Medycyna Wieku Rozwojowego, 2009,XIII,4; 227-230

Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych u dzieci – obraz kliniczny oraz trudności diagnostyczne

Magdalena Góra-Gębka, Anna Liberek, Grażyna Sikorska-Wiśniewska, Jacek Gołębiewski, Barbara Kamińska


Klinika Pediatrii, Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci
Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik: dr hab. med. B. Kamińska

Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych jest rzadkim przewlekłym schorzeniem zapalnym wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych powodującym zwężenie przewodów żółciowych z okołoprzewodowym włóknieniem, cholestazę, a w konsekwencji marskość żółciową wątroby. Praca prezentuje obraz kliniczny i trudności diagnostyczne pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych u dzieci.

Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (Primary Sclerosing Cholangitis – PSC) jest przewlekłym schorzeniem zapalnym wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych powodującym zwężenie przewodów żółciowych z okołoprzewodowym włóknieniem, cholestazę, a w konsekwencji marskość żółciową wątroby (1-3).

Częstość występowania PSC wydaje się być niewielka w ogólnej populacji dorosłych – badania populacyjne dotyczące dzieci są skąpe w piśmiennictwie medycznym. W badaniach Bambra i wsp. prowadzonych w USA stwierdzono że, PSC u mężczyzn występuje z częstością 20,9 przypadków na 100 tysięcy mężczyzn, natomiast u kobiet z częstością 6,3/100 tys. kobiet. Podobne wyniki dotyczące częstości występowania PSC w populacji europejskiej prezentuje Kingham i wsp. prowadząc badania w Wielkiej Brytanii oraz Boberg i wsp. w Norwegii (4-6). Escorsell i wsp. zwrócił uwagę na tendencję zwyżkową częstotliwości występowania PSC, co jednak wiązane jest przez większość autorów, przede wszystkim z rozwojem technik diagnostycznych i wynikającą z tego większą rozpoznawalnością PSC także u chorych bez objawów choroby oraz w populacji dziecięcej (7-10). Na szczególną uwagę zasługuje występowanie PSC w zależności od płci oraz wieku. Wydaje się iż PSC jest chorobą młodych dorosłych ze zwiększoną częstotliwością występowania u mężczyzn (1-2, 4-6). W badaniach Kaplana i wsp. średnia wieku chorego z PSC wynosiła 41 lat (grupa pacjentów w wieku 35-65 r.ż.); drugą co do liczebności grupą wiekową byli pacjenci w wieku 16-35 roku życia. W populacji pacjentów pediatrycznych PSC stwierdzano z częstotliwością 0,23 na 100 tysięcy populacji w wieku rozwojowym/rok i rozpoznanie to było 5 razy rzadsze niż u dorosłych (1,11 na 100 tysięcy/rok) (3). Liczba doniesień w piśmiennictwie na temat PSC u dzieci stopniowo wzrasta (9, 10). Na podstawie obserwacji Feldstein i wsp. wśród dzieci, rozpoznanie PSC stawia się średnio w wieku 13,8 lat, dwa razy częściej u chłopców niż u dziewcząt (9, 10).

Zdecydowanie większe ryzyko wystąpienia PSC notuje się w grupie chorych z przewlekłymi nieswoistymi zapaleniami jelit (inflamatory bowel disease – IBD): wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ulcerative colitis – UC) oraz chorobą Leśniowskiego-Crohna (Crohn’s disease – CD) (1-3, 8). Dane dotyczące częstotliwości PSC u chorych z IBD są trudne do interpretacji w związku z ograniczoną liczebnością analizowanych grup chorych, różnym stopniem zaawansowania klinicznego ocenianych schorzeń oraz stosowanych metod diagnostycznych w ustalaniu rozpoznania ostatecznego PSC (badania biochemiczne, endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna – ERCP, cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego – MRCP, biopsja wątroby). Szczególnym zagadnieniem w ocenie współwystępowania PSC z UC czy też CD wydaje się być uwzględnienie częstotliwości występowania poszczególnych przewlekłych zapalnych chorób jelit w badanej populacji. Wyniki badań ze Skandynawii przedstawiają zwiększone ryzyko współwystępowania PSC z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego – ok. 5% (5, 6, 11, 12). Związek PSC z chorobą Leśniowskiego-Crohna wydaje się mniej częsty i określany jest na ok. 3-4% pacjentów z zaawansowaną chorobą jelit (1-3, 5, 6, 8, 13). Podobne zależności opisywali autorzy badający to zagadnienie u dzieci (9, 10).

Obraz kliniczny PSC w swej różnorodności zależnej od wieku pacjenta, zaawansowania choroby, współistnienia chorób towarzyszących jak również możliwości bezobjawowego przebiegu, stwarza szereg trudności diagnostycznych. Bezobjawowy klinicznie przebieg PSC, przynajmniej w pierwszej fazie choroby, obserwowany jest aż u 40-50% chorych dorosłych; u dzieci z IBD nieprawidłowe parametry funkcji wątroby stwierdza się u ponad 60% chorych co skłania do poszerzenia diagnostyki w kierunku PSC (14). W badaniach Feldsteina i wsp. w grupie dzieci z PSC u ok. 30% chorych przebieg schorzenia dróg żółciowych był bezobjawowy, a nieprawidłowości biochemiczne typowe dla uszkodzenia wątroby i dróg żółciowych, stwierdzano w trakcie rutynowych wizyt kontrolnych z powodu IBD. Wśród najczęstszych opisywanych objawów klinicznych należy wymienić bóle brzucha (40%), męczliwość (25%), żółtaczkę (20%), splenomegalię (19%) oraz gorączkę, świąd i utratę masy ciała (15%) (1-3, 8-10, 14). Cholestaza z uszkodzeniem wątroby u dzieci wydaje się być szczególnym wyzwaniem dla klinicysty w związku z koniecznością wykluczenia innych, poza autoimmunologicznymi, przyczyn chorób wątroby i dróg żółciowych takich jak czynniki infekcyjne, wrodzone błędy metaboliczne, guzy i wady organiczne w obrębie jamy brzusznej czy też powikłania powstałe wskutek stosowania procedur terapeutycznych (np. żywienie pozajelitowe). Wśród trudności diagnostycznych PSC u dzieci należałoby także wymienić współwystępowanie PSC z innymi niż IBD, przewlekłymi chorobami takimi jak autoimmunologiczne schorzenia tarczycy, zapalenia stawów, chorobę trzewną, nadczynność przytarczyc, zapalenie skórno-mięśniowe, toczeń rumieniowaty układowy czy też cukrzyca typu I. (1-3, 9, 10).

Przewlekłe zapalne choroby jelit stanowią czynnik ryzyka nie tylko dla pierwotnego stwardniającego zapalenie dróg żółciowych, ale również dla przewlekłego autoimmunologicznego zapalenia wątroby (autoimmune hepatitis – AIH). W badaniach Perdigoto i wsp., IBD stwierdzono u 16% chorych dorosłych z AIH. Współistnienie pierwotnego stwardniającego zapalenie dróg żółciowych i przewlekłego autoimmunologicznego zapalenia wątroby (zespół nakładania PSC/AIH) u tego samego pacjenta opisywano również u dzieci z Europy jak i Azji (10, 16, 17). Trudności diagnostyczne i interpretacyjne stwarzają podstawę do prowadzenia szerokich dyskusji na temat klasyfikacji poszczególnych chorób, toteż epidemiologia zespołów nakładania, szczególnie u dzieci ze szczególnymi odrębnościami układu immunologicznego, jest bardzo różnorodna. Na podstawie dostępnych danych szacuje się, iż od ok. 8% do ok. 55% chorych z PSC prezentuje w obrazie klinicznym komponentę AIH (18-23).

Laboratoryjne badania sugerujące chorobę dróg żółciowych i wątroby stanowią podstawę wdrożenia postępowania diagnostycznego w kierunku PSC, szczególnie w postaciach wczesnych, skąpo- i bezobjawowych bądź też przy współistnieniu innych chorób przewlekłych. W badaniach Feldstein i wsp. w grupie dzieci z PSC, podwyższoną aktywność GGTP stwierdzano u ponad 94% pacjentów (także u tych, u których aktywność fosfatazy alkalicznej pozostawała w granicach normy). Prawidłową aktywność transaminaz notowano zaledwie u mniej niż 10% chorych dzieci z PSC (10). Hypergammglobulinemię obserwuje się u ok. 70% chorych, przy czym u dzieci z PSC zwiększone stężenie IgG notuje się u ok. 70%, natomiast wzrost IgM jedynie u 29% (10). Najczęściej opisywanymi przeciwciałami tkankowymi obecnymi u chorych z PSC są przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów – p-ANCA (powyżej 80% pacjentów) oraz przeciwciała przeciwjądrowe – p-ANA i przeciw mięśniom gładkim p-SMA (powyżej 60% chorych z PSC) (1-5, 8, 10, 17-23). Badania immunogenetyczne wykazują silny związek występowania PSC i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego z haplotypem HLA-B8/DR 3 typowym także dla innych chorób autoimmunologicznych w przeciwieństwie do postaci izolowanych PSC (8, 24).

Wśród kryteriów diagnostycznych PSC poza odchyleniami w badaniach biochemicznych i wykluczeniu innych chorób odpowiedzialnych za cholestazę, zasadnicze znaczenie odgrywają badanie histopatologiczne narządu oraz wizualizacja typowych dla PSC zmian w obrębie dróg żółciowych (1-4).

Badanie ultrasonograficzne jako badanie proste, dostępne i nieinwazyjne, często wykonywane jest u pacjentów z cholangiopatią. Niestety charakteryzuje się ono małą czułością i specyficznością. U ponad 50% chorych z PSC badanie USG wykazuje obraz prawidłowy; w pozostałych przypadkach widoczne być mogą drogi żółciowe z wyraźnym pogrubieniem ścian lub też – rzadko – nieregularne, wielosegmentowe odcinkowe poszerzenia światła przewodów (17, 25).

Endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna (endoscopic retrograde cholangiopancreatography – ERCP) uważana jest obecnie za metodę z wyboru przy podejrzeniu PSC u dorosłych. Zmiany w ERCP typowe dla PSC obejmują ogniskową nieregularność zarysów przewodów żółciowych, następnie odcinkowe naprzemienne zwężenia i poszerzenia ich światła aż do zaniku obwodowych przewodów wątrobowych w przypadkach zaawansowanych. Stosowanie ERCP u dzieci nastręcza jednakże szereg trudności. ERCP należy do inwazyjnych metod diagnostycznych, wymagających wysoko-specjalistycznego sprzętu oraz obarczonych powikłaniami sięgającymi 10% (zapalenie trzustki, zapalenie dróg żółciowych, jatrogenne uszkodzenie dróg żółciowych, krwawienia z przewodu pokarmowego oraz zachłystowe zapalenia płuc i inne powikłania znieczulenia ogólnego) (25-27).

Cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego (magnetic resonance cholangiopancreatography – MRCP) to jedna z niewielu nieinwazyjnych metod diagnostyki chorób dróg żółciowych, która w ostatnich latach staje się alternatywą dla ERCP. Doniesienia dotyczące dorosłych z PSC wskazują na wysoką czułość (81%-91%) oraz swoistość (85-99%) badania MRCP (25, 27-30). MRCP pozwala na dokładną ocenę wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych z wizualizacją zwężeń dróg żółciowych z uwzględnieniem ich długości i nieregularnością zarysów ścian przewodów oraz z uwidocznieniem poszerzeń powyżej przeszkody. Szczególną zaletą badania jest możliwość zobrazowania także miąższu wątroby (25, 27-30). W badaniach Ferrara i wsp. z 2002 roku oraz Chavhan i wsp. z 2008, mimo trudności zastosowania skali zaawansowania zmian radiologicznych wg Majoie (mniejsze zaawansowanie schorzenia niż u dorosłych), w analizowanych grupach dzieci z PSC czułość i swoistość badania MRCP osiągała wartości porównywalne z uzyskiwanymi u dorosłych (27, 30, 31).

Na szczególną uwagę zasługuje grupa dzieci z klinicznymi i biochemicznymi cechami PSC oraz negatywnym wynikiem badania ERCP, a nawet MRCP, u których w związku z występowaniem typowych zmian histopatologicznych rozpoznaje się wariant PSC z zajęciem drobnych przewodów żółciowych. Wariant ten występuje 5 razy rzadziej niż postać klasyczna PSC, znacznie częściej u dzieci niż u dorosłych, a rokowanie wydaje się być znacznie pomyślniejsze w kontekście dynamiki progresji choroby i ryzyka rozwoju cholangiocarcinoma (1-3, 10, 27). Badanie histopatologiczne odgrywa także szczególną rolę w diagnostyce zespołów nakładania.

Wykonanie biopsji wątroby z oceną histopatologiczną pobranego materiału, jest badaniem inwazyjnym, ale mogącym wykazać szereg zmian specyficznych i niespecyficznych dla PSC. Do zmian typowych dla PSC zalicza się włóknienie okołoprzewodowe, okołoprzewodowe stany zapalene, obrzęk i włóknienie w przestrzeni wrotnej, cechy obliterującego zapalenia przewodów żółciowych oraz cechy cholestazy (1-3, 32).

Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych mimo ciągłego poszukiwania skutecznych metod terapeutycznych (leczenie zachowawcze kwasem ursodezoksycholowym, endoskopowe leczenie operacyjne: balonowanie, implantacja stentów) jest schorzeniem o bardzo poważnym rokowaniu prowadzącym do marskości żółciowej, a przy braku możliwości przeszczepu wątroby, do zgonu (1-4).

Zainteresowanie pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych wzrasta w ciągu ostatnich dekad wraz z rozwojem wiedzy na temat złożonej etiopatogenezy tego schorzenia, ale również za sprawą ciągłego rozwoju szeregu nowoczesnych metod diagnostycznych. Na szczególną uwagę zasługuje grupa pacjentów pediatrycznych ze względu na odrębności zarówno w diagnostyce jak i w przebiegu choroby.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Lee Y.M., Kaplan M.M.: Primary sclerosing cholangitis. N. Engl. J. Med., 1995, 332, 924-933.

2.    Bjornsson E., Chapman R.W.: Sclerosing cholangitis. Curr. Opin. Gastroenterol., 2003, 19, 270-275.

3.    Kaplan G.G., Laupland K.B., Butzner D., Urbański S., Lee S.S.: The burden of large and small duct primary sclerosing cholangitis in adults and children: a population-based analysis. Am. J. Gastroenterol., 2007, 102, 1042-1049.

4.    Bambha K., Kim W.R., Talwarkar J., Torgerson H., Benson J.T.: Incidence, clinical spectrum and outcomes of primary sclerosing cholangitis in a United Statescommunity. Gastroenterology, 2003, 125, 1364-1369.

5.    Kingham J.G., Kochar N., Gravenor M.B.: Incidence, clinical patterns and outcomes of primary cholangitis in South Wales, United Kingdom. Gastroenterology, 2004, 126, 1929-1930.

6.    Boberg KM., Aadland E., Jahnsen J.: Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary slerosing cholangitis and autoimmune hepatitis in a Norwegian population. Scand. J. Gastroenterol., 1998, 33, 99-103.

7.    Escorsell A., Pares A., Rodes J., Solis Herruzo J.A., Miras M.: Epidemiology of primary slerosing cholangitis in Spain. Spanish Association for the Study of the Liver. J. Hepatol., 1994, 21, 787-791.

8.    Saich R., Chapman R.: Primary sclerosing cholangitis, autoimmune hepatitis and overlap syndromes in inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol., 2008, 14 (3), 331-
-337.

9.    Debray D., pariente D., Urvoas E.: Sclerosing cholangitis in children. J. Pediatr., 1994, 124, 49-56.

10.    Feldstein A., Perrault J., El-Youssif M., Lindor K., Freese D.: Primary slerosing cholangitis in children: A long-term follow-up study. Hepatology, 2003, 38, 210-217.

11.    Olsson R., Danielsson A., Jarnerot G., Lindstrom E., Loof L.: Prevalence of primary slerosing cholangitis in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology, 1991, 100, 1319-
-1323.

12.    Schrumpf E., Elgjo K., Fausa O., Gjone E., Kolamannskog F.: Sclerosing cholangitis in ulcerative colitis. Scand. J. Gastroenterol., 1980, 15, 689-697.

13.    Rasmussen H., Fallingborg J., Mortensen J., Vyberg M., Tage-Jensen U.: Hepatobiliary dysfunction and primary slerosing cholangitis in patients with Crohn’s disease. Scand. J. Gastroenterol., 1997, 32, 604-610.

14.    Nemeth A., Ejderhamn J., Galuman H., Strandvik B.: Liver damage in juvenile inflamatory bowel disease. Liver, 1990, 10, 239-248.

15.    Perdigoto R., Carpenter H., Czaja A.: Frequency and significance of of chronic ulcerative colitisin severe corticosteroid-treated autoimmune hepatitis. J. Hepatol., 1992, 14, 325-331.

16.    Gregorio G.V., Portmann B., Karani J.: Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: A 16-
-year prospective study. Hepatology, 2001, 33, 544-553.

17.    Lee W.S., Saw C.B., Sarji S.A.: Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in a child: Diagnostic usefulness of magnetic resonance cholangiopancreatography. J. Paediatr. Child. Healt., 2005, 41, 225-227.

18.    Gohlke F., Lohse A.W., Dienes H., Lohr H., Marker-Hermann E.: Evidence for an overlap syndrome of autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis. J. Hepatol., 1996, 24, 699-705.

19.    McNair A., Moloney M., Portmann B.C., Wiliams R., MsFarlane I.G.: Autoimmune hepatitis overlapping with primary slerosing cholangitis in five cases. Am. J. Gastroenterol., 1998, 93, 777-784.

20.    Gregorio G.V., Portmann B., Karani J., Harrison P., Donaldsson P.T.: Autoimune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study. Hepatology, 2001, 33, 544-553.

21.    Boberg K.M., Fausa O., Haaland T., Holter F., Melbye O.J.: Features of autoimmune hepatitis in primary sclerosing cholangitis: an evaluation of 114 primary sclerosing cholangitis patients according to a scoring system for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology, 1996, 23, 1369-1376.

22.    Buuren H.R., Hoogstraten H.J., Terkivatan T., Schalm S.W., Vleggaar F.P.: High prevalence of autoimmune hepatitis among patients with primary sclerosing cholangitis. J. Hepatol., 2000, 33, 543-548.

23.    Floreani A., Rizzott E.R., Ferrarra F., Carderi I, Caroli D, Blasone I.: Clinical course and outcome of autoimmmune hepatitis/ primary sclerosing cholangitis overlap syndrome. Am. J. Gastroenterol., 2005, 100, 1516-1522.

24.    Millingen de Wit A.W., Deventer SJ., Tytgat G.N.: Immunogenic aspects of primary sclerosing cholangitis: implications for therapeutical strategies. AM. J. Gastroenterol., 1995, 90, 893-900.

25.    Herman-Sucharska I., Urbanik A., Karcz D., Mach T., Dubis A.: Zwężenia dróg żółciowych oczami radiologa. Pol. J. Radiol., 2006, 71 (3), 103-119.

26.    Cheng C.I., Fogel E.L., Herman S.: Diagnostic and therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatiography In children: a large series report. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2005, 41, 445-453.

27.    Chavhan G.B., Roberts E., Moineddin R., Babyn P.S., Manson D.E.: Primary sclerosing cholangitis in children: utility of magnetic resonance cholangiopancreatography. Pediatr. Radiol., 2008, 38, 868-873.

28.    Fulcher A.S., Turner M.A., Franklin K.J.: Primary sclerosing cholangitis: evaluation with MR cholangiography – a case-control study. Radiology, 2000, 215, 71-80.

29.    Textor H.J., Flacke S., Panleit D.: 3D MR cholangiopancreatography with respiratory triggering in the diagnosis of primary sclerosing cholangitis: comparison with endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Endoscopy, 2002, 34, 984-990.

30.    Ferrara C., Valeria G., Salvolini L.: MR cholangiopancreatography in primary sclerosing cholangitis in children. Pediatr., 2002, 32, 413-417.

31.    Majoie C.B., Reeders S., Sanders J.B.: Primary sclerosing cholangitis: a modified classification of cholangiographic findings. AJR, 1991, 157, 495-497.

32.    Boberg K.M., Schrumpf E., Fausa O.: An analysis of 18 patients with hepatobiliary lesions classified a small-duct primary sclerosing cholangitis. Scan. J. Gastroenterol., 1994, 29, 744-752.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Magdalena Góra-Gębka
Klinika Pediatrii, Gastroenterologii,
Hepatologii i Żywienia Dzieci
Gdański Uniwersytet Medyczny
ul. Nowe Ogrody 1-6, 80-803 Gdańsk
tel./fax (0-58) 30-22-591
mgora@amg.gda.pl