenia są również koszty leczenia konsekwencji przedłużającej się niedokrwistości (niedotlenienia) dla rozwoju psychomotorycznego dziecka.

    Podsumowując raz jeszcze podkreślamy brak działań niepożądanych terapii za pomocą rHuEpo u niemowląt oraz wysoką skuteczność prowadzonego leczenia, co potwierdza zamieszczona analiza porównawcza przebiegu niedokrwistości w historycznej grupie kontrolnej oraz poddanej leczeniu grupie donoszonych niemowląt.

    WNIOSKI

    1. rHuEpo jest skutecznym i bezpiecznym lekiem w terapii niedokrwistości pierwszego kwartału życia u dzieci urodzonych przedwcześnie i o czasie.

    2. Długość leczenia niedokrwistości pierwszego kwartału życia za pomocą rHuEpo zależy od:

    • wyjściowego stężenia hemoglobiny pacjenta,
    • obecności czynników ryzyka niedokrwistości: konfliktu serologicznego, zakażenia przebytego w okresie okołoporodowym.

    3. Parametrami wystarczającymi do właściwego monitorowania leczenia niedokrwistości są:

    • morfologia krwi wraz z liczbą retikulocytów,
    • stężenie żelaza i ferrytyny w surowicy.

    ..............................................................................................................................................................

    PIŚMIENNICTWO

    1. Bonsdorf F.E., Jalavisto E.: A humoral mechanism in anoxic erythrocytosis. Acta Phisiol. Scand., 1948, 16, 618-627.

    2. Kuratowska Z., Lewartowski B., Michalak E.: Studies on the production of erythropoietin by isolated perfused organs. Blood, 1961, 18, 527-534.

    3. Jacobs K., Shoemaker C., Rudersdorff R., Neill S.D., Kaufman R.J., Mufson A.: Isolation and characterization of genomic and cDNA clones of human erythropoietin. Nature, 1985, 313, 806-810.

    4. Lin F.K., Suggs S., Lin C.H., Brown J.K.., Smalling R., Egrie J.C.: Cloning and expression of the human erythropoietin gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1985, 85, 7580-7584.

    5. Aher S., Ohlsson A.: Late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low bitrh weight infants. The Cochrane Library, 2007, volume 1.

    6. Aher S., Ohlsson A.: Early versus late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. The Cochrane Library. 2007, volume 1.

    7. Ohlsson A., Asher S.M.: Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. The Cochrane Library, 2007, volume 1.

    8. Matysiak M., Gołębiowska-Staroszczyk S., Adamowicz-Salach A.: Zastosowanie ludzkiej rekombinowanej erytropoetyny w leczeniu głębokich niedokrwistości fizjologicznych pierwszego kwartału u niemowląt donoszonych – doniesienie wstępne. Stand. Med., 2004, 6, 688-691.

    9. Ochocka M., Matysiak M.: Niedokrwistości wieku dziecięcego. Warszawa, PZWL 2000.

    10. Ochocka M.: Hematologia kliniczna wieku rozwojowego. PZWL 1982.]

    11. Rutkowski B. (red.) i wsp.: Erytropoetyna od odkrycia do zasto-sowań klinicznych. Wyd. Med.. MAKmed, Gdańsk 2001.

    12. Jones M., Ibels L., Schenkel D.: Impact of therapy with epoetin alfa on clinical end points in patients with chronic renal failure: a meta-analysis. Kidney Int., 2004, 65, 7577-7567.

    13. Henry D.H.: Epoetin alfa for the treatment of cancer-and chemotherapy-related anaemia: product review and update. Expert Opin. Pharmacother., 2005, 6, 295-310.

    14. Baron F., Sautois B., Badoux E.: Optimization of recombinant human erythropoietin therapy after allogenic hematopoietic stem cell transplantation. Exp. Hematol., 2002, 30, 546-554.

    15. Brokering K.L., Qaqish R.B.: Management of anaemia of chronic disease in patients with the human immunodeficiency virus. Pharmacotherapy, 2003, 23, 1475-1485.

    16. Pockros P.J., Shiffman M.l., Schiff E.R.: Epostin alfa improves quality of life in anemic HCV-infected patients receiving combination therapy. Hepatology, 2004, 40, 1450-1463.

    17. Bain A., Blackburn S.: Issues in transfusing preterm infants in the NICU. J. Perinat. and Neonat. Nurs., 2004, 18 (2), 170-181.

    18. Ohls R.K.: Evaluation and treatment of anaemia in neonates. W: Christiansen R. red. : Haematologic problemsof Neonate. Saunders, Philadelphia 2000, 137-169.

    19. Oski F.A., Honing A.S., Helu B.: Effect of iron therapy on behavior performance in nonanemic, iron-deficient infants. Pediatrics, 1983, 71, 877-880.

    20. Oski F.A., Honing A.S.: The effects of therapy on the development scores of iron deficient infants. J. Pediatr., 1978, 92, 21-25.

    21. Lozoff B., Brittenham G.M., Wolf A.W., McClish D.K., Kuhnert P.M., Jimenez E.: Iron Deficiency anemia and iron therapy effects on infant developmental test perfomance. Pediatrics, 1987, 79, 981-995.

    22. Walter T., De Andraca I., Chadud P., Perales C.: Iron deficiency anemia: adverse effects on infant psychomotor development. Pediatrics, 1989, 84.

    23. al Alaiyan S., al Omran A.: Late hyporegenerative anaemia in neonates with rhesus hemolytic disease. J. Perinat. Med., 1999, 27(2), 112-115.

    ..............................................................................................................................................................

    Adres do korespondencji:

    Sydonia Gołębiowska-Staroszczyk
    Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, WUM
    ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa
    skazy@litewska.edu.pl